CRESEMBA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 200 mg

Kukin ampulli sisältää 200 mg isavukonatsolia (vastaa 372,6 mg isavukonatsoniumsulfaattia).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Cresemba on tarkoitettu aikuisten

• invasiivisen aspergilloosin hoitoon
• mukormykoosin hoitoon potilailla, joille amfoterisiini B ei sovi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Sienilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Annostus

Varhainen kohdennettu hoito (ennaltaehkäisevä tai diagnostiikkaan perustuva hoito) voidaan aloittaa odotettaessa taudin varmistusta erityisistä diagnostisista testeistä. Kun tulokset ovat saatavilla, sienilääkehoitoa on säädettävä näiden tulosten mukaan.

Alkuannos
Suositeltu alkuannos on yksi käyttökuntoon saatettu ja laimennettu ampulli (vastaa 200 mg isavukonatsolia) 8 tunnin välein ensimmäisten 48 tunnin ajan (yhteensä 6 annosta).

Ylläpitoanno
Suositeltu ylläpitoannos on yksi käyttökuntoon saatettu ja laimennettu ampulli (vastaa 200 mg isavukonatsolia) kerran vuorokaudessa alkaen 12–24 tuntia viimeisen alkuannoksen jälkeen.

Hoidon kesto on määritettävä kliinisen vasteen mukaan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yli 6 kuukauden pitkäaikaishoitoa varten on hyöty–riski-tasapainoa arvioitava huolellisesti (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaihto suun kautta otettavaan isavukonatsoliin
Cresemba on saatavana myös kovina kapseleina, jotka sisältävät 100 mg isavukonatsolia.

Koska hyötyosuus suun kautta otettuna on suuri (98 %, ks. kohta Farmakokinetiikka), vaihto suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä on mahdollista, kun se on kliinisesti aiheellista.

Vanhukset
Annostusta ei tarvitse muuttaa vanhuspotilailla, kliinistä kokemusta vanhuspotilailla käytöstä on kuitenkin vähän.

Munuaisten vajaatoiminta
Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat A ja B) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Cresemban turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suonensisäinen käyttö.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Cresemba on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava sitten edelleen pitoisuuteen, joka vastaa suunnilleen 0,8 mg/ml isavukonatsolia, ennen suonensisäisen infuusion antamista vähintään 1 tunnin aikana infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Infuusio on annettava infuusiolaitteistolla, jossa on letkunsisäinen huokoinen polyeetterisulfonisuodatin (PES-suodatin), jonka huokoskoko on 0,2–1,2 µm. Cresemba voidaan antaa vain suonensisäisenä infuusiona.

Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet lisäohjeet Cresemban saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen antaminen ketokonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg 12 tunnin välein) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman, tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys

Yliherkkyys isavukonatsolille voi aiheuttaa muun muassa seuraavia haittavaikutuksia: anafylaktinen reaktio, hypotensio, hengitysvaikeudet, hengenahdistus, lääkeihottuma, kutina ja ihottuma (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilas saa anafylaktisen reaktion, isavukonatsolin käyttö on lopetettava välittömästi ja asianmukainen lääkehoito on aloitettava.

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä isavukonatsolia potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoliryhmän sienilääkkeille.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Isavukonatsolin suonensisäisen antamisen aikana on havaittu infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien hypotensiota, hengenahdistusta, heitehuimausta, parestesiaa, pahoinvointia ja päänsärkyä (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusio on lopetettava, jos näitä reaktioita ilmenee.

Vakavat ihon haittavaikutukset

Atsoliryhmän sienilääkehoidon aikana on havaittu vakavia ihon haittavaikutuksia, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää. Jos potilaalle kehittyy vakava ihon haittavaikutus, Cresemban käyttö on lopetettava.

Sydän ja verisuonisto

QT-ajan lyheneminen
Isavukonatsoli on vasta-aiheinen potilailla, joilla on familiaalinen lyhyt QT -oireyhtymä (ks. kohta Vasta-aiheet).
Terveillä koehenkilöillä tehdyssä QT-tutkimuksessa isavukonatsoli lyhensi QTc-aikaa pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. 200 mg annostelussa pienimmän neliösumman keskiarvon (LSM) ero lumelääkkeeseen oli 13,1 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 17,1; 9,1 millisekuntia]. Kun annosta lisättiin 600 mg:aan, LSM-ero lumelääkkeeseen nähden oli 24,6 millisekuntia 2 tuntia annoksen jälkeen [90 % luottamusväli: 28,7; 20,4 millisekuntia].

On noudatettava varovaisuutta määrättäessä isavukonatsolia potilaille, jotka nauttivat muita lääkevalmisteita (esim. rufinamidi), joiden tiedetään lyhentävän QT-aikaa.

Kohonneet maksan transaminaasit tai hepatiitti

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kohonneita maksan transaminaaseja (ks. kohta Haittavaikutukset). Kohonneet maksan transaminaasit edellyttivät harvoin isavukonatsolin käytön lopettamista. Maksan entsyymien tarkkailua on harkittava, jos siihen on kliinisesti aihetta. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, kuten isavukonatsolin, käytön yhteydessä on havaittu hepatiittia.

Vakava maksan vajaatoiminta

Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti lääkeaineen mahdollisen toksisuuden suhteen. Ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka.

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A4/5:n estäjät
Ketokonatsolin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4/5:n estäjillä voidaan odottaa lievempää vaikutusta. Isavukonatsoliannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n indusoijat
Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP3A4/5:n substraatit mukaan lukien immunosuppressiiviset lääkkeet
Isavukonatsolia voidaan pitää CYP3A4/5:n lievänä estäjänä, ja systeeminen altistus CYP3A4/5:n metaboloimille lääkevalmisteille voi lisääntyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. Isavukonatsolin samanaikainen käyttö CYP3A4/5:n substraattien, kuten immunosuppressiivisten lääkkeiden takrolimuusin, sirolimuusin tai siklosporiinin, kanssa saattaa lisätä systeemistä altistusta näille lääkevalmisteille. Asianmukainen lääkehoidon seuranta ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeellista lääkkeiden samanaikaisen antamisen aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

CYP2B6:n substraatit
Isavukonatsoli on CYP2B6:n indusoija. Systeeminen altistus CYP2B6:n metaboloimille lääkevalmisteille voi vähentyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun CYP2B6:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteita, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten syklofosfamidi, annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa. CYP2B6:n substraatin efavirentsin käyttö on vasta-aiheista, koska efavirentsi on kohtalainen CYP3A4/5:n indusoija (ks. kohta Vasta-aiheet).

P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit
Isavukonatsoli saattaa lisätä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat P-gp:n substraatteja. Lääkevalmisteiden, jotka ovat P-gp:n substraatteja, erityisesti lääkevalmisteiden, joiden hoitoindeksi on kapea, kuten digoksiini, kolkisiini ja dabigatraanieteksilaatti, annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeellista, kun niitä annetaan samanaikaisesti isavukonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Kliinisten tietojen rajoitukset

Isavukonatsolia koskevat kliiniset tiedot mukormykoosin hoidossa rajoittuvat yhteen prospektiiviseen kontrolloimattomaan kliiniseen tutkimukseen. Tutkimus tehtiin 37 potilaalla, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi ja jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona tai koska muut sienilääkehoidot (etupäässä amfoterisiini B) eivät soveltuneet.

Yksittäisiä Mucorales-lajeja koskevat kliiniset tehokkuustiedot ovat hyvin vähäisiä ja ne rajoittuvat usein yhteen tai kahteen potilaaseen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Herkkyystietoja oli saatavissa vain pienestä osasta tapauksia. Nämä tiedot osoittavat, että in vitro -inhibitioon edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet vaihtelevat suuresti Mucorales-lahkon sukujen/lajien välillä ja ovat yleensä suurempia kuin Aspergillus-lajien inhibitioon edellytetyt pitoisuudet. On huomioitava, että annoshakututkimusta mukormykoosissa ei ole tehty, ja että potilaille annettiin sama annos isavukonatsolia kuin mitä käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon.

Lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus isavukonatsolin farmakokinetiikkaan

Isavukonatsoli on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n estäjiä, samanaikainen antaminen saattaa lisätä isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa. Lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP3A5:n indusoijia, samanaikainen antaminen saattaa pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa.

Lääkevalmisteet, jotka estävät CYP3A4/5:tä

Isavukonatsolin samanaikainen antaminen voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän ketokonatsolin kanssa on vasta-aiheista, koska tämä lääkevalmiste voi lisätä merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Voimakkaan CYP3A4:n estäjän lopinaviirin/ritonaviirin havaittiin lisääntyvän kaksinkertaisesti isavukonatsolialtistuksessa. Muilla voimakkailla CYP3A4:n estäjillä, kuten klaritromysiini, indinaviiri ja sakinaviiri, voidaan odottaa lievempää vaikutusta niiden suhteellisen voimakkuuden perusteella. Isavukonatsoliannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4/5:n estäjien kanssa, varovaisuuteen kuitenkin kehotetaan, sillä lääkkeen haittavaikutukset voivat lisääntyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista kohtalaisten ja lievien CYP3A4/5:n estäjien kanssa.

Lääkevalmisteet, jotka indusoivat CYP3A4/5:tä

Isavukonatsolin samanaikainen antaminen voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, pitkävaikutteisten barbituraattien (esim. fenobarbitaali), fenytoiinin ja mäkikuisman, tai kohtalaisten CYP3A4/5:n indusoijien, kuten efavirentsin, nafsilliinin ja etraviriinin, kanssa on vasta-aiheista, koska nämä lääkevalmisteet voivat pienentää merkittävästi isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen antaminen lievien CYP3A4/5:n indusoijien, kuten aprepitantin, prednisonin ja pioglitatsonin kanssa, voi johtaa isavukonatsolin plasmatasojen lievään tai kohtalaiseen laskemiseen; samanaikaista antamista lievien CYP3A4/5:n indusoijien kanssa pitäisi välttää, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen suuren ritonaviiriannoksen (> 200 mg kahdesti vuorokaudessa) antaminen on vasta-aiheista, sillä suurina annoksina ritonaviiri saattaa indusoida CYP3A4/5:tä ja pienentää isavukonatsolin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Isavukonatsolin mahdollinen vaikutus muiden lääkeaineiden metaboliaan

CYP3A4/5:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on kohtalainen CYP3A4/5:n estäjä; isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat CYP3A4/5:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

CYP2B6:n metaboloimat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä CYP2B6:n indusoija; isavukonatsolin samanaikainen antaminen saattaa johtaa CYP2B6:n substraattien pienentyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

P-gp:n suolistossa kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on lievä P-glykoproteiinin (P-gp) estäjä; isavukonatsolin samanaikainen antaminen saattaa johtaa P-gp:n substraattien lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

BCRP:n kuljettamat lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on BCRP:n estäjä in vitro, ja BCRP:n substraattien plasmapitoisuudet saattavat siksi lisääntyä. Kehotetaan varovaisuuteen, kun isavukonatsolia annetaan samanaikaisesti BCRP:n substraattien kanssa.

Kuljettajaproteiinien välityksellä munuaisteitse erittyvät lääkevalmisteet

Isavukonatsoli on orgaanisen kationinkuljettajan 2 (OCT2) lievä estäjä. Isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat OCT2:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasin (UGT) substraatit

Isavukonatsoli on lievä UGT:n estäjä. Isavukonatsolin samanaikainen antaminen lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT:n substraatteja, saattaa johtaa näiden lääkevalmisteiden lievästi lisääntyneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Yhteisvaikutustaulukko
Isavukonatsolin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 1, joka on järjestetty lääkeryhmittäin (”↑” osoittaa lisäystä, ”↓” vähennystä). Jollei muutoin ole ilmoitettu, taulukossa 1 selostetut tutkimukset on suoritettu suositetulla isavukonatsoliannoksella.

Taulukko 1 Yhteisvaikutukset

Raskaus

Cresemban käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista ihmisiin kohdistuvaa riskiä ei tunneta.

Cresembaa ei tule käyttää raskauden aikana, paitsi potilailla, joilla on vakavia tai mahdollisesti hengenvaarallisia sieni-infektioita. Heillä voidaan käyttää isavukonatsolia, jos odotetut hyödyt kumoavat mahdolliset riskit sikiölle.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Cresembaa ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Käytettävissä olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot eläimillä ovat osoittaneet isavukonatsolin/metaboliittien erittymisen maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneisiin ja imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea.

Imetys on keskeytettävä Cresemba-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Isavukonatsolin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä koiras- tai naarasrotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Isavukonatsolilla on mahdollisesti kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden on vältettävä ajamista tai koneiden käyttöä, jos ilmenee oireita: sekavuustila, uneliaisuus, pyörtyminen ja/tai heitehuimaus.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tavallisimmat hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat kohonneet maksa-arvot (7,9 %), pahoinvointi (7,4 %), oksentaminen (5,5 %), hengenahdistus (3,2 %), vatsakipu (2,7 %), ripuli (2,7 %), injektiokohdan reaktio (2,2 %), päänsärky (2,0 %), hypokalemia (1,7 %) ja ihottuma (1,7 %).

Haittavaikutukset, jotka useimmin aiheuttivat isavukonatsolihoidon keskeyttämisen pysyvästi, olivat sekavuustila (0,7 %), akuutti munuaisten vajaatoiminta (0,7 %), veren bilirubiinin lisääntyminen (0,5 %), kouristus (0,5 %), hengenahdistus (0,5 %), epilepsia (0,5 %), hengitysvajaus (0,5 %) ja oksentaminen (0,5 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 2 on esitetty isavukonatsolin haittavaikutukset invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan.

Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten yhteenveto MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Hourailu sisältää sekavuustilareaktiot.
Kohonneisiin maksa-arvoihin sisältyvät tapahtumat: alaniiniaminotransferaasin lisääntyminen, aspartaattiaminotransferaasin lisääntyminen, veren alkalisen fosfataasin lisääntyminen, veren bilirubiinin lisääntyminen, veren laktaattidehydrogenaasin lisääntyminen, gammaglutamyylitransferaasin lisääntyminen, maksaentsyymien lisääntyminen, epänormaali maksan toiminta, hyperbilirubinemia, epänormaali maksan toimintatesti ja transaminaasien lisääntyminen.

Vaikutukset laboratoriotuloksiin

Satunnaistetussa aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti, kohonneet maksan transaminaasiarvot (alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi) olivat > 3 x normaaliarvon yläraja (ULN) tutkimuksen lopussa 4,4 %:lla isavukonatsolia saaneista potilaista. Isavukonatsoli aiheutti huomattavaa maksan transminaasiarvojen kohoamista (> 10 x ULN) 1,2 %:lla potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 FIMEA

Oireet

Isavukonatsolin supraterapeuttisia annoksia (vastaa 600 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) on arvioitu QT-tutkimuksessa ja havaittu terapeuttiseen annosryhmään (vastaa annosta 200 mg isavukonatsolia vuorokaudessa) verrattuna yleisemmin mm. oireita: päänsärky, heitehuimaus, parestesia, uneliaisuus, huomiokyvyn häiriöt, dysgeusia, kuiva suu, ripuli, suun hypestesia, oksentaminen, kuumat aallot, ahdistus, levottomuus, sydämentykytykset, takykardia, valonarkuus ja nivelkipu.

Yliannostuksen hoito

Hemodialyysi ei poista isavukonatsolia. Isavukonatsolille ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sienilääke systeemiseen käyttöön, ATC-koodi: J02AC05

Vaikutusmekanismi

Isavukonatsoli on aktiivinen muoto, joka muodostuu suun kautta tai suonensisäisen isavukonatsoniumsulfaatin antamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Isavukonatsoli vaikuttaa fungisidisesti estämällä sienen solukalvon avainkomponentin ergosterolin synteesiä estämällä sytokromi P450 -riippuvaista entsyymiä lanosteroli-14-alfademetylaasia, joka vastaa lanosterolin muuttamisesta ergosteroliksi. Tämä johtaa metyloitujen steroliesiasteiden kasautumiseen ja ergosterolin loppumiseen solukalvossa, mikä heikentää siten sienisolukalvon rakennetta ja toimintaa.

Mikrobiologia

Disseminoituneen ja keuhkoaspergilloosin eläinmalleissa tehokkuudessa tärkeä farmakodynaaminen indeksi (PD) saadaan jakamalla pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala pienimmällä estävällä pitoisuudella (MIC) (AUC/MIC).
In vitro MIC:n ja kliinisen vasteen välillä ei voitu todeta selvää korrelaatiota eri lajeilla (Aspergillus ja Mucorales).

Aspergillus-lajien ja Mucorales-lahkon sukujen/lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet in vitro ovat vaihdelleet suuresti. Yleensä Mucorales-lajien estämiseksi edellytetyt isavukonatsolipitoisuudet ovat suurempia kuin mitä edellytetään useimpien Aspergillus-lajien estämiseksi.

Kliininen tehokkuus on osoitettu seuraaville Aspergillus-lajeille: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger ja A. terreus (ks. tarkemmin alla).

Resistenssimekanismi (resistenssimekanismit)

Alentunut herkkyys triatsolisienilääkkeille on liitetty mutaatioihin sienen cyp51A- ja cyp51B-geeneissä, jotka koodaavat ergosterolin biosynteesiin liittyvää kohdeproteiinia lanosteroli-14-alfademetylaasia. On havaittu sienikantoja, joiden herkkyys isavukonatsolille on alentunut in vitro, eikä ristiresistenssiä vorikonatsolin ja muiden triatsolisienilääkkeiden kanssa voida poissulkea.

Raja-arvot

EUCASTin MIC-raja-arvot on määritelty seuraaville lajeille (herkkä S, resistentti R):

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
• Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
• Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Aspergillus-lajeille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Invasiivisen aspergilloosin hoito
Isavukonatsolin turvallisuutta ja tehoa potilaiden hoitamiseksi, joilla oli invasiivinen aspergilloosi, on arvioitu aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 516 potilaalla, joilla oli Aspergillus-lajin tai muiden rihmasienten aiheuttama invasiivinen sienitauti. Lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa (ITT, intention-to-treat) 258 potilasta sai isavukonatsolia ja 258 potilasta sai vorikonatsolia. Isavukonatsolia annettiin suonensisäisesti (vastasi 200 mg isavukonatsolia) 8 tunnin välein ensimmäisten 48 tunnin ajan, mitä seurasi suonensisäinen tai suun kautta tapahtunut hoito kerran vuorokaudessa (vastasi 200 mg isavukonatsolia). Tutkimussuunnitelman mukainen hoidon maksimikesto oli 84 vuorokautta. Hoidon keston mediaani oli 45 vuorokautta.

Kokonaisvastetta hoidon päättyessä (EOT, end-of-treatment) myITT-populaatiossa (potilaat, joilla oli todettu ja todennäköinen invasiivinen aspergilloosi perustuen sytologiseen testaukseen, histologiseen testaukseen, viljelytestaukseen tai galaktomannaanin testaukseen) arvioi riippumaton sokkoutettu arviointikomitea. MyITT-populaatio koostui 123 potilaasta, jotka saivat isavukonatsolia, ja 108 potilaasta, jotka saivat vorikonatsolia. Kokonaisvaste tässä populaatiossa oli n = 43 (35 %) isavukonatsolin ja n = 42 (38,9 %) vorikonatsolin suhteen. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 4,0 (95 % luottamusväli: −7,9; 15,9).

Yleinen kuolleisuus vuorokautena 42 tässä populaatiossa oli 18,7 % isavukonatsolille ja 22,2 % vorikonatsolille. Hoidon korjattu ero (vorikonatsoli−isavukonatsoli) oli 2,7 (95 % luottamusväli: −12,9; 7,5).

Mukormykoosin hoito
Avoimessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 37 potilasta, joilla oli todettu tai todennäköinen mukormykoosi, saivat isavukonatsolia saman annostusohjeen mukaan kuin käytettiin invasiivisen aspergilloosin hoitoon. Hoidon keston mediaani oli 84 vuorokautta mukormykoosipotilasjoukossa kokonaisuudessaan ja 102 vuorokautta 21 potilaalla, joita ei ollut aiemmin hoidettu mukormykoosin suhteen. Potilailla, joilla oli riippumattoman arviointikomitean (DRC) määrittelemä todennäköinen tai todettu mukormykoosi, yleinen kuolleisuus vuorokautena 84 oli 43,2 % (16/37) kokonaispotilasjoukossa, 42,9 % (9/21) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ensisijaisena hoitona ja 43,8 % (7/16) mukormykoosipotilailla, jotka saivat isavukonatsolia ja joiden oli todettu reagoivan huonosti aiempaan sienilääkehoitoon tai jotka eivät sietäneet aiempaa sienilääkehoitoa (etupäässä amfoterisiini B -pohjaisia hoitoja). DRC:n arvioima hoidon kokonaisonnistuminen sen päättyessä oli 11/35 (31,4 %), kun 5 potilasta arvioitiin kokonaan parantuneiksi ja 6 potilasta osittain parantuneiksi. Vakaa vaste havaittiin lisäksi 10/35 potilaalla (28,6 %). Rhizopus spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista neljällä potilaalla yhdeksästä oli suotuinen vaste isavukonatsoliin. Rhizomucor spp.:n aiheuttamasta mukormykoosista yhdelläkään viidestä potilaasta ei havaittu suotuisia vasteita. Kliininen kokemus on hyvin vähäistä muilla lajeilla (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Cresemba-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien invasiivisen aspergilloosin ja mukormykoosin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Isavukonatsoniumsulfaatti on vesiliukoinen aihiolääke (prodrug), joka voidaan antaa suonensisäisenä infuusiona tai suun kautta kovina kapseleina. Antamisen jälkeen plasman esteraasit hydrolysoivat isavukonatsoniumin nopeasti aktiivisen muodon isavukonatsoliksi. Aihiolääkkeen pitoisuudet plasmassa ovat erittäin pienet ja havaittavissa vain lyhyen ajan suonensisäisen annostelun jälkeen.

Imeytyminen
Suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen terveillä koehenkilöillä aktiivisen muodon isavukonatsoli imeytyy ja saavuttaa plasman maksimipitoisuudet (C_max) suunnilleen 2–3 tuntia yksittäisen ja usean annostelun jälkeen (ks. taulukko 3).

Taulukko 3 Isavukonatsolin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Cresemban suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen

Kuten alla olevassa taulukossa 4 on esitetty, isavukonatsolin absoluuttinen hyötyosuus on 98 % yhden suun kautta otetun Cresemba-annoksen antamisen jälkeen. Näiden havaintojen perusteella voidaan vaihtaa suonensisäisen ja suun kautta tapahtuvan annostelun välillä.

Taulukko 4 Suun kautta tapahtuvan ja suonensisäisen annostelun välinen farmakokineettinen vertailu (keskiarvo)

Ruuan vaikutus imeytymiseen
Cresemban antaminen suun kautta (vastaa 400 mg isavukonatsolia) runsasrasvaisen aterian kanssa pienensi isavukonatsolin C_max-arvoa 9 %:lla ja lisäsi AUC-arvoa 9 %:lla. Cresembaa voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.

Jakautuminen
Isavukonatsoli jakautuu laajasti niin, että vakaan tilan jakautumistilavuus (V_ss) oli suunnilleen 450 l. Isavukonatsoli sitoutuu ihmisen plasmaproteiineihin (> 99 %), etupäässä albumiiniin.

Biotransformaatio
In vitro- / in vivo -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4, CYP3A5 ja sitten uridiinidifosfaatti-glukuronosyylitransferaasit (UGT) liittyvät isavukonatsolin metaboliaan.

Yksittäisten [syaani‑¹⁴C]-isavukonatsonium- ja [pyridinyylimetyyli‑¹⁴C]-isavukonatsoniumsulfaattiannosten jälkeen ihmisillä tunnistettiin aktiivisen muodon (isavukonatsoli) ja inaktiivisen pilkkoutumistuotteen lisäksi monia vähäisempiä metaboliitteja. Aktiivisen muodon isavukonatsolia lukuun ottamatta yksittäisiä metaboliitteja ei havaittu AUC-arvolla > 10 % radioaktiivisesti leimatusta kokonaismateriaalista.

Eliminaatio
Radioaktiivisesti leimatun isavukonatsoniumsulfaatin suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen terveille koehenkilöille ulosteesta otettiin talteen keskimäärin 46,1 % radioaktiivisesta annoksesta ja 45,5 % otettiin talteen virtsasta.

Munuaisten erittämä puhdas isavukonatsoli oli vähemmän kuin 1 % annetusta annoksesta.

Inaktiivinen pilkkoutumistuote eliminoituu etupäässä aineenvaihdunnan kautta ja metaboliitit sitten munuaisten erittäminä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Tutkimukset terveillä koehenkilöillä ovat osoittaneet, että isavukonatsolin farmakokinetiikka on suhteellista 600 mg:n vuorokausiannokseen asti.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä
Pediatriset potilaat
Farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu pediatrisilla (< 18 vuoden ikäisillä) potilailla. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoiminta
Isavukonatsolin kokonais-C_max- ja -AUC-arvoissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia koehenkilöillä, joilla oli lievä, kohtalainen tai vakava munuaisten vajaatoiminta, verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Faasin 3 tutkimuksissa isavukonatsolia saaneista 403 potilaasta 79:llä (20 %) munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) arvioitiin pienemmäksi kuin 60 ml/min/1,73 m². Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien ne potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus. Isavukonatsolia ei voida dialysoida helposti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Sen jälkeen kun 100 mg:n annos isavukonatsolia annettiin 32 potilaalle, joilla oli lievä (Child–Pugh-luokka A) maksan vajaatoiminta, ja 32 potilaalle, joilla oli kohtalainen (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (16 suonensisäistä ja 16 oraalista potilasta Child–Pugh-luokkaa kohti), pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) kasvoi 64 % Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 84 % Child–Pugh-luokan B ryhmässä suhteessa 32 ikä- ja painotäsmättyyn terveeseen koehenkilöön, joilla oli normaali maksan toiminta. Keskimääräiset plasmapitoisuudet (C_max) olivat 2 % pienempiä Child–Pugh-luokan A ryhmässä ja 30 % pienempiä Child–Pugh-luokan B ryhmässä. Farmakokineettinen populaatioarviointi terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, osoitti, että lievän ja kohtalaisen häiriön populaatioissa oli 40 % ja 48 % pienemmät isavukonatsolin poistuma-arvot (CL), vastaavasti, kuin terveessä populaatiossa.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Isavukonatsolin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Käyttöä näillä potilailla ei suositella, ellei mahdollisen hyödyn katsota kumoavan riskejä. (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotilla ja kaneilla isavukonatsolin systeemiset altistukset terapeuttisen tason alapuolella lisäsivät annokseen liittyen luuston epämuodostumien (ylimääräisiä surkastuneita kylkiluita) insidenssiä jälkeläisissä. Rotilla jälkeläisissä havaittiin myös poskiluiden fuusion insidenssin lisäys annokseen liittyen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Isavukonatsiumsulfaatin antaminen rotille annoksella 90 mg/kg/vuorokausi (2,3-kertainen ihmisen ylläpitoannos [200 mg] perustuen mg/m²/vuorokausi) raskauden aikana ja vieroitukseen asti lisäsi pentujen perinataalia kuolleisuutta. In utero -altistuksella aktiiviselle muodolle, isavukonatsonille, ei ollut vaikutusta eloonjääneiden pentujen hedelmällisyyteen.

¹⁴C-leimatun isavukonatsoniumsulfaatin antaminen suonensisäisesti imettäville rotille johti radioaktiivisen leiman talteenottoon maidosta.

Isavukonatsoli ei vaikuttanut hedelmällisyyteen koiras- tai naarasrotilla, joita hoidettiin suun kautta annokseen 90 mg/kg/vuorokausi asti (2,3-kertainen kliininen ylläpitoannos perustuen mg/m²/vuorokausi vertailuihin).

Isavukonatsolilla ei ole havaittavia mutageenisiä tai genotoksisia ominaisuuksia. Isavukonatsoli oli negatiivinen käänteismutaatiotestissä bakteereilla, heikosti klastogeeninen sytotoksisilla pitoisuuksilla L5178Y tk+/- hiiren lymfooman kromosomihajoamistestissä, eikä se lisännyt biologisesti merkittävästi tai tilastollisesti merkitsevästi mikrotumien esiintyvyyttä in vivo -mikrotumatestissä rotilla.

Karsinogeenisyystutkimuksia ei ole suoritettu

Isavukonatsoli esti hERG-kaliumkanavaa ja L-tyypin kalsiumkanavaa, kun IC₅₀ oli 5,82 µM ja 6,57 µM vastaavasti (34 ja 38 kertaa proteiiniin sitoutumaton C_max ihmisillä, kun käytettiin suositeltua ihmisten maksimiannosta [MRHD]), vastaavasti). In vivo 39 viikon toksikologisissa tutkimuksissa apinoilla ei havaittu QTcF:n pidentymistä annokseen 40 mg/kg/vuorokausi asti (2,1 kertaa suositeltu kliininen ylläpitoannos perustuen mg/m²/vuorokausi vertailuihin).

Ympäristöriskien arviointi on osoittanut, että Cresemba voi aiheuttaa vaaraa vesiympäristölle.

Mannitoli (E421), rikkihappo (pH:n säätöön).

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa paitsi niiden, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

4 vuotta

Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen jälkeen on osoitettu 24 tunnin ajan lämpötilassa 2–8 °C tai 6 tuntia huoneenlämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saisi kestää pidempään kuin 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei käyttökuntoon saattamista ja laimennusta ole tehty kontrolloiduissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CRESEMBA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
200 mg 1 kpl (688,01 €)

PF-selosteen tieto

Yksi 10 ml:n lasiampulli (tyypin I lasia), jossa on kumitulppa ja muovilla sinetöity alumiinikorkki.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai kellertävä jauhe.

Käyttökuntoon saattaminen

Yksi ampulli kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten tulee saattaa käyttökuntoon lisäämällä ampulliin 5 ml injektiovettä. Ampullia on ravistettava kuiva-aineen kokonaan liuottamiseksi. Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Käyttökuntoon saatetun konsentraatin tulee olla kirkas eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Se on laimennettava edelleen ennen käyttöä.

Laimentaminen ja antaminen

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen konsentraatin koko käyttövalmiiksi saatettu sisältö tulee siirtää ampullista ja lisätä infuusiopussiin, joka sisältää vähintään 250 ml joko 9 mg/ml natriumkloridi-injektioliuosta (0,9 %) tai 50 mg/ml (5 %) dekstroosiliuosta. Infuusioliuos sisältää noin 0,8 mg isavukonatsolia millilitraa kohden. Sen jälkeen kun käyttökuntoon saatettu konsentraatti on edelleen laimennettu, liuoksessa saattaa näkyä valkeita tai läpikuultavia isavukonatsolihiukkasia, jotka eivät laskeudu (mutta jotka poistuvat letkunsisäisellä suodatuksella). Laimennettua liuosta on sekoitettava varoen tai pussia on rullattava hiukkasten muodostumisen minimoimiseksi. Liuoksen tarpeetonta heilutusta tai voimakasta ravistelua tulee välttää. Infuusioliuos tulee antaa käyttäen infuusiolaitteistoa, jossa on letkunsisäinen polyeetterisulfonista (PES) valmistettu suodatin (huokoskoko 0,2–1,2 μm).

Isavukonatsolia ei tule infusoida samaan letkuun tai kanyyliin samanaikaisesti muiden suonensisäisten valmisteiden kanssa.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Jos mahdollista, isavukonatsolin antaminen suonensisäisesti tulee saattaa päätökseen 6 tunnin sisällä käyttövalmiiksi saattamisesta ja laimentamisesta huoneenlämpötilassa. Jos tämä ei ole mahdollista, infuusioliuos tulee siirtää jääkaappiin välittömästi laimentamisen jälkeen, ja infuusio on saatettava päätökseen 24 tunnin sisällä. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Olemassa oleva infuusioletku on huuhdeltava 9 mg/ml natriumkloridi-injektioliuoksella (0,9 %) tai 50 mg/ml (5 %) dekstroosiliuoksella.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Hävitä osittain käytetyt ampullit.

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa vaaraa ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CRESEMBA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
200 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

J02AC05

21.06.2022