VELBE pulver till injektionsvätska, lösning 10 mg

Varje injektionsflaska innehåller 10 mg frystorkat vinblastinsulfat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till injektionsvätska, lösning. Endast för intravenös användning.

Hodgkins sjukdom (stage III & IV, Ann Arbor-klassificering), lymfocytlymfom, histiocytlymfom, mycosis fungoides (avancerad), avancerad testikelcancer, Kaposis sarkom, Letterer-Siwes sjukdom, korionkarcinom och bröstcancer som är resistent mot annan terapi.

Personen som administrerar Velbe ska vara insatt i användningen av vinblastin.

Endast för intravenös användning. Intratekal administrering av vinblastin är fatal.

Det rekommenderas att sprutan som innehåller Velbe förses med följande märkning: Varning, får endast ges i.v. Intratekal injektion är fatal.

Vuxna: behandling med Velbe påbörjas vanligtvis med 3,7 mg/m². För barn är startdosen 2,5 mg/m². Därefter räknas leukocyterna för att patientens vinblastinkänslighet kan bedömas. Dosen fastställs enligt leukopeniresponsen. Injektionen ska inte ges oftare än en gång i veckan.

Det rekommenderas att dosen halveras till patienter med direkt bilirubinvärde i serum > 50 µmol/l. Eftersom vinblastin huvudsakligen utsöndras via levern, rekommenderas det inte att dosen minskas för patienter med nedsatt njurfunktion.

För dosering kan t.ex. följande tabell med en dosökning med en veckas mellanrum användas:

Dosen kan ökas enligt tabellen tills den maximala dosen (vuxna högst 18,5 mg/m², barn högst 12,5 mg/m²) har uppnåtts. Vissa vuxna kan få leukopeni med dosen 3,7 mg/m², vissa först med dosen 11,1 mg/m², och dosen 18,5 mg/m² är sällan nödvändig. När antalet leukocyter är 3 x 10⁹/l efter förra dosen, ska dosen inte längre ökas. När denna leukopenirespons har uppnåtts, ska dosen minskas med ett steg – denna dos är en underhållsdos, som ges en gång i veckan.

Den vanliga dos som ges per vecka är ungefär 5,5–7,4 mg/m². Nästa dos vinblastin ska ges först när antalet leukocyter är minst 4 x 10⁹/l. Ibland kan en onkolytisk effekt uppnås före leukopenieffekten och då är en dosökning inte nödvändig.

Före injicering ska man försäkra sig om att kanylen sitter rätt i venen.

Den färdiga lösningen kan administreras intravenöst via flervägskran under pågående infusion eller som direkt intravenös injektion. Injektionen bör ta ungefär 1 minut. Försiktighet ska iakttas vid administrering av injektionen i venen för att extravasalt läckage av vinblastin inte sker.

Dosen ska inte spädas med stora volymer av vätska (dvs. 100–200 ml) eller ges som en långsam infusion eftersom detta ökar risken för venös irritation och extravasation.

Det rekommenderas inte att vinblastin administreras i extremiteter med nedsatt blodcirkulation orsakad av tumör, flebit eller varicer.

Observera: Det är viktig att välja en så stor ven som möjligt och försäkra sig om att kanylen sitter rätt i venen före injicering av Velbe.

Om läkemedel hamnar i den omkringliggande vävnaden under den intravenösa administreringen orsakar det kraftig irritation och injektionen ska avbrytas omedelbart. Eventuellt resterande läkemedel administreras i en annan ven. En lokal hyaluronidasinjektion och uppvärmning av injektionsstället underlättar distributionen av läkemedlet samt anses minska smärta och risken för cellulit.

Anvisningar för hantering av onkolytiska medel ska följas.

Bakterieinfektioner ska hanteras innan behandling med Velbe initieras.

Behandling med vinblastin får inte initieras om antalet leukocyter är mindre än 4 x 10⁹/l såvida leukopeni inte beror på sjukdomen som behandlas.

Överkänslighet mot vinblastin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Varning: Personen som administrerar Velbe ska vara insatt i användningen av vinblastin. Endast för intravenös användning.

Intratekal administrering av Velbe är fatal. Det rekommenderas att sprutan som innehåller Velbe förses med följande märkning: ”Varning, får endast ges i.v. Intratekal injektion är fatal”.

Efter oavsiktlig, intratekal administrering är akut, neurokirurgisk intervention nödvändig för att förebygga progredierande förlamning ledande till död. Hos ett mycket begränsat antal patienter har livshotande paralys med efterföljande död undvikits, dock med allvarliga, bestående neurologiska bristsymtom.

I de fall som rapporterats har man använt Ringer-laktatlösning, som kan ersättas med 9 mg/ml natriumkloridlösning. Baserat på publicerat material om falldär vinkristin administrerats av misstag via en intratekal infart, ska följande behandling initieras omedelbart:

1. Avlägsna via lumbalpunktion så mycket cerebrospinalvätska som ur säkerhetssynpunkt är möjligt.
2. Inför en epiduralkateter i subaraknoidalrummet via en intervertebral infart superiort om den initiala lumbala infarten. Spola spinalkaviteten med Ringer-laktatlösning. Genast när färskt frusen plasma är tillhands, fortsätt spolning med Ringer-laktatlösning i vilken 25 ml frusen plasma är tillsatt i 1 liter Ringer-laktatlösning.
3. En kateter införs i hjärnans sidoventrikel. Fortsätt med administreringen av Ringer-laktatlösning via katetern och låt spolningsvätskan komma ut via den lumbala utfarten till ett slutet dränagesystem.

Enbart Ringer-laktatlösning ges som kontinuerlig infusion med en hastighet på 150 ml/timme eller på 75 ml/timme när färskt frusen plasma har tillsatts i Ringer-laktatlösningen.

Spolningshastigheten ska justeras så att en proteinnivå av 1500 mg/l bibehålls i spinalvätskan.

Följande åtgärder har också vidtagits, även om de kanske inte är nödvändiga:

10 g glutaminsyra har administrerats intravenöst som en kontinuerlig infusion i 24 timmar, följt av 500 mg per oralt 3 gånger dagligen under 1 månad. 100 mg folsyra har administrerats intravenöst som en bolusdos och därefter som infusion med en hastighet av 25 mg/timme under 24 timmar, följt av en 25 mg bolusdos var 6:e timme under en vecka. 50 mg pyridoxin har administrerats som en infusion i 30 minuter var 8:e timme. Betydelsen av dessa substanser för att reducera neurotoxiciteten är inte fastställd.

Innan behandlingen påbörjas ska patienten eller patientens föräldrar informeras om möjliga biverkningar.

Stomatit och neurotoxicitet kan vara invalidiserande, men inte är vanliga eller bestående.

Leukopeni kan uppnå en farligt låg nivå när de högsta rekommenderade doserna används. Därför är det viktigt att följa den rekommenderade dosen.

Försiktighet ska iakttas för de patienter som har en ischemisk hjärtsjukdom.

Toxiciteten kan öka hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om leukocytnivån sjunker under 2 x 10⁹/l efter behandling med vinblastin ska patienten övervakas för eventuell infektion tills leukopenin har korrigerats.

Försiktighet ska iakttas för äldre patienter som är kakektiska eller har stora ytor skadad hud. Hos dessa patienter kan leukopeniresponsen vara särskilt kraftig.

Om patienten har benmärgsinfiltration av maligna celler kan antalet leukocyter och trombocyter ibland minska kraftigt också vid låga vinblastindoser. I detta fall rekommenderas inte att behandlingen fortsätts.

Låga dagliga doser är inte till nytta även om den totala dosen per vecka skulle vara samma. Höga dagliga doser under en lång tid orsakar kramper, en svår och bestående skada på centrala nervsystemet och död.

Om vinblastin hamnar i ögonen av misstag, kan allvarlig irritation förekomma. Om detta sker ska ögonen sköljas med en riklig mängd vatten.

Även om trombocytnivån inte vanligtvis minskar betydligt under behandlingen med vinblastin kan de minska (under 150 000/mm³⁾ hos patienter vars benmärg nyligen har skadats antingen på grund av en tidigare strålbehandling eller annan cytostatikabehandling. Om patienten inte tidigare har fått andra cytostatika eller strålbehandling minskar trombocyterna sällan under 150 000/mm³ även om vinblastin kan orsaka betydande granulocytopeni. Vanligen återställs trombocyterna till normal nivå inom några dagar.

Kliniskt är leukopeni en förväntad effekt av vinblastin och leukopeniresponsen är en viktig mätare av behandlingens effekt vid vinblastinbehandlingen. Vanligtvis är leukopenin desto svårare och långvarigare ju större doser man använt. Efter leukopeni orsakad av läkemedelsbehandling är återställningen av leukocytnivån till normal nivå ett tecken på att leukocytproduktionsmekanismen inte är permanent dämpad. Vanligen har leukocytnivån återställts till normal nivå efter att leukocyterna praktiskt taget har försvunnit från perifera blodet.

Efter vinblastinbehandlingen kan leukocytnivån förväntas vara som lägst 5–10 dagar efter den senaste administreringsdagen av läkemedlet. Efter detta återställs leukocyterna relativt snabbt och ligger vanligen på normal nivå efter 7–14 dagar. Om lägre doser används vid underhållsbehandlingen, är leukopeni nödvändigtvis inget problem.

Vinblastins effekt på antalet röda blodkroppar och hemoglobin är vanligtvis inte signifikant om någon annan behandling inte försvårar situationen. Patienter med en malign sjukdom kan ha anemi, även om de inte får någon behandling.

Extrem försiktighet ska iakttas för att undvika extravasal injicering av vinblastin. Injicering bredvid venen orsakar cellulit och flebit. Om den extravasalt injicerade mängden är stor uppstår en nekros vid injektionsstället, som är mycket smärtsam och kan vara i flera veckor innan den läker. Smärta kan förekomma ännu efter att extravasationsstället har läkt.

Vid kombinationsbehandling med cytostatika (alkylerande medel, prokarbazin, prednison och vinblastin) har reversibel amenorré förekommit. Detta förknippades med en kombinerad dos av dessa fyra läkemedel. Hos män förekom med motsvarande dos azoospermi som vanligen är irreversibel.

Anvisningar till patienten: Patienterna ska informeras om eventuella biverkningar och om de får halsont, feber, frossa eller munsår ska de omedelbart kontakta läkaren eller vårdstället. Anvisningar ska ges för eventuell förstoppning, övergående håravfall samt smärtor som kan bero på svullnad av tumören. Illamående och kräkningar är sällsynta.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Velbe ska spädas ut med sådana lösningar att lösningens pH hålls inom ramarna 4–5. För utspädning rekommenderas fysiologisk natriumkloridlösning (med eller utan konserveringsmedel). Lösningen får inte blandas med andra läkemedel.

Akut andnöd och bronkospasmer har rapporterats efter administrering av vinkaalkaloider. Dessa reaktioner har oftast förekommit när vinkaalkaloider har använts i kombination med mitomycin-C. Effektiva och snabba åtgärder kan behövas, om patienten har tidigare haft nedsatt lungfunktion. Reaktionen kan börja minuter eller flera timmar efter en vinkainjektion och reaktionen kan till och med förekomma 2 veckor efter administrering av mitomycin. Följderna kan vara andnöd som kräver långtidsbehandling och nästa dos vinblastin rekommenderas inte.

Samtidig användning av fenytoin och onkolytiska medel kan öka risken för krampanfall. Det kan vara nödvändigt att granska fenytonindosen under behandling med vinblastin.

Vid samtidig användning med andra ototoxiska onkolytiska medel (t.ex. cisplatin) har skada på den 8:e hjärnnerven (hörselnedsättning eller yrsel) rapporterats sällan.

Under kombinationsbehandling av vinblastin-bleomycin-cisplatin har oväntad hjärtinfarkt, cirkulationsstörningar och Raynauds syndrom förekommit.

Försiktighet ska iakttas för patienter, som samtidigt får läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 CYP3A-isoenzymfamiljen samt för patienter som har en leverfunktionsrubbning. Samtidig användning av vinblastin och läkemedel som hämmar denna metabola väg har rapporterats tidigarelägga och/eller förvärra biverkningar.

Graviditet

Vinblastin rekommenderas inte under graviditet, till kvinnor som överväger graviditet eller under amning. Baserat på djurstudier kan man anta att vinblastin är teratogent.

Amning

Det är okänt om vinblastin utsöndras i bröstmjölk. Vinblastin får vanligtvis inte ges till ammande kvinnor. Eftersom flera läkemedel utsöndras i bröstmjölk och det finns en risk för att vinblastin orsakar biverkningar hos spädbarnet, måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för kvinnan.

Vinblastin är ett läkemedel med stark effekt. Före administrering av läkemedlet ska patienten och/eller anhöriga varnas för eventuella biverkningar.

Innan behandlingen påbörjas ska patienten informeras om möjliga biverkningar. Biverkningar är dosberoende (obs. leukopeni). Biverkningar förutom alopeci, leukopeni och neurologiska biverkningar försvinner vanligen inom 24 timmar. Neurologiska biverkningar är sällsynta, men kan vara över ett dygn.

Blodet och lymfsystemet: Leukopeni (granulocytopeni), trombocytopeni (myelosuppression).

Hud och subkutan vävnad: Alopeci, smärta på injektionsstället, hudblåsor

Magtarmkanalen: Förstoppning, aptitlöshet, illamående, kräkningar, buksmärtor, tarmstopp, stomatit, diarré, blödning i magtarmkanalen.

Centrala och perifera nervsystemet: Parestesi, bortfall av djupa senreflexer, perifer neurit, depression, huvudvärk, konvulsioner, yrsel. Sällan skada på den 8:e hjärnnerven (hörselnedsättning eller yrsel) särskilt vid användning med andra ototoxiska onkolytiska medel (t.ex. cisplatin).

Hjärtat och blodkärl: Högt blodtryck, mycket sällan hjärtinfarkt, angina pectoris och övergående förändringar i EKG, som är förknippade med koronarischemi. Under kombinationsbehandling av vinblastin-bleomycin-cisplatin har oväntad hjärtinfarkt, cirkulationsstörningar och Raynauds syndrom förekommit.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Bronkospasm och andnöd vid användning i kombination med mitomycin.

Endokrina systemet: Sällan störning i ADH-sekretion, som är förknippade med hyponatremi då ovanligt stora mängder natrium utsöndras i urinen (”Inappropriate antidiuretic hormone secretion”, SIADH).

Övriga: Bensmärta, svaghet, smärta på tumörstället, käksmärta.

Illamående och kräkningar kan behandlas med antiemetika. Alopeci är ofta partiellt och i några fall växer håret under underhållsbehandlingen. Om läkemedel hamnar i den omkringliggande vävnaden rikligt under den intravenösa administreringen orsakar det nekros i den friska vävnaden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Vilken som helst vinblastindos som leder till brist på trombocyter och neutrofiler i blodet och ryggmärgen samt till eliminering av prekursorer från ryggmärgen ska granskas som en livsfarlig dos. Det är inte känt vilken dos till alla patienter som förorsakar detta. Överdosering som sker till följd av infusion som administrerats under flera dagar i rad kan vara mer toxisk än samma helhetsdos given som snabb, intravenös injektion.

Det finns ingen specifik antidot mot Velbe. Toxicitet kan vara starkare hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom vinblastin utsöndras i gallan. Vid överdosering kan stödjande behandling vara nödvändigt.

Eftersom biverkningar är dosrelaterade, är symtomen vid överdosering likadana men kraftigare. I värsta fall kan överdosering orsaka myelosuppression som kan vara livshotande. Neurotoxicitet (likadan som orsakat av vinkristin) kan förekomma. Stomatit och neurologisk toxicitet kan vara invalidiserande, men inte är vanliga.

Behandling

Vid överdosering kan behandling inkludera:

1. behandling av symtom som beror på olämplig utsöndring av antidiuretiskt hormon (begränsat vätskeintag och loopdiuretika)
2. antikonvulsivt medel samt
3. åtgärder för att förhindra och behandla ileus. Man bör därtill övervaka
4. kardiovaskulära systemet och
5. kontrollera blodbild dagligen för att bedöma behovet av blodtransfusion och risken för infektioner.

Det finns inga data om dialys eller användning av kolestyramin vid peroral överdosering. Det rekommenderas att medicinskt kol administrerats peroralt och vid behov magsköljning. Upprepad administrering av medicinskt kol kan accelerera läkemedlets eliminering.

Farmakoterapeutisk grupp: Tumörer och rubbningar i immunsystemet, växt alkaloider och andra naturprodukter, vincaalkaloider och analoger, ATC-kod: L01CA01.

Vinblastinsulfat är en alkaloid som har isolerats ur Vinca rosea (L) och vars molekyl innehållerbåde en indol- och dihydroindolstruktur. Det verkar som att vinblastin verkar som antimetabolit, som stör glutaminsyras metabolism i cellerna. Det verkar också på neoplastiska celler så att cellernas fördelning stoppar i metafas.

Det har också effekter på cellernas energiproduktion och nukleinsyrasyntes. Vinblastin orsakar leukopeni och dess huvudsakliga effekt riktas på myeloiska leukocyter. Graden av leukopeni är dosberoende. Antalet leukocyter antas vara som lägst 5–10 dagar efter den sista vinblastindosen. Efter detta återställs värdena inom cirka 7–14 dagar. Vid låga underhållsdoser är leukopeni vanligen inte ett problem. Vinblastins effekt på antalet röda blodkroppar och hemoglobin är vanligen obetydlig, om inte någon annan behandling påverkar dem. Trombocytopeni förekommer ofta hos patienter som nyligen fått strål- eller läkemedelsbehandling som dämpar benmärgen. Denna effekt försvinner vanligen inom några dagar.

Vinblastin distribueras snabbt i vävnaderna och elimineras i tre faser efter en intravenös injektion. Den första halveringstiden under distributionsfasen är 3,7 minuter, den andra är 1,6 timmar och den terminala halveringstiden är 24,8 timmar. Det mellersta kompartmentets volym är 70 % av kroppsvikten, vilket sannolikt återspeglar läkemedlets snabba bindning till de cirkulerande komponenterna i blodet. Läkemedlet binder reversibelt till vävnaderna. Vävnadsdepåerna är låga 4 och 6 dagar efter injektionen.

Eftersom vinblastin huvudsakligen utsöndras i gallan, kan dess biverkningar vara starkare hos patienter med en leversjukdom som försämrar utsöndringen. Vinkaalkaloider metaboliseras via leverns cytokrom P450 CYP 3A-isoenzymfamiljen. Samtidig användning av läkemedel som hämmar dessa enzymers funktion eller leverfunktionsrubbning kan försvaga den metabola vägen i fråga (se även avsnitt Interaktioner).

Hos cancerpatienter utsöndrades 10 % av radioaktivitet av tritiummärkt vinblastin i feces och 14 % i urinen.

Djurstudier med råtta och mus har inte på ett konklusivt sätt visat karcinogenicitet av vinblastin. I djurstudier observerades stopp i metafas och degenerativa förändringar i könscellerna.

Detta stöds också av negativa resultat från mutagenicitetstest. Hos möss konstaterades avvikelser i sperma, men tilläggsstudier visade inte någon minskning av fertiliteten hos hanmöss.

Natriumhydroxid (för att justera pH)

Svavelsyra (för att justera pH)

Velbe ska spädas ut med sådana lösningar att lösningens pH hålls inom ramarna 4–5. För utspädning rekommenderas natriumkloridlösning 9 mg/ml (med eller utan konserveringsmedel).

Lösningen får inte blandas med andra läkemedel.

Pulver till injektionsvätska: 3 år.

Färdigberedd injektionsvätska med konserveringsmedel: 24 timmar.

2 °C–8 °C (i kylskåp).

Färdigberedd lösning förvaras 24 timmar vid 2 °C–8 °C (i kylskåp).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VELBE injektiokuiva-aine, liuosta varten
10 mg (L:ei) 10 mg (50,84 €)

PF-selosteen tieto

Velbe pulver till injektionsvätska är förpackad i en injektionsflaska av typ I glas med en gummipropp. Gummiproppen är förseglad med en aluminiumring och ett plastskydd.

Förpackning: Pulver till injektionsvätska, lösning 1 x 10 mg.

Läkemedlets utseende:

Nästan vitt pulver.

Varning. Endast för intravenös användning. Intratekal administrering av vinblastin är fatal. Det rekommenderas att sprutan som innehåller Velbe förses med följande märkning: ”Varning, får endast ges i.v. Intratekal injektion är fatal”.

Beredning av lösningen: Velbe lösning med koncentrationen 1 mg/ml bereds genom tillsats av 10 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (kan innehålla fenol eller bensylalkohol som konserveringsmedel) till Velbe pulver till injektionsvätska. Andra lösningsmedel rekommenderas inte.

10 mg vinblastinsulfat motsvarar 0,011 mmol.

Färdigberedd vinblastinsulfatlösning ska ha ett pH på 4–5. Lösningen ska vara klar och färglös.

Angivna anvisningar för hantering av cytostatika ska följas, se även bruksanvisning.

Färdigberedd lösning förvaras 24 timmar vid 2 °C–8 °C (i kylskåp). Lösningar utan konserveringsmedel ska användas omedelbart.

Dosen ska inte spädas med stora volymer av vätska (dvs. 100–200 ml) eller ges som en långsam infusion för att den ökar risken för venös irritation och extravasation.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

VELBE injektiokuiva-aine, liuosta varten
10 mg 10 mg

• Ei korvausta.

L01CA01

04.12.2020