ITULAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle 12 SQ-BET

Rauduskoivun (Betula verrucosa) siitepölystä standardisoitu allergeeniuute, 12 SQ-Bet* yhtä kylmäkuivattua tablettia kohden.

* [SQ-Bet on Itulazax-valmisteen annosyksikkö. SQ on vakiointimenetelmä, joka perustuu valmisteen biologisen vaikutuksen, pääallergeenin määrän ja allergeeniuutteen kompleksisuuden määrittämiseen. Bet on lyhenne sanasta Betula.]

Yksittäisen Bet v 1 -allergeenin määrän on Ph. Eur:ssa määritetty olevan keskimäärin 194 mikrogrammaa / kylmäkuivattu tabletti kielen alle. Allergian immuunihoitoon (AIT) tarkoitettujen valmisteiden kliininen teho ja kliininen turvallisuus riippuvat myös muista tekijöistä, kuten valmistusprosessista, formulaatiosta, valmisteen koostumuksesta ja annostelusta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kylmäkuivattu tabletti kielen alle (kylmäkuivattu tabletti)

Itulazax on tarkoitettu aikuisille ja 5‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille, joilla on koivuhomologin siitepölyn¹ aiheuttama kohtalainen tai vaikea allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti. Itulazax on tarkoitettu potilaille, joilla on todettu esitietojen perusteella allergiaoireita oirelääkityksestä huolimatta ja joilla on saatu positiivinen tulos herkistymisestä koivuhomologiryhmään kuuluvalle siitepölylle (ihopistokokeessa ja/tai spesifisessä IgE‑testissä).

¹ Koivuhomologit: Betula verrucosa (koivu), Alnus glutinosa (leppä), Carpinus betulus (euroopanvalkopyökki), Corylus avellana (pähkinäpensas), Quercus alba (tammi) ja Fagus sylvatica (euroopanpyökki).

Annostus

Suositeltu annos aikuisille ja 5‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille on yksi kylmäkuivattu tabletti kielen alle (12 SQ-Bet) päivittäin.

Itulazax-hoidon aloittamista suositellaan ennen siitepölykauden alkamista, ja hoitoa jatketaan puiden siitepölykauden ajan. Kliininen vaikutus puiden (koivuhomologien) siitepölykaudella on osoitettu, mikäli hoito aloitetaan vähintään 16 viikkoa ennen odotettua puiden (koivuhomologien) siitepölykauden alkua ja sitä jatketaan siitepölykauden ajan. Hoidon aloittamisesta siitepölykauden aikana ei ole kliinistä tietoa.

Kansainvälisten hoitosuositusten mukaan allergian siedätyshoitoon tarvitaan 3 vuoden hoitojakso, jotta saavutetaan sairauden kulkua muuntava vaikutus. Pitkäaikaistehoa ei ole osoitettu. Jos ensimmäisen Itulazax-hoitovuoden aikana ei havaita lainkaan paranemista, hoitoa ei ole aihetta jatkaa.

Iäkkäät potilaat

Itulazax-valmisteen käytöstä yli 65-vuotiaille on rajallisesti kliinistä kokemusta.

Pediatriset potilaat

Lasten (5–17‑vuotiaat) annostus on sama kuin aikuisten. Itulazax-valmisteen käytöstä allergisen nuhan ja/tai konjunktiviitin hoidossa alle 5‑vuotiailla lapsilla ei ole kliinistä kokemusta. Itulazax-valmistetta ei ole tarkoitettu alle 5‑vuotiaiden lasten allergisen nuhan ja/tai konjunktiviitin hoitoon. Saatavilla olevat tiedot on esitetty kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Antotapa

Itulazax-hoidon saa aloittaa allergisten sairauksien hoitoon perehtynyt lääkäri. Ensimmäinen kylmäkuivattu tabletti otetaan lääkärin valvonnassa, ja potilasta on tarkkailtava vähintään puolen tunnin ajan. Tällöin on mahdollisuus keskusteluun ja mahdollisten välittömien haittavaikutusten hoitamiseen.

Itulazax on kylmäkuivattu tabletti kielen alle. Kylmäkuivattu tabletti otetaan läpipainopakkauksesta kuivin sormin heti läpipainopakkauksen avaamisen jälkeen. Kylmäkuivattu tabletti asetetaan kielen alle, missä se sulaa. Nielemistä pitää välttää noin minuutin ajan. Ruuan ja juoman nauttiminen on kielletty seuraavien 5 minuutin ajan.

Jos Itulazax-hoito keskeytyy enintään 7 vuorokauden ajaksi, potilas voi jatkaa hoitoa omalla päätöksellään. Jos hoito keskeytyy yli 7 vuorokauden ajaksi, on suositeltavaa ottaa yhteyttä lääkäriin ennen hoidon jatkamista.

Yliherkkyys apuaineille (täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet).

Potilaat, joilla FEV₁ on < 70 % viitearvosta (riittävän lääkehoidon jälkeen) hoidon alussa.

Potilaat, joilla on ollut vaikea astman pahenemisvaihe 3:n viime kuukauden aikana ennen hoidon aloitusta.

Potilaat, joiden astma ei ole ollut hyvässä hoitotasapainossa 3:n viime kuukauden aikana ennen hoidon aloitusta.

Potilaat, joilla on aktiivinen (hoitoon vastaamaton) systeeminen autoimmuunisairaus, immuunijärjestelmän puutteita, immuunivajavuuksia tai immunosuppressiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on kliinisesti relevantteja pahanlaatuisia neoplastisia sairauksia.

Potilaat, joilla on akuutti vaikea suun tulehdus tai suun haavaumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeat systeemiset allergiset reaktiot

Hoito on lopetettava ja otettava välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos potilaalla esiintyy vaikeita systeemisiä allergisia reaktioita, vaikeaa astman pahenemista, vaikeaa nielun turvotusta, nielemisvaikeuksia, hengitysvaikeuksia, äänen muutoksia, hypotensiota tai täysinäisyyden tunnetta nielussa. Systeemisten oireiden ilmaantumisvaiheessa voi esiintyä punoitusta, kutinaa, kuumuuden tunnetta, yleistä huonoa oloa ja agitaatiota/ahdistuneisuutta.

Adrenaliini on yksi vaihtoehto vaikeiden systeemisten allergisten reaktioiden hoitamiseen. Adrenaliinin vaikutus saattaa voimistua ja seuraukset johtaa jopa kuolemaan potilailla, joita hoidetaan trisyklisillä masennuslääkkeillä, monoamiinioksidaasin estäjillä (MAO:n estäjät) ja/tai COMT:n estäjillä. Adrenaliinin vaikutus saattaa olla heikompi potilailla, jotka käyttävät beetasalpaajia.

Sydäntautipotilaille vaikeiden systeemisten allergisten reaktioiden ilmaantuminen saattaa aiheuttaa suuremman vaaran. Kliinistä kokemusta sydäntautipotilaiden Itulazax-hoidosta on vain vähän. Allergian siedätyshoidon määräämisessä potilaille, joilla on vaikea verenkiertoelinten sairaus, on noudatettava varovaisuutta.

Itulazax-hoidon aloittamista on harkittava huolellisesti, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt systeeminen allerginen reaktio ihon alle annettua puun siitepölyn siedätyshoitoa vastaan, ja toimenpiteisiin mahdollisten reaktioiden varalta on varauduttava. Tieto perustuu heinän siitepölyallergian siedätyshoidossa käytetystä vastaavasta resoribletista markkinoilletulon jälkeen saatuihin kokemuksiin, jotka osoittavat, että voimakkaan allergisen reaktion riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt systeeminen allerginen reaktio ihon alle annettavaa heinän siitepölyallergian siedätyshoitoa vastaan.

Astma

Astma on systeemisten allergisten reaktioiden tunnettu riskitekijä.

Vaikea astman pahenemisvaihe edellisten 12 kuukauden aikana on tulevien pahenemisvaiheiden tunnettu riskitekijä. Itulazax‑hoidosta tällaisessa tilanteessa on vain vähän tietoa.

Itulazax-valmisteen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea ja/tai huonossa hoitotasapainossa oleva astma.

Potilaita, joilla on astma, on kehotettava hakeutumaan välittömästi hoitoon, jos astma pahenee äkillisesti.

Akuuttia hengitystieinfektiota sairastavilla astmapotilailla Itulazax-hoidon aloittamista on siirrettävä, kunnes infektio on ohi.

Suun tulehdus

Potilaille, joilla on vaikea suun tulehdus (esim. suun jäkälätauti, suun haavaumia tai sammas), haavoja suussa tai joille on äskettäin tehty suun kirurgisia toimenpiteitä, mukaan lukien hampaanpoisto, tai jotka ovat äskettäin menettäneet hampaan, Itulazax-hoidon aloittamista on lykättävä ja meneillään oleva hoito on keskeytettävä siksi aikaa, että suuontelo voi parantua.

Paikalliset allergiset reaktiot

Itulazax-hoidon yhteydessä potilas altistuu allergeenille, joka aiheuttaa allergiset oireet. Siksi paikallisia allergisia reaktioita on odotettavissa hoitojakson aikana. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia, mutta vaikeampiakin reaktioita voi esiintyä. Muutaman ensimmäisen hoitopäivän aikana, kun lääkevalmistetta otetaan kotona, voi ilmetä haittavaikutuksia, joita ei esiintynyt ensimmäisenä hoitopäivänä. Jos hoito aiheuttaa huomattavia paikallisia haittavaikutuksia, on harkittava allergialääkitystä (esim. antihistamiineja).

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus

Itulazax-hoidon yhteydessä on ilmoitettu eosinofiilista esofagiittia. Potilaiden, joilla on vaikeita tai pitkittyneitä gastroesofageaalisia oireita, kuten dysfagiaa tai dyspepsiaa, on syytä keskeyttää Itulazax-valmisteen käyttö ja hakeutua lääkärin hoitoon.

Remissiossa olevat autoimmuunisairaudet

Immunoterapiavalmisteiden käytöstä potilailla, joilla on remissiossa oleva autoimmuunisairaus, on vain vähän tietoa. Itulazax-valmisteen määräämisessä tällaisille potilaille on noudatettava varovaisuutta.

Samanaikainen rokottaminen

Rokottamisesta samanaikaisesti Itulazax-hoidon kanssa ei ole kliinistä kokemusta. Rokote voidaan antaa Itulazax-hoitoa keskeyttämättä, kun potilaan yleinen terveydentila on arvioitu.

Kala-allergia

Itulazax-valmisteessa voi olla kalaproteiinijäämiä. Saatavilla olevat tiedot eivät ole viitanneet suurentuneeseen allergisten reaktioiden riskiin potilailla, joilla on kala-allergia.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty ihmisillä, eikä mahdollisia lääkeyhteisvaikutuksia ole tunnistettu mistään lähteestä. Samanaikainen hoito oireenmukaisilla allergialääkkeillä voi lisätä potilaan toleranssia siedätyshoidolle. Tämä on otettava huomioon tällaista lääkitystä lopetettaessa.

Raskaus

Itulazax-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole kliinistä kokemusta. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu lisääntynyttä riskiä sikiölle. Itulazax-hoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hoitoa voidaan jatkaa, kun potilaan yleinen terveydentila (mukaan lukien keuhkojen toiminta) ja aikaisemmat reaktiot Itulazax-valmisteelle on arvioitu. Astmapotilaiden tarkka seuranta raskauden aikana on suositeltavaa.

Imetys

Itulazax-valmisteen käytöstä imettäville naisille ei ole saatavilla kliinistä tietoa. Vaikutuksia imetettäviin vauvoihin ei ole odotettavissa.

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja Itulazax-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Hiirillä tehdyssä toistuvien annosten toksisuustutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia kummankaan sukupuolen lisääntymiselimiin.

Itulazax-hoidolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Itulazax-valmistetta käyttävät potilaat voivat ensisijaisesti odottaa lieviä tai kohtalaisia paikallisia allergisia reaktioita, joita esiintyy muutaman ensimmäisen hoitopäivän aikana ja jotka häviävät muutaman kuukauden aikana (usein viikossa tai kahdessa). Useimmissa tapauksissa reaktio alkaa 10 minuutin kuluessa Itulazax-valmisteen ottamisesta ja laantuu tunnin kuluessa. Vaikeampia paikallisia allergisia reaktioita voi esiintyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään Itulazax-valmisteen käyttöön liittyvät haittavaikutukset, jotka perustuvat aikuispotilaille tehtyihin lumekontrolloituihin, kliinisiin tutkimuksiin sekä markkinoilletulon jälkeiseen haittavaikutusseurantaan.

Haittavaikutukset on ryhmitelty esiintymistiheyksien mukaan seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

* Allergisen konjunktiviitin tyypillisiä oireita ovat muun muassa sidekalvon verekkyys, silmän ärsytys, silmän edeema/turvotus, silmäluomien turvotus, silmien kutina, lisääntynyt kyynelnesteen eritys ja silmän verekkyys.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Itulazax-siedätyshoidossa potilaalle annetaan toistuvasti luonnollista allergeenia, jolle potilas on allerginen. Jotta potilaan odotukset ja hoitomyöntyvyys ovat optimaaliset, potilaalle on hoitoa aloitettaessa kerrottava todennäköisistä haittavaikutuksista ja siitä, miten niitä hoidetaan.

Paikallisia allergisia reaktioita esiintyy ylähengitysteissä tai maha-suolikanavassa. Suun kutinaa ilmoitettiin 38 prosentilla potilaista, nielun ärsytystä 29 prosentilla potilaista ja kielen kutinaa ilmoitettiin 13 prosentilla potilaista.

Systeemiset allergiset reaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot, ovat siedätyshoitoa saavien potilaiden tunnettuja riskejä, ja niitä pidetään luokkavaikutuksena.

Oraalisen allergiaoireyhtymän oireita voi ilmetä tiettyjä raakoja vihanneksia, hedelmiä tai pähkinöitä syötäessä. Itulazax-hoito voi pahentaa oraalisen allergiaoireyhtymän oireita, ja joitakin uusia tapauksia oraalista allergiaoireyhtymää on ilmoitettu. Oireita ilmenee yleensä hoidon alussa, ja ne voivat hävitä, kun hoitoa jatketaan.

Pediatriset potilaat

Itulazax-valmisteen turvallisuusprofiili lapsilla (5–17‑vuotiaat) perustuu kaksoissokkoutetuista, lumekontrolloiduista, useassa maassa suoritettavista kliinisistä tutkimuksista saatuihin tietoihin. Kaiken kaikkiaan Itulazax-valmisteella hoidettujen lasten turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuispotilailla. Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia, ja niitä esiintyi lapsilla samoissa yleisyysluokissa kuin aikuisilla.

Yleisinä (≥ 1/100, < 1/10) haittavaikutuksina ilmoitettiin ekseemaa, päänsärkyä, suun turvotusta, nenän kutinaa, suun limakalvojen punoitusta, suukipua, epämukavaa tunnetta suunielussa, nielun turvotusta, ihottumaa, allergista nuhaa ja epämukavaa tunnetta kielessä.

Melko harvinaisina (≥ 1/1 000, < 1/100) haittavaikutuksina ilmoitettiin anafylaktisia reaktioita, hengitysteiden limakalvotulehdusta, ruokatorven kipua, syljen liikaeritystä ja nielun kireyttä.

Alle 5‑vuotiaiden lasten Itulazax-hoidosta ei ole tietoja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Faasin I tutkimuksessa koivun siitepölystä allergista nuhaa ja/tai konjunktiviittia saavat aikuiset tutkittavat altistettiin saamaan enintään 24 SQ-Bet:n annoksia. Lasten osalta ei ole tietoja altistuksesta, joka ylittää suositellun vuorokausiannoksen, 12 SQ-Bet.

Jos otetaan suositeltuja vuorokausiannoksia suurempia annoksia, haittavaikutusten riski voi kasvaa, mukaan lukien vaikeat systeemiset allergiset reaktiot ja paikalliset allergiset reaktiot. Välitöntä lääkärin arviota tarvitaan, jos potilaalla esiintyy vaikeita systeemisiä allergisia reaktioita, vaikeaa astman pahenemista, vaikeaa nielun turvotusta, nielemisvaikeuksia, hengitysvaikeuksia, äänen muutoksia, hypotensiota tai täysinäisyyden tunnetta nielussa. Nämä reaktiot pitää hoitaa asiaankuuluvalla, oireenmukaisella lääkehoidolla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Allergeeniuutteet, puiden siitepölyt

ATC-koodi: V01AA05

Vaikutusmekanismi

Itulazax on koivuhomologien siitepölyn aiheuttaman allergisen nuhan ja/tai konjunktiviitin siedätyshoitoon tarkoitettu allergeeniuute. Siedätyshoito allergeenivalmisteilla tarkoittaa allergeenien toistuvaa antoa allergisille henkilöille tarkoituksena muuttaa immunologista vastetta allergeenille.

Allergian siedätyshoidon farmakodynaamiset vaikutukset kohdistuvat immuunijärjestelmään, mutta kliinisen vaikutuksen taustalla olevaa tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Useissa tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että siedätyshoidon immunologiselle vasteelle on tunnusomaista allergeenispesifisen IgG₄:n indusointi. Allergeenispesifinen IgG₄ kilpailee IgE:n kanssa allergeenien sitomisessa ja vähentää siten immuunisolujen aktivaatiota. Itulazax-hoitoa saaneilla potilailla on todistettu, että koivuallergeenin sitoutuminen IgE:hen vähenee ja että hoito indusoi systeemisen IgG₄‑vasteen koivulle. Ennen hoidon aloittamista havaittiin laajamittaista IgE:n ristireagointia koivuhomologeille, mikä osoitti allergista herkistymistä ryhmän puille. Itulazax-hoidon jälkeen havaittiin vastaava määrä IgG₄:n ristireagointia koivuhomologeille. IgG₄-pitoisuuden lisääntymistä havaittiin noin kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta, ja pitoisuus säilyi koko hoitojakson ajan.

Itulazax-hoito lisää myös Mal d 1 -spesifistä IgG₄-pitoisuutta (omena) seerumissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Itulazax-valmisteen teho ja turvallisuus koivun siitepölyn aiheuttaman allergisen nuhan ja/tai konjunktiviitin hoidossa potilailla, joilla on tai ei ole astmaa (hoitotasapainossa oleva / osittain hoitotasapainossa oleva astma), on osoitettu kolmessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (1 faasin II tutkimus ja 2 faasin III tutkimusta). Koivun siitepölylle allergiset tutkittavat sietivät Itulazax-hoitoa yleisesti ottaen hyvin, eikä merkittäviä turvallisuuteen liittyviä ongelmia havaittu. Itulazax-valmisteen käyttö johtaa sairauden parempaan hoitotasapainoon ja elämänlaadun paranemiseen, mikä ilmenee oireiden lievittymisenä ja oireita lievittävän lääkityksen tarpeen vähenemisenä. Alla kuvataan näiden kolmen tutkimuksen tehoa koskevia tuloksia.

Faasi II (TT-03)

Faasin II tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka tehtiin altistushuoneessa 2, 7 ja 12 SQ-Bet:n (Itulazax) annoksilla 219 aikuiselle, joilla oli koivun siitepölyn aiheuttama rinokonjunktiviitti. 12 SQ-Bet:n annosta saaneessa Itulazax-ryhmässä oli 54 tutkittavaa ja lumeryhmässä oli 56 tutkittavaa. Tutkittavat altistettiin koivun siitepölylle ennen hoidon aloittamista ja 8, 16 ja 24 viikon hoidon jälkeen sekä tammen siitepölylle ennen hoidon aloittamista ja 24 viikon hoidon jälkeen. Ensisijainen päätetapahtuma oli oireiden keskimääräinen kokonaispistemäärä viikon 24 koivualtistuksessa. Kokonaispistemäärään laskettiin yhteen nenäoireiden kokonaispisteet ja silmäoireiden kokonaispisteet.

Itulazax-hoitoa saaneilla koivualtistuksen oireiden kokonaispistemäärä väheni lumelääkettä saaneisiin verrattuna 16 hoitoviikon jälkeen, ja teho säilyi tutkimuksen loppuun viikolle 24 (Taulukko 1). Myös tammialtistuksen oireiden kokonaispistemäärä väheni Itulazax-hoitoa saaneilla 24 hoitoviikon jälkeen (Taulukko 1). Tulokset viittaavat siihen, että Itulazax-hoidon kliininen teho on samankaltainen koivun ja tammen siitepölylle altistuttaessa.

Taulukko 1. Oirepisteisiin liittyvät analyysit koivu- ja tammialtistuksissa (TT-03)

N = tutkittavien määrä analyysijoukossa, muokattu FAS = kaikki tutkittavat, joista havaintoja, *p-arvo on testiä varten, jossa absoluuttinen ero on 0.

Analyysin vastemuuttuja oli: oireiden keskimääräinen kokonaispistemäärän neliöjuuri (tulokset muunnettiin takaisin alkuperäiseen yksikköön). Analyysi perustui lineaariseen sekamalliin, jossa huomioitiin kiinteinä luokkavaikutuksina hoito, käyntikerta (8, 16 ja 24 viikkoa) ja näiden kahden tekijän yhteisvaikutus, kiinteänä regressiomuuttujana oireiden keskimääräinen kokonaispistemäärä lähtötasolla ja satunnaisina luokkamuuttujina altistushuonekohortti ja tutkittava.

Faasi III (TT-04)

Faasin III tutkimus oli monikansallinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 634 aikuista ja nuorta (iältään 12–65 vuotta), joilla oli koivun siitepölyn aiheuttama allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti.

Tutkittavat saivat Itulazax-valmistetta (12 SQ-Bet) tai lumelääkettä noin 16 viikon ajan ennen puiden siitepölykauden alkamista sekä siitepölykauden ajan. Hoidon keskimääräinen kesto oli 32 viikkoa.

Ensisijainen päätetapahtuma oli rinokonjunktiviitin oireiden ja koivun siitepölykauden (BPS) aikaisen lääkityksen yhdistetty keskimääräinen kokonaispistemäärä (TCS).

Ennalta määritellyt tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat yhdistetty kokonaispistemäärä puiden siitepölykauden (TPS) aikana, eli lepän, pähkinäpensaan ja koivun siitepölykaudella, sekä keskimääräiset rinokonjunktiviitin päivittäiset oirepisteet (DSS) koivun siitepölykaudella ja puiden siitepölykaudella. Ennalta määritellyissä toissijaisissa päätetapahtumissa oli mukana päivittäiset lääkityspisteet (DMS) koivun siitepölykaudella ja puiden siitepölykaudella.

Itulazax-hoidon teho oli tilastollisesti merkitsevä sekä koivun että puiden siitepölykaudella. Itulazax-hoitoa saaneilla tutkittavilla oireiden ja lääkityksen pisteet vähenivät lumelääkettä saaneisiin verrattuna keskimäärin 50 vuorokauden ajaksi (puiden siitepölykauden keskimääräinen kesto) (Taulukko 2).

Taulukko 2. Oireiden ja lääkityksen pisteisiin liittyvät analyysit siitepölykausien aikana (TT-04)

N = niiden tutkittavien määrä, joista havaintoja, FASBPS = koko analyysijoukon tutkittavat, joista havaintoja koivun siitepölykaudella, *p-arvo on testiä varten, jossa absoluuttinen ero on 0.

Päivittäiset oirepisteet olivat nuhan 4:n ja konjunktiviitin 2:n oireen summa (vaihteluväli 0–18).
Päivittäiset lääkityspisteet olivat toimeksiantajan tarjoaman apulääkityksen summa (vaihteluväli 0–20).

Puiden siitepölykausi: Vuorokaudet, jotka luetaan kuuluviksi pähkinäpensaan, lepän ja koivun siitepölykauteen.

Koivun siitepölykausi: Alkamispäiväksi määriteltiin ensimmäinen kolmesta peräkkäisestä päivästä, jolloin koivun siitepölymäärä oli ≥ 30 hiukkasta/m³. Loppumispäiväksi määriteltiin viimeinen kolmesta peräkkäisestä päivästä, jolloin koivun siitepölymäärä oli ≥ 30 hiukkasta/m³.

Lepän ja pähkinäpensaan siitepölykaudet: Alkamispäiväksi määriteltiin ensimmäinen kolmesta peräkkäisestä päivästä, jolloin siitepölymäärä oli ≥ 10 hiukkasta/m³. Loppumispäiväksi määriteltiin viimeinen kolmesta peräkkäisestä päivästä, jolloin siitepölymäärä oli ≥ 10 hiukkasta/m³.

Muut toissijaiset päätetapahtumat tukivat Itulazax-hoidon kokonaistehoa. Itulazax-hoitoa saaneet tutkittavat ilmoittivat lumelääkettä saaneita enemmän vuorokausia, jolloin rinokonjunktiviitin allergiaoireita oli pienin mahdollinen määrä (lieviä päiviä). He ilmoittivat myös koivun siitepölykaudella vähemmän vuorokausia, jolloin heillä esiintyi vaikeita rinokonjunktiviitin oireita (Taulukko 3). Nuhaan liittyvää elämänlaatua mitattiin RQLQ(S)-kyselyllä, ja sen tulokset paranivat koivun siitepölykaudella Itulazax-ryhmässä lumelääkettä saaneeseen ryhmään verrattuna (Taulukko 4). Tulokset olivat puiden siitepölykaudella samanlaiset lievien/vaikeiden päivien sekä RQLQ-kyselyn osalta. Tulokset osoittivat, että Itulazax-hoitoa saaneiden tutkittavien kokonaishyvinvointi oli parantunut.

Taulukko 3. Lievien ja vaikeiden päivien arvioidun osuuden analyysit koivun siitepölykaudella (FASBPS) (TT-04)

FASBPS = koko analyysijoukon tutkittavat, joista havaintoja koivun siitepölykaudella, N = niiden tutkittavien määrä, joista havaintoja, OR = odds ratio, kerroinsuhde.

OR: laskutapa lume/aktiivi.

Lievä päivä: päivä, jolloin potilas ei ota antihistamiinia tai olopatadiinisilmätippoja ja jolloin yksikään yksittäinen oirepiste ei ole korkeampi kuin 1 (lievä).

Vaikea päivä: päivä, jolloin päivittäiset oirepisteet olivat ≥ 6 ja ainakin 2 kohtalaista tai 1 vaikea oire.

Taulukko 4. Kauden yleinen RQLQ-analyysi koivun siitepölykaudella (FASBPS) (TT‑04)

RQLQ = rinokonjunktiviitti-elämänlaatu, FASBPS = koko analyysijoukon tutkittavat, joista havaintoja koivun siitepölykaudella, N = niiden tutkittavien määrä, joista havaintoja.

Faasi III (TT-06)

Faasin III tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, useassa maassa suoritettava tutkimus, johon osallistui 952 lasta (iältään 5–17 vuotta), joilla oli koivun tai koivuhomologien ryhmään kuuluvan puun siitepölyn aiheuttama kohtalainen tai vaikea allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti.

Tutkittavat saivat Itulazax-valmistetta (12 SQ-Bet) tai lumelääkettä noin 12 viikon ajan ennen puiden siitepölykauden alkamista sekä siitepölykauden ajan. Hoidon keskimääräinen kesto oli 36 viikkoa.

Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty keskimääräinen kokonaispistemäärä koivun siitepölykaudella. Yhdistetty keskimääräinen kokonaispistemäärä on rinokonjunktiviitin päivittäisten oirepisteiden ja päivittäisten lääkityspisteiden summa.

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat yhdistetty keskimääräinen kokonaispistemäärä puiden siitepölykaudella, keskimääräiset päivittäiset oirepisteet koivun ja puiden siitepölykaudella sekä keskimääräiset päivittäiset lääkityspisteet koivun ja puiden siitepölykaudella. Puiden siitepölykaudeksi määriteltiin lepän, pähkinäpensaan, koivun ja tammen yhdistetyt siitepölykaudet.

Itulazax-hoito osoitti tilastollisesti merkitsevää ja kliinisesti merkittävää parantumista yhdistetyssä kokonaispistemäärässä sekä koivun että puiden siitepölykausilla verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin tutkittaviin. Tuloksia vahvisti sekä päivittäisten oirepisteiden että päivittäisten lääkityspisteiden väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna koivun ja puiden siitepölykausien aikana.

Alaryhmien post-hoc-analyysit osoittivat, että koivun siitepölykauden aikaisen lääkityksen yhdistetyn kokonaispistemäärän absoluuttinen hoitoero oli 1,81 (95 %:n luottamusväli [0,85; 2,77]) (relatiivinen ero 26,6 %) Itulazax‑valmisteella hoidetuilla 5–11‑vuotiailla tutkittavilla lumelääkkeeseen verrattuna (n = 597). Itulazax‑valmisteella hoidetuilla 12–17‑vuotiailla tutkittavilla absoluuttinen hoitoero lääkityksen yhdistetyssä kokonaispistemäärässä koivun siitepölykaudella oli 0,17 (95 %:n luottamusväli [-0,91; 1,25]) (relatiivinen ero 3,5 %) lumelääkkeeseen verrattuna (n = 355).

Hoidon teho voi vaihdella eri potilaiden välillä potilaiden astmastatuksen mukaan.

Ensisijaisen päätetapahtuman (lääkityksen yhdistetty kokonaispistemäärä koivun siitepölykaudella) post-hoc-analyysit 5–17‑vuotiaista tutkittavista, joilla oli tai ei ollut astmaa lähtötilanteessa, osoittivat, että lumelääkkeeseen verrattuna absoluuttinen hoitoero oli 1,85 (95 %:n luottamusväli [0,62; 3,08]) tutkittavilla, joilla oli samanaikainen astma lähtötilanteessa, ja absoluuttinen ero oli 0,76 (95 %:n luottamusväli [-0,11; 1,64]) tutkittavilla, joilla ei ollut astmaa lähtötilanteessa.

Ensisijaisen päätetapahtuman (lääkityksen yhdistetty kokonaispistemäärä koivun siitepölykaudella) post-hoc-analyysit 5–11‑vuotiaista tutkittavista, joilla oli tai ei ollut astmaa lähtötilanteessa, osoittivat, että lumelääkkeeseen verrattuna absoluuttinen hoitoero oli 2,64 (95 %:n luottamusväli [1,00; 4,28]) tutkittavilla, joilla oli samanaikainen astma lähtötilanteessa, ja absoluuttinen ero oli 1,36 (95 %:n luottamusväli [0,17; 2,56]) tutkittavilla, joilla ei ollut astmaa lähtötilanteessa.

Ensisijaisen päätetapahtuman (lääkityksen yhdistetty kokonaispistemäärä koivun siitepölykaudella) post-hoc-analyysit 12–17‑vuotiaista tutkittavista, joilla oli tai ei ollut astmaa lähtötilanteessa, osoittivat, että lumelääkkeeseen verrattuna absoluuttinen hoitoero oli 0,63 (95 %:n luottamusväli [‑1,30; 2,56]) tutkittavilla, joilla oli samanaikainen astma lähtötilanteessa, ja absoluuttinen ero oli ‑0,03 (95 %:n luottamusväli [-1,34; 1,28]) tutkittavilla, joilla ei ollut astmaa lähtötilanteessa.

Kahden faasin III tutkimuksen, joissa tutkittiin 5–65‑vuotiaita potilaita, joilla oli koivun tai koivuhomologien ryhmään kuuluvan puun siitepölyn aiheuttama kohtalainen tai vaikea allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti ja joita hoidettiin joko Itulazax‑valmisteella tai lumelääkkeellä (TT-04 ja TT-06), yhdistetty analyysi lääkityksen yhdistetystä kokonaispistemäärästä koivun siitepölykaudella osoitti, että absoluuttinen ero oli 2,35 (95 %:n luottamusväli [1,31; 3,39]) tutkittavilla, joilla oli astma lähtötilanteessa (n = 583), ja 1,21 (95 %:n luottamusväli [0,46; 1,96]) tutkittavilla, joilla ei ollut astmaa lähtötilanteessa (n = 1 003).

Taulukko 5. Oireiden ja lääkityksen pisteisiin liittyvät analyysit siitepölykausien aikana (FAS) (TT-06)

Minä tahansa päivänä koivun siitepölykauden aikana todennäköisyys kokea vaikea päivä oli noin 20 % suurempi lumelääkeryhmässä kuin Itulazax-ryhmässä, ja vastaavasti todennäköisyys kokea hyvä päivä tai oireeton päivä oli noin 20–25 % pienempi lumelääkeryhmässä. Tulokset osoittivat, että Itulazax-hoitoa saaneiden tutkittavien kokonaishyvinvointi oli parantunut.

Taulukko 6. Vaikeiden päivien, hyvien päivien ja oireettomien päivien määrät koivun siitepölykaudella (FAS) (TT-06)

Pediatriset potilaat

Itulazax-valmisteen tehoa nuorilla, joilla oli koivun siitepölyn aiheuttama allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti, tutkittiin myös TT-04-tutkimuksessa (n=25 Itulazax, n=32 lumelääke). Itulazax-hoitoa saaneilla havaittiin 31 prosentin suhteellinen väheneminen (absoluuttinen väheneminen 1,94) lääkityksen yhdistetyssä kokonaispistemäärässä verrattuna koivun siitepölykaudella lumelääkettä saaneeseen nuorten alaryhmään, mutta tietoja on vain vähän. Itulazax-valmisteen turvallisuutta tutkittiin TT-02-tutkimuksessa (faasi II) ja TT-04-tutkimuksessa nuorilla, joilla oli koivun siitepölyn aiheuttama allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti. Yhdistettyjen turvallisuustietojen deskriptiivinen vertailu viittaa siihen, että Itulazax-valmisteen siedettävyys on aikuisilla ja nuorilla samankaltainen.

Itulazax‑valmisteen tehoa lapsilla (5–17‑vuotiaat), joilla oli koivun siitepölyn aiheuttama allerginen nuha ja/tai konjunktiviitti, tutkittiin TT-06-tutkimuksessa (n = 473 Itulazax, n = 479 lumelääke). Itulazax-hoidon absoluuttinen ero lääkityksen yhdistetyssä kokonaispistemäärässä koivun siitepölykaudella oli 1,13 (relatiivinen ero 19,2 %) lumelääkkeeseen verrattuna. Turvallisuusprofiili on samankaltainen lapsilla ja aikuisilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Itulazax-valmisteen käytöstä alle 5-vuotiailla lapsilla koivun siitepölyn aiheuttaman allergisen nuhan / rinokonjuktiviitin hoidossa (allergisen nuhan / rinokonjunktiviitin hoito) (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kliinisiä tutkimuksia Itulazax-valmisteen farmakokineettisestä profiilista tai metaboliasta ei ole tehty. Allergian siedätyshoidon vaikutus välittyy immunologisten mekanismien kautta, ja farmakokineettisistä ominaisuuksista on vain vähän tietoa.

Allergeeniuutteen aktiiviset molekyylit koostuvat pääasiassa proteiineista. Kielen alle annettavien allergian siedätyshoitovalmisteiden tutkimukset ovat osoittaneet, ettei allergeenin passiivista imeytymistä suun limakalvon läpi tapahdu. Näyttö viittaa siihen, että allergeeni siirtyy suun limakalvon läpi dendriittisolujen, varsinkin Langerhansin solujen, avulla. Sellaisen allergeenin, joka ei imeydy tällä tavalla, odotetaan hydrolysoituvan aminohapoiksi ja pieniksi polypeptideiksi ruuansulatuskanavan ontelossa. Näyttö ei viittaa siihen, että Itulazax-valmisteessa esiintyvät allergeenit imeytyisivät verenkiertoon merkittävässä määrin sen jälkeen, kun valmiste on asetettu kielen alle.

Hiirillä tehtyjen yleisten toksikologisuutta, genotoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Liivate (kalaperäinen)

Mannitoli

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Ei oleellinen.

5 vuotta

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ITULAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
12 SQ-BET (L:ei) 30 fol (114,87 €), 90 fol (371,85 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/alumiiniläpipainolevyt ulkopakkauksessa. Yhdessä läpipainolevyssä on 10 kylmäkuivattua tablettia kielen alle.

Pakkauskoot: 30 ja 90.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen, kylmäkuivattu tabletti kielen alle, jossa on kaiverrus.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ITULAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
12 SQ-BET 30 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Koivun allergeeniuute (aikuiset): Koivuhomologin (koivu, leppä, valkopyökki, pähkinäpensas, pyökki, kastanja tai tammi) siitepölyn aiheuttaman kohtalaisen tai vaikean allergisen nuhan tai konjunktiviitin hoito erityisin edellytyksin (3023).

ITULAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
12 SQ-BET 90 fol

• Ei korvausta.

V01AA05

07.05.2025