RAPAMUNE oraaliliuos 1 mg/ml

Yksi millilitra sisältää 1 mg sirolimuusia.

Yksi 60 ml:n pullo sisältää 60 mg sirolimuusia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra sisältää enintään 25 mg etanolia, noin 350 mg propyleeniglykolia (E1520) ja 20 mg soijaöljyä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos.

Rapamune on tarkoitettu aikuisille hylkimisen ehkäisyyn munuaissiirteen saaneilla potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Rapamune-valmistetta suositellaan käytettäväksi aluksi yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa 2–3 kuukauden ajan. Rapamune-valmisteen käyttöä voidaan jatkaa ylläpitohoitona yhdessä kortikosteroidien kanssa vain, jos siklosporiinimikroemulsion käytöstä voidaan luopua asteittain (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Rapamune on tarkoitettu sporadisen lymfangioleiomyomatoosin hoitoon potilailla, joilla on keskivaikea keuhkosairaus, tai joiden keuhkojen toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Hoito tulisi aloittaa ja jatkohoito toteuttaa elinsiirtoihin perehtyneen erikoislääkärin toimesta.

Annostus

Hylkimisen ehkäisy

Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa elinsiirtoihin asianmukaisesti erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Aloitushoito (2–3 kuukautta elinsiirron jälkeen)

Tavallisesti Rapamune-oraaliliuosta annetaan kerran kyllästysannoksena 6 mg mahdollisimman pian leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen 2 mg kerran vuorokaudessa kunnes terapeuttisen lääkepitoisuuden seurannan tulokset ovat saatavilla (ks. Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta ja annoksen muuttaminen). Sen jälkeen Rapamune-annoksia tulee säädellä yksilöllisesti siten, että minimipitoisuus veressä on 4–12 ng/ml (kromatografinen määritys). Rapamune-hoito tulee optimoida yhdistämällä siihen asteittain vähenevä steroidi- ja siklosporiinimikroemulsiohoito. Suositellut siklosporiinin minimipitoisuusarvot elinsiirron jälkeisten ensimmäisten 2–3 kuukauden aikana ovat 150–400 ng/ml (monoklonaalinen vasta-ainemääritys tai vastaava tekniikka) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaihtelevuuden minimoimiseksi Rapamune tulee ottaa aina samaan aikaan suhteessa siklosporiiniin eli 4 tuntia siklosporiiniannoksen jälkeen ja johdonmukaisesti joko ruuan kera tai ilman sitä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ylläpitohoito

Siklosporiinihoito tulee lopettaa asteittain 4–8 viikon ajan ja Rapamune-annos tulee määrittää niin, että minimipitoisuudet säilyvät välillä 12–20 ng/ml (kromatografinen määritys, katso Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta ja annoksen muuttaminen). Rapamune tulee antaa yhdessä kortikosteroidien kanssa. Potilaille, joiden kohdalla siklosporiinin lopetus ei onnistu tai sitä ei voida yrittää, siklosporiinin ja Rapamune-valmisteen yhdistelmää ei pidä antaa 3 kuukautta pidempään elinsiirron jälkeen. Näiden potilaiden kohdalla, jos kliinisesti sopivaa, Rapamune-valmisteen käyttö tulee lopettaa ja korvata vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla.

Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta ja annoksen muuttaminen

Veren sirolimuusipitoisuuksia tulee seurata tarkasti seuraavissa ryhmissä:

(1) potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta,

(2) aina kun CYP3A4:n ja/tai P‑glykoproteiinin (P‑gp) induktoreita tai estäjiä annetaan samanaikaisesti Rapamune-valmisteen kanssa tai niiden lopettamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja/tai

(3) jos siklosporiinin annostusta pienennetään huomattavasti tai jos hoito lopetetaan, koska näihin ryhmiin liittyy todennäköisimmin erityisiä annosvaatimuksia.

Sirolimuusihoidon muuttaminen ei saa perustua pelkästään terapeuttisen lääkepitoisuuden seurantaan. Myös kliinisiin merkkeihin/oireisiin, kudoskoepaloihin ja laboratorioparametreihin on kiinnitettävä erityistä huomiota.

Useimmilla potilailla, jotka saivat 2 mg Rapamune-valmistetta 4 tuntia siklosporiinin jälkeen, sirolimuusin minimipitoisuudet veressä olivat tavoitealueella 4–12 ng/ml (ilmoitettuna kromatografisen määrityksen arvoina). Optimaalinen hoito edellyttää terapeuttisen lääkepitoisuuden seurantaa kaikilla potilailla.

Ihannetilanteessa Rapamune-annostuksen muuttamisen tulisi perustua useampaan kuin yhteen minimipitoisuuteen, joka on mitattu >5 päivää edellisen annosmuutoksen jälkeen.

Potilaat voivat vaihtaa Rapamune oraaliliuoksen tablettimuotoon mg per mg periaatteella. On suositeltavaa, että sirolimuusipitoisuus tarkastetaan 1–2 viikon kuluttua lääkemuodon tai tablettivahvuuden vaihdosta. Tällä varmistetaan, että pitoisuus on suositellulla tavoitealueella.

Mikäli siklosporiinihoito lopetetaan, sirolimuusin minimipitoisuudeksi suositellaan 12–20 ng/ml (kromatografinen määritys). Siklosporiini estää sirolimuusin metaboliaa ja tästä johtuen sirolimuusin pitoisuudet laskevat siklosporiinin käytön loputtua, ellei sirolimuusiannoksia nosteta. Keskimäärin tarvitaan neljä kertaa aiempaa suurempia sirolimuusin annoksia. Tämä johtuu farmakokineettisen yhteisvaikutuksen häviämisestä (annostarve kaksinkertaistuu) sekä siitä, että siklosporiinin lopettamisen takia immunosuppressiivinen tarve kohoaa (annostarve kaksinkertaistuu). Sirolimuusin annosta tulee nostaa samassa suhteessa kuin siklosporiinin annosta lasketaan.

Mikäli annosta pitää vielä muuttaa ylläpitohoidon aikana (siklosporiinin lopettamisen jälkeen), useimmilla potilailla nämä muutokset voidaan tehdä yksinkertaisella yhtälöllä: uusi Rapamune-annos = nykyinen annos x (tavoitepitoisuus/nykyinen pitoisuus). Uuden ylläpitoannoksen lisäksi tulee harkita kyllästysannoksen antamista, kun sirolimuusin minimipitoisuuksia on nostettava huomattavasti: Rapamune kyllästysannos = 3 x (uusi ylläpitoannos - nykyinen ylläpitoannos). Rapamune-valmisteen päivittäisen enimmäisannoksen ei tule ylittää 40 mg. Jos arvioitu päiväannos ylittää 40 mg kyllästysannoksen takia, kyllästysannos tulee antaa kahden päivän aikana. Sirolimuusin minimipitoisuuksia tulee tarkkailla vähintään 3–4 päivää kyllästysannoksen/kyllästysannosten jälkeen.

Sirolimuusin suositellut minimipitoisuuden vaihteluvälit 24 tunnin aikana perustuvat kromatografisiin menetelmiin. Sirolimuusin kokoveripitoisuuden määrittämiseksi on käytetty useita menetelmiä. Nykyään sirolimuusin kokoveripitoisuuksia määritetään käytännössä sekä kromatografisilla että immunologisilla menetelmillä. Näillä menetelmillä saadut pitoisuudet eivät ole vertailukelpoisia. Kaikki tässä valmisteyhteenvedossa ilmoitetut sirolimuusipitoisuudet on joko laskettu kromatografisilla menetelmillä tai on muutettu kromatografista menetelmää vastaaviksi arvoiksi. Tavoiteltua vaihteluväliä tulee muuttaa sirolimuusin minimipitoisuuden määrittämiseen käytetyn määritysmenetelmän mukaan. Koska tulokset ovat menetelmästä ja laboratoriosta riipuvaisia ja voivat muuttua ajan myötä, tarkka tieto siitä, mitä määritysmenetelmää on käytetty, on tärkeä tavoiteltavan terapeuttisen vaihteluvälin määrittämisessä.

Paikallisten laboratoriovastaavien tulee tämän takia jatkuvasti pitää lääkärit tietoisina siitä mitä menetelmää kyseisen alueen laboratoriossa käytetään sirolimuusipitoisuuden määrittämiseen.

Potilaat, joilla on sporadinen lymfangioleiomyomatoosi (S-LAM)

Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa asianmukaisesti pätevöityneen lääkärin valvonnassa.

Rapamune-valmisteen aloitusannoksen S-LAM-potilaille tulee olla 2 mg/vrk. Sirolimuusin minimipitoisuudet veressä on määritettävä 10–20 päivän kuluessa ja annostusta on muutettava, jotta pitoisuus pysyy alueella 5–15 ng/ml.

Useimmilla potilailla annosta voidaan muuttaa yksinkertaisella yhtälöllä: uusi Rapamune-annos = nykyinen annos x (tavoitepitoisuus/nykyinen pitoisuus). Rapamune-valmisteen tiheät annosmuutokset sirolimuusipitoisuuden epävakaan tilan perusteella voivat johtaa liika- tai aliannosteluun sirolimuusin pitkän puoliintumisajan vuoksi. Rapamune-ylläpitoannoksen muuttamisen jälkeen potilaiden on jatkettava uudella ylläpitoannoksella vähintään 7–14 päivää, ennen kuin annostusta muutetaan uudestaan pitoisuusseurannan yhteydessä. Vakaan annoksen saavuttamisen jälkeen terapeuttista lääkepitoisuutta on seurattava vähintään 3 kuukauden välein.

Yli vuoden mittaisista S-LAM-hoidon kontrolloiduista tutkimuksista ei ole tällä hetkellä saatavissa tietoa, joten hoidosta saatava hyöty on uudelleenarvioitava pitkäaikaiskäytössä.

Erityiset potilasryhmät

Tummaihoiset potilaat

Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sirolimuusiannosten ja minimipitoisuuksien on oltava tummaihoisilla munuaissiirteen saajilla (lähinnä afroamerikkalaisilla) suurempia, jotta teho olisi sama kuin ei-tummaihoisilla potilailla. Teho- ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta tummaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia sirolimuusin käytölle.

Iäkkäät

Rapamune-oraaliliuoksella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi yli 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka.).

Maksan vajaatoiminta

Sirolimuusin puhdistuma saattaa olla pienentynyt, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää hänen Rapamune-ylläpitoannostaan noin puoleen.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on syytä seurata tarkasti sirolimuusin minimipitoisuuksia veressä (ks. Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta ja annoksen muuttaminen). Rapamune-valmisteen kyllästysannosta ei tarvitse muuttaa.

Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, lääkepitoisuuksia tulee seurata 5–7 päivän välein annosmuutosten tai kyllästysannoksen antamisen jälkeen, kunnes kolmella perättäisellä kerralla mitatut minimipitoisuudet ovat osoittaneet sirolimuusipitoisuuksien vakiintuneen. Lääkkeen puoliintumisajan piteneminen hidastaa näet vakaan tilan pitoisuuksien saavuttamista.

Pediatriset potilaat

Rapamune-valmisteen käytön turvallisuutta ja tehoa lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille ei ole osoitettu.

Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on esitetty kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta annossuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Rapamune otetaan vain suun kautta.

Vaihtelevuuden minimoimiseksi Rapamune tulee ottaa johdonmukaisesti joko ruuan kera tai ilman.

Greippimehun nauttimista tulee välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Valmistusohjeet ennen käyttöönottoa, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Rapamune-oraaliliuos sisältää soijaöljyä. Potilaat, jotka ovat allergisia maapähkinöille tai soijalle eivät saa käyttää tätä lääkettä.

Rapamune-valmistetta ei ole tutkittu riittävästi munuaissiirtopotilailla suuren immunologisen riskin yhteydessä. Käyttöä tässä potilasryhmässä ei tämän takia suositella (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Sirolimuusi voi hidastaa munuaistoiminnan palautumista munuaissiirtopotilailla, joilla siirrännäisen toiminta on viivästynyt.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, angioedeema, eksfoliatiivinen dermatiitti ja yliherkkyysangiitti on yhdistetty sirolimuusin käyttöön (ks. kohta Haittavaikutukset).

Samanaikainen hoito

Immunosuppressiiviset aineet (ainoastaan munuaissiirtopotilaat)

Sirolimuusia on kliinisissä tutkimuksissa annettu samaan aikaan seuraavien aineiden kanssa: takrolimuusi, siklosporiini, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, kortikosteroidit ja sytotoksiset vasta-aineet. Sirolimuusin käyttöä yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa ei ole tutkittu laajasti.

Munuaisten toimintaa tulee tarkkailla Rapamune-valmisteen ja siklosporiinin yhteiskäytön aikana. Asianmukaista immunosuppressiohoidon säätelyä tulee harkita tarpeen mukaan potilailla, joiden seerumin kreatiniinipitoisuudet ovat koholla. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään vaikuttavan haitallisesti munuaisten toimintaan.

Siklosporiinia ja Rapamune-valmistetta yli 3 kuukautta saaneilla potilailla kreatiniinipitoisuudet olivat suuremmat ja glomerulaarisuodatusnopeus oli pienempi kuin siklosporiinia ja lumelääkettä tai atsatiopriiniä saaneilla verrokeilla. Potilailla, jotka olivat onnistuneesti lopettaneet siklosporiini-hoidon, oli alhaisemmat kreatiniinipitoisuudet ja nopeampi glomerulaarisuodatus, kuten myös maligniteetin pienempi esiintyvyys, kuin siklosporiinihoitoa jatkaneilla potilailla. Siklosporiinin ja Rapamune-valmisteen jatkuvaa yhteiskäyttöä ylläpitohoitona ei voida suositella.

Kliinisten tutkimusten perusteella Rapamune-valmisteen, mykofenolaattimofetiilin ja kortikosteroidien käyttöä ei suositella yhdessä IL-2 reseptorin vasta-aineinduktion (IL2R Ab) kanssa de novo-munuaissiirron yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

On suositeltavaa, että virtsaan erittyneen valkuaisaineen määrää seurataan säännöllisin väliajoin. Tutkimuksessa, jossa selvitettiin vaihtoa kalsineuriinin estäjästä Rapamune-valmisteeseen munuaissiirtopotilaiden ylläpitohoidossa, virtsan valkuaisaine-erityksen havaittiin lisääntyvän yleisesti 6–24 kuukautta Rapamune-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka). 2 %:lla tutkimuksen potilaista puhkesi myös uusia nefrooseja (nefroottinen oireyhtymä) (ks. kohta Haittavaikutukset). Kalsineuriinin estäjän, takrolimuusin, vaihtoa Rapamune-valmisteeseen ei suositella munuaissiirtopotilaiden ylläpitohoidossa, sillä avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa vaihtoon liittyi epäsuotuisa turvallisuusprofiili ilman hyötyä tehon suhteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Rapamune-valmisteen käyttö samanaikaisesti kalsineuriinin estäjien kanssa saattaa lisätä kalsineuriinin estäjien indusoiman hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän/tromboottisen trombosytopeenisen purppuran/tromboottisten mikroangiopatian (HUS/TTP/TMA) riskiä.

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

Kliinisissä tutkimuksissa Rapamune-valmisteen samanaikainen annostelu HMG-CoA-reduktaasinestäjän ja/tai fibraattien kanssa oli hyvin siedetty. Potilaita, joita hoidetaan Rapamune-valmisteella (joko siklosporiinin kanssa tai ilman), tulee seurata kohonneiden lipidien varalta. Potilaita, jotka saavat Rapamune-hoidon aikana samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasinestäjää ja/tai fibraattia, tulee seurata mahdollisen rabdomyolyysin kehittymisen ja muiden haittavaikutusten varalta. Tästä on maininta kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa.

Sytokromi P450 -isoentsyymit ja P‑glykoproteiini

Sirolimuusin antaminen samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna toimivan P‑glykoproteiinin (P‑gp) estäjien (esim. ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, telitromysiini tai klaritromysiini) kanssa voi suurentaa sirolimuusin pitoisuutta veressä, eikä sitä suositella.

Voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P‑gp:n indusoijien (esim. rifampisiini, rifabutiini) samanaikaista käyttöä ei suositella.

Jos CYP3A4:n ja/tai P‑gp:n indusoijien tai estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa seurata sirolimuusin minimipitoisuuksia kokoveressä ja potilaan kliinistä tilaa, kun niitä käytetään samanaikaisesti sirolimuusin kanssa ja niiden lopettamisen jälkeen. Sirolimuusin annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Angioedeema

Rapamune-valmisteen samanaikainen käyttö angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjien kanssa on johtanut angioneuroottinen edeema -tyyppisiin reaktioihin. Suurentuneet sirolimuusipitoisuudet, esimerkiksi yhteisvaikutuksena vahvojen CYP3A4-estäjien kanssa (joko samanaikaisten ACE-estäjien kanssa tai ilman niitä), saattavat myös voimistaa angioedeemaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Joissakin tapauksissa angioedeema on hävinnyt, kun Rapamune-valmisteen käyttö on lopetettu tai annosta on pienennetty.

Biopsialla vahvistettuja akuutteja hylkimisreaktioita (BCAR) munuaissiirtopotilailla on havaittu esiintyneen enemmän käytettäessä samanaikaisesti sirolimuusia ja ACE-estäjiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Sirolimuusia saavia potilaita tulee seurata tarkasti, jos he ottavat samanaikaisesti ACE-estäjiä.

Rokotukset

Immunosupressiivisilla lääkeaineilla saattaa olla vaikutusta rokotteiden tehoon. Immunosupressiivisen hoidon, mukaan lukien Rapamune-hoidon, aikana annetut rokotteet saattavat olla normaalia tehottomampia. Elävien rokotteiden käyttöä tulisi välttää Rapamune-hoidon aikana.

Maligniteetit

Immunosuppressio voi aiheuttaa infektioalttiutta ja lymfooman sekä muiden, etenkin ihon, maligniteettien kehittymistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kuten yleensäkin potilailla, joiden ihosyöpäriski on suurentunut, auringonvalolle ja ultraviolettivalolle (UV-valolle) altistumista on rajoitettava käyttämällä suojavaatetusta ja aurinkovoidetta, jolla on korkea suojakerroin.

Infektiot

Immuunijärjestelmän liiallinen heikentäminen voi myös lisätä alttiutta infektioille kuten opportunisti (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläin) -infektiot, fataalit infektiot ja sepsis.

Munuaissiirtopotilailla näihin tautitiloihin lukeutuvat BK-virusinfektioon liittyvä nefropatia ja JC-virusinfektioon liittyvä progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Kyseiset infektiot ovat usein yhteydessä korkeaan immunosuppressiiviseen kokonaiskuormitukseen ja saattavat johtaa vakaviin tai fataaleihin tiloihin. Nämä tulee lääkärin huomioida erotusdiagnoosissa niiden immunosuppressiopotilaiden osalta, joiden munuaistoiminta heikkenee tai jotka saava neurologisia oireita.

Pneumocystis carinii -keuhkokuumetta on ilmoitettu munuaissiirtopotilailla, jotka eivät ole saaneet mikrobilääkeprofylaksia. Siksi siirtoleikkauksen jälkeen on vuoden ajan annettava mikrobiprofylaksia Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen varalta.

Sytomegalovirusprofylaksia (CMV) suositellaan kolme kuukautta munuaissiirtoleikkauksen jälkeen, etenkin potilailla, joilla on suurempi riski saada CMV-infektio.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla suositellaan sirolimuusin veren minimipitoisuuden tarkkaa seurantaa. Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää hänen ylläpitoannostaan noin puoleen lääkkeen hidastuneen puhdistuman vuoksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Näillä potilailla lääkkeen puoliintumisaika on tavallista pidempi, joten lääkkeen terapeuttisia pitoisuuksia tulee seurata tavallista pidempään kyllästysannoksen antamisen tai annosmuutosten jälkeen, kunnes pitoisuudet ovat vakiintuneet (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Keuhkon- ja maksansiirtopotilaat

Rapamune-valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta immunosuppressiivisena hoitona ei ole osoitettu maksa- tai keuhkosiirteen saajilla, joten tällaista käyttöä ei suositella.

Kahden de novo maksasiirteen saajilla tehdyn tutkimuksen mukaan sirolimuusin käyttö yhdessä siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa yhdistettiin hepaattisten valtimotromboositapausten lisääntymiseen. Näistä useimmat johtivat hylkimiseen tai kuolemaan.

Eräässä kliinisessä tutkimuksessa maksansiirtopotilaat satunnaistettiin joko siirtymään kalsineuriinin estäjäpohjaisesta hoidosta sirolimuusipohjaiseen hoitoon tai jatkamaan kalsineuriinin estäjäpohjaista hoitoa 6–144 kk maksansiirron jälkeen. Tutkimuksessa ei todettu, että kumpikaan hoito olisi ollut toistaan parempi, kun tarkastelukohteena olivat lähtötilanteen suhteen vakioidut GFR-arvot 12 kk kohdalla (-4,45 ml/min sirolimuusiryhmässä ja ‑3,07 ml/min kalsineuriinin estäjähoitoa jatkaneessa ryhmässä). Tutkimuksessa ei myöskään todettu, että sirolimuusihoitoon siirtyneessä ryhmässä olisi saatu kalsineuriinihoitoa jatkanutta ryhmää huonompia tuloksia siirteen menetysten, elinaikatietojen puuttumisen tai kuolemantapausten yhdistetyn päätetapahtuman suhteen. Kuolemantapaukset olivat sirolimuusihoitoon siirtyneessä ryhmässä yleisempiä kuin kalsineuriinin estäjähoitoa jatkaneilla potilailla, mutta esiintymistiheyksissä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Tutkimuksen ennenaikaista keskeyttämistä, kaikkia haittatapahtumia (ja erityisesti infektioita) ja kudosnäytteen avulla vahvistettuja akuutteja maksasiirteen hyljintätapahtumia esiintyi 12 kk kohdalla merkitsevästi yleisemmin sirolimuusihoitoon siirtyneessä ryhmässä kuin kalsineuriinin estäjähoitoa jatkaneilla potilailla.

De novo keuhkosiirtopotilailla on raportoitu bronkiaalisia anastomoottisia repeämätapauksia (useimmat fataaleja), kun sirolimuusia on käytetty osana immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa.

Systeemiset vaikutukset

Rapamune-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu heikentynyttä tai hidastunutta haavojen paranemista, mukaan lukien lymfoseelea munuaissiirtopotilailla ja haavan avautumista. Lääketieteellisen kirjallisuuden mukaan potilailla, joiden painoindeksi (BMI) on yli 30 kg/m², haavan epänormaalin paranemisen riski saattaa olla korkeampi.

Nesteen kertymistä, kuten perifeeristä turvotusta, imunesteturvotusta, keuhkopussieffuusiota ja perikardiumeffuusiota (mukaan lukien hemodynaamisesti merkittävät effuusiot lapsilla ja aikuisilla) on raportoitu Rapamune-valmistetta käyttävillä potilailla.

Rapamune-hoidon aikana on esiintynyt kohonneita seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvoja, jotka saattavat vaatia hoitoa. Rapamune-valmistetta saavia potilaita tulee seurata mahdollisen hyperlipidemian varalta laboratoriokokein ja mikäli hyperlipidemia todetaan, ruokavaliosta, liikunnasta ja rasvoja alentavasta lääkityksestä koostuva hoito tulee aloittaa. Hyöty-haittasuhde tulee arvioida potilailla, joilla hyperlipidemia on todettu ennen Rapamune-valmistetta sisältävän immunosuppressiivisen hoidon aloittamista. Samoin hyöty-haittasuhdetta tulee arvioida uudelleen potilailla, joilla on hoitoon huonosti reagoiva vaikea hyperlipidemia.

Etanoli

Rapamune-oraaliliuos sisältää 3,17 tilavuusprosenttia etanolia (alkoholia). Kyllästysannos (6 mg) sisältää jopa 150 mg alkoholia, mikä vastaa 3,80 ml olutta tai 1,58 ml viiniä. Tämä annos saattaa potentiaalisesti olla haitallinen alkoholismissa ja on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla sekä korkean riskin ryhmissä kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia.

4 mg tai sitä pienemmät ylläpitoannokset sisältävät niin vähän etanolia (100 mg tai vähemmän) ettei siitä todennäköisesti ole haittaa.

Sirolimuusi metaboloituu laajalti suolen limakalvon ja maksan CYP3A4-isotsyymin vaikutuksesta. Sirolimuusi on myös ohutsuolessa sijaitsevan monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna toimivan P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Siksi näihin proteiineihin vaikuttavat lääkeaineet voivat vaikuttaa sirolimuusin imeytymiseen ja eliminaatioon. CYP3A4 -estäjät (esim. ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, telitromysiini tai klaritromysiini) hidastavat sirolimuusin metaboliaa ja nostavat sirolimuusitasoa. CYP3A4 -induktorit (esim. rifampisiini tai rifabutiini) kiihdyttävät sirolimuusin metaboliaa ja alentavat sirolimuusitasoa. Sirolimuusin antamista samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4 -estäjien tai CYP3A4 -induktorien kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rifampisiini (CYP3A4-induktori)

Rifampisiinin toistuva anto laski sirolimuusipitoisuutta veressä annettaessa Rapamune-valmistetta 10 mg:n annos oraaliliuosta. Rifampisiini n. 5,5-kertaisti sirolimuusin puhdistuman ja laski AUC-arvoa noin 82 % ja C_max-arvoa noin 71 %. Sirolimuusin ja rifampisiinin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ketokonatsoli (CYP3A4-estäjä)

Ketokonatsolin toistuva anto vaikutti merkitsevästi Rapamune-oraaliliuoksen imeytymisnopeuteen ja imeytyneeseen määrään ja sirolimuusin vaikutukseen, mikä näkyi siinä, että sirolimuusin C_max 4,4-kertaistui, t_max 1,4-kertaistui ja AUC 10,9-kertaistui. Sirolimuusin ja ketokonatsolin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vorikonatsoli (CYP3A4-estäjä)

Terveillä henkilöillä on raportoitu sirolimuusin C_max :in kasvua keskimäärin 7-kertaiseksi ja AUC :n 11-kertaiseksi käytettäessä samanaikaisesti sirolimuusia ja vorikonatsolia. Sirolimuusia annettiin 2 mg:n kerta-annoksena ja vorikonatsolia suun kautta annostuksella 400 mg joka 12. tunti yhden päivän ajan, sitten 100 mg joka 12. tunti 8 päivän ajan. Sirolimuusin ja vorikonatsolin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Diltiatseemi (CYP3A4-estäjä)

Annettaessa samanaikaisesti 10 mg Rapamune-oraaliliuosta ja 120 mg diltiatseemia, sirolimuusin hyötyosuus muuttui merkitsevästi. Sirolimuusin C_max 1,4-kertaistui, t_max 1,3-kertaistui ja AUC 1,6-kertaistui. Sirolimuusi ei vaikuttanut diltiatseemin eikä sen metaboliittien, desasetyylidiltiatseemin ja desmetyylidiltiatseemin, farmakokinetiikkaan. Diltiatseemia annettaessa on aiheellista seurata veren sirolimuusipitoisuutta ja tarvittaessa muuttaa annosta.

Verapamiili (CYP3A4-estäjä)

Verapamiilin toistuva anto yhdessä sirolimuusioraaliliuoksen kanssa vaikutti merkittävästi molempien lääkevalmisteiden imeytymisnopeuteen ja –määrään. Sirolimuusin C_max kokoveressä nousi 2,3-kertaisesti, t_max 1,1-kertaisesti ja AUC vastaavasti 2,2-kertaisesti. Plasman S-(-) verapamiilin sekä C_max että AUC kasvoivat 1,5-kertaiseksi ja t_max lyhentyi 24 %. Sirolimuusin tasoja pitäisi monitoroida ja molempien lääkkeiden sopivaa annostuksen pienentämistä harkita.

Erytromysiini (CYP3A4-estäjä)

Erytromysiinin toistuva anto yhdessä sirolimuusi-oraaliliuoksen kanssa lisäsi merkittävästi molempien lääkevalmisteiden imeytymisnopeutta ja –määrää. Sirolimuusin C_max kokoveressä nousi 4,4-kertaisesti, t_max 1,4-kertaisesti ja AUC vastaavasti 4,2-kertaisesti. Plasman erytromysiiniemäksen C_max nousi 1,6-kertaisesti, t_max 1,3-kertaisesti ja AUC vastaavasti 1,7-kertaisesti. Sirolimuusin tasoja pitäisi monitoroida ja molempien lääkkeiden sopivaa annostuksen pienentämistä harkita.

Siklosporiini (CYP3A4-substraatti)

Siklosporiini A (CsA) kasvatti merkitsevästi sirolimuusin imeytymisnopeutta ja imeytynyttä määrää. Siklosporiinin (300 mg) samanaikainen anto sirolimuusin (5 mg) kanssa nosti sirolimuusin AUC- arvoa 183 %:lla. Annettaessa sirolimuusia (5 mg) kaksi tuntia siklosporiinin jälkeen sirolimuusin AUC-arvo nousi 141 %:lla, vastaavasti annettaessa sirolimuusia (10 mg) neljä tuntia siklosporiinin jälkeen oli nousu 80 %. Siklosporiinin vaikutus näkyi myös sirolimuusin C_max:in kasvuna ja t_max:in pidentymisenä. Annettaessa sirolimuusia kaksi tuntia ennen siklosporiinia sirolimuusin C_max ja AUC eivät muuttuneet. Sirolimuusin kerta-annos ei vaikuttanut siklosporiini-mikroemulsion farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla, kun niitä annettiin samanaikaisesti tai kun antoväli oli neljä tuntia. On suositeltavaa antaa Rapamune neljä tuntia siklosporiinin (mikroemulsio) jälkeen.

Kannabidioli (P‑gp-estäjä)

Sirolimuusin pitoisuuden lisääntymistä veressä kannabidiolin samanaikaisen käytön aikana on ilmoitettu. Kun terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa annettiin kannabidiolia samanaikaisesti toisen suun kautta annetun mTOR-estäjän kanssa, mTOR-estäjälle altistuminen lisääntyi noin 2,5-kertaiseksi sekä C_max- että AUC-arvon osalta, koska kannabidioli estää suoliston P‑gp:n kautta tapahtuvaa ulosvirtausta. Annettaessa kannabidiolia ja Rapamune-valmistetta samanaikaisesti on noudatettava varovaisuutta, ja haittavaikutuksia on seurattava tarkasti. Seuraa sirolimuusin pitoisuutta veressä ja säädä annosta tarpeen mukaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ehkäisytabletit

Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu annettaessa Rapamune-oraaliliuosta ja 0,3 mg norgestreeliä/0,03 mg etinyyliestradiolia. Vaikka kerta-annostuksella toteutetun ehkäisytabletin yhteisvaikutustutkimuksen tulokset eivät osoittaneet farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, tulokset eivät sulje pois sitä mahdollisuutta, että muutokset farmakokinetiikassa saattavat vaikuttaa ehkäisytabletin tehoon Rapamune-valmisteen pitkäaikaishoidossa.

Muita mahdollisia yhteisvaikutuksia

CYP3A4-estäjät saattavat heikentää sirolimuusin metaboliaa ja suurentaa sirolimuusin pitoisuuksia veressä. Tällaisia estäjiä ovat tietyt sienilääkkeet (esim. klotrimatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli), tietyt antibiootit (esim. troleandomysiini, telitromysiini, klaritromysiini), tietyt proteaasinestäjät (esim. ritonaviiri, indinaviiri, bocepreviiri, telapreviiri) nikardipiini, bromokriptiini, simetidiini, danatsoli ja letermoviiri.

CYP3A4-induktorit saattavat lisätä sirolimuusin metaboliaa ja pienentää sirolimuusin pitoisuutta veressä (esim. mäkikuismavalmisteet (Hypericum perforatum), antikonvulsantit: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini).

Vaikka sirolimuusi estää ihmismaksan mikrosomaalisia sytokromeja P₄₅₀ CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 in vitro, vaikuttavan aineen ei oleteta estävän näiden isotsyymien toimintaa in vivo, koska estovaikutuksen edellyttämät sirolimuusipitoisuudet ovat Rapamune-valmistetta terapeuttisina annoksina saavilla potilailla havaittuja pitoisuuksia paljon suuremmat. P-gp-estäjät voivat laskea sirolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja nostaa sirolimuusipitoisuusksia.

Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, mistä syystä sitä tulee välttää.

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia saatetaan havaita suoliston motiliteettia edistävien lääkkeiden, kuten sisapridin ja metoklopramidin kanssa.

Sirolimuusin ja seuraavassa mainittujen lääkeaineiden välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia: asikloviiri, atorvastatiini, digoksiini, glibenklamidi, metyyliprednisoloni, nifedipiini, prednisoloni ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Tehokasta ehkäisymuotoa on käytettävä Rapamune-hoidon aikana sekä 12 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja sirolimuusin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Rapamune-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Tehokkaasta ehkäisystä tulee huolehtia Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikon ajan Rapamune-hoidon päättymisen jälkeen.

Imetys

Radioaktiivisen sirolimuusin antamisen jälkeen radioaktiivisuuden erittymistä rintamaitoon havaittiin rotilla. Ei tiedetä, erittyykö sirolimuusi ihmisen rintamaitoon. Koska sirolimuusi voi aiheuttaa haittavaikutuksia rintaruokituille lapsille, rintaruokinta on lopetettava Rapamune-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Sperman laadun heikentymistä on havaittu joillakin Rapamune-valmistetta käyttäneillä potilailla. Tilanne on useimmissa tapauksissa palautunut ennalleen Rapamune-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rapamune-oraaliliuoksen ei odoteta vaikuttavan ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn.

Munuaissiirteen hylkimisen ehkäisyn yhteydessä havaitut haittavaikutukset

Yleisimmät haittavaikutukset (esiintyi >10 % potilaista) olivat trombosytopenia, anemia, kuume, kohonnut verenpaine, hypokalemia, hypofosfatemia, virtsatietulehdus, hyperkolesterolemia, hyperglykemia, hypertriglyseridemia, vatsakipu, imukudosturvotus, raajojen turvotus, nivelkipu, akne, ripuli, kipu, ummetus, pahoinvointi, päänsärky, kreatiniinin kohoaminen, ja laktaattidehydrogenaasin (LDH) kohoaminen.

Haittavaikutusten esiintymistiheys voi lisääntyä sirolimuusin minimipitoisuuden (”trough”) kasvaessa.

Seuraava luettelo haittavaikutuksista perustuu sirolimuusilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoille tulon jälkeiseen kokemukseen.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja yleisyysluokittain (potilaiden määrä, joiden odotetaan saavan reaktion) seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on lueteltu vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Useimpia potilaita hoidettiin myös toisella immunosuppressiivisella lääkkeellä Rapamune-valmisteen lisäksi.

*Katso lisätietoja alla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Immunosuppressio lisää lymfooman ja muiden, etenkin ihon maligniteettien kehittymisalttiutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

BK-virukseen liittyneitä nefropatioita sekä JC-virukseen liittyneitä progressiivisia multifokaalisia leukoenkefalopatia (PML) -tapauksia on ilmoitettu esiintyneen immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, myös Rapamune-valmistetta käytettäessä.

Hepatotoksisuutta on havaittu, riski saattaa kohota sirolimuusin minimipitoisuuden (”trough”) kasvaessa. Harvinaisia fataaleja maksanekroositapauksia on raportoitu korkeiden sirolimuusin minimipitoisuuksien yhteydessä.

Immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, myös sirolimuusia käytettäessä, on esiintynyt interstitiaalista keuhkosairautta (mukaan lukien pneumoniitti ja harvinaisissa tapauksissa keuhkokudoksen arpeutumista aiheuttavaa tukkeavaa bronkioliittia [BOOP] ja keuhkofibroosia), joille ei ole todettu infektioosia syytä. Jotkut tapauksista ovat johtaneet kuolemaan. Joissakin tapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus on parantunut sirolimuusihoidon lopettamisen tai annoksen pienentämisen jälkeen. Riski saattaa kohota sirolimuusipitoisuuksien suuretessa.

Siirrännäisleikkauksen jälkeen on raportoitu paranemishäiriöitä, mukaan lukien faskiaalinen aukeama, arpityrä ja anastomoottinen repeämä (esim. haava, suoni, ilmatie, virtsatie, sappi).

Sperman laadun heikentymistä on havaittu joillakin Rapamune-valmistetta käyttäneillä potilailla. Tilanne on useimmissa tapauksissa palautunut ennalleen Rapamune-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Sirolimuusi voi hidastaa munuaistoiminnan palautumista potilailla, joilla siirrännäisen toiminta on viivästynyt.

Sirolimuusin käyttö samanaikaisesti kalsineuriinin estäjien kanssa saattaa lisätä kalsineuriini estäjien indusoiman HUS/TTP/TMA:n riskiä.

Fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia on raportoitu.

Nesteen kertymistä, kuten perifeeristä turvotusta, imunesteturvotusta, keuhkopussieffuusiota ja perikardiumeffuusiota (mukaan lukien hemodynaamisesti merkittävät effuusiot lapsilla ja aikuisilla) on raportoitu Rapamune-valmistetta käyttävillä potilailla.

Tutkimuksessa selvitettiin tehoa ja turvallisuutta vaihdettaessa kalsineuriinin estäjä sirolimuusiin (tavoitepitoisuus 12–20 ng/ml) munuaissiirtopotilaiden ylläpitohoidossa. Potilaiden mukaanotto lopetettiin alaryhmässä (n=90), jossa alkutilanteen glomerulusten suodattumisnopeus (GFR) oli alle 40 ml/min (ks. kohta Farmakodynamiikka). Sirolimuusilla hoidetussa ryhmässä (n=60, mediaaniaika siirrosta 36 kuukautta) oli enemmän vakavia haittatapahtumia mukaan lukien keuhkokuume, akuutti hylkimisreaktio, siirrännäisen menetys ja kuolema.

Munasarjakystia ja kuukautishäiriöitä (mukaan lukien amenorrea ja menorragia) on raportoitu. Potilaat, joilla on oireilevia munasarjakystia, tulisi lähettää jatkotutkimuksiin. Munasarjakystien esiintyvyys voi olla suurempi premenopausaalisilla naisilla verrattuna postmenopausaalisiin naisiin. Joissakin tapauksissa munasarjakystat ja kuukautishäiriöt ovat hävinneet, kun Rapamune-valmisteen käyttö on lopetettu.

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla (ikä < 18 vuotta) ei ole tehty kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetyt annokset olisivat verrattavissa Rapamune-valmisteen tämänhetkisen käyttöaiheen mukaiseen käyttöön aikuisilla.

Turvallisuutta arvioitiin kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon otetuilla alle 18-vuotiailla munuaissiirtopotilailla katsottiin olevan suuri immunologinen riski (määritelmä: anamneesissa vähintään yksi akuutti hyljintäepisodi ja/tai siirteestä otetussa koepalassa kroonista siirrännäis nefropatiaa; ks. kohta Farmakodynamiikka). Rapamune-valmisteen, kalsineuriinin estäjien ja kortikosteroidien yhdistelmän käytön yhteydessä munuaistoiminnan huononemisen, seerumin rasva-arvojen poikkeavuuksien (esim. seerumin kohonneiden triglyseridi- ja kolesteroliarvojen) ja virtsatieinfektioiden riski oli tavallista suurempi. Tutkimuksessa käytetty hoito (Rapamune-valmisteen jatkuva käyttö yhdessä kalsineuriinin estäjän kanssa) ei ole käyttöaiheen mukaista aikuisilla eikä lapsipotilailla (ks. kohta Käyttöaiheet).

Toisessa tutkimuksessa, johon otettiin enintään 20-vuotiaita munuaissiirtopotilaita, pyrittiin arvioimaan kortikosteroidihoidon vähittäisen lopettamisen turvallisuutta (6 kk kuluttua elinsiirrosta alkaen), kun potilas oli aloittanut elinsiirron yhteydessä immunosuppressiivisen hoidon, jossa käytettiin sekä Rapamune-valmistetta että kalsineuriinin estäjää täysimääräisinä immunosuppressiivisina annoksina yhdessä basiliksimabi-induktion kanssa. Tutkimukseen otettiin 274 potilasta, ja heistä 19:lle (6,9 %) ilmoitettiin kehittyneen elinsiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen tauti (PTLD). 89 potilaan tiedettiin olleen seronegatiivisia Epstein–Barrin viruksen (EBV:n) suhteen ennen elinsiirtoa, ja 13:lle heistä (15,6 %) ilmoitettiin kehittyneen PTLD. Kaikki PTLD-tautiin sairastuneet olivat alle 18-vuotiaita.

Rapamune-valmisteen käytöstä on niin vähän kokemusta, että sitä ei voida suositella lapsille eikä nuorille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

S-LAM-potilailla havaitut haittavaikutukset

Turvallisuutta arvioitiin kontrolloidussa 89 LAM-potilaan tutkimuksessa, johon osallistuneista S-LAM-potilaita oli 81, joista 42 sai Rapamune-hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka). S-LAM-potilailla havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia turvallisuusprofiilin kanssa, joka valmisteella tunnetaan munuaissiirteen hylkimisen ehkäisyn käyttöaiheessa. Näiden haittojen lisäksi todettiin painonlaskua, jonka ilmoitettu ilmaantuvuus tässä tutkimuksessa oli Rapamune-valmisteella suurempi kuin lumelääkkeellä havaittu (yleinen 9,5 % vs. yleinen 2,6 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannoksesta on vielä vähän kokemusta. Yhdelle potilaalle tuli eteisvärinäkohtaus hänen otettuaan 150 mg Rapamune-valmistetta. Yliannostuksen aiheuttamat haittavaikutukset ovat yleensä samanlaiset kuin kohdassa Haittavaikutukset on esitetty. Yleinen tukihoito tulee aloittaa kaikissa yliannostapauksissa. Huonon vesiliukoisuuden ja suuren erytrosyytteihin ja plasmaproteiineihin sitoutuvuuden vuoksi on todennäköistä, että Rapamune ei ole merkittävässä määrin poistettavissa dialyysilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC‑koodi: L04A A10.

Sirolimuusi estää useimpien ärsykkeiden aiheuttaman T-solujen aktivaation salpaamalla kalsiumista riippuvaa ja kalsiumista riippumatonta solunsisäistä viestintää. Tutkimusten mukaan sen vaikutukset välittyvät mekanismilla, joka eroaa siklosporiinin, takrolimuusin ja muiden immunosuppressiivisten aineiden mekanismista. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että sirolimuusi sitoutuu spesifiseen soluliman proteiiniin FKPB 12:een ja että FKPB 12 -sirolimuusikompleksi estää nisäkkään rapamysiinin kohteen aktivoitumista (mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), joka on solusyklin etenemisen kannalta kriittinen kinaasi. Tämä mTOR-esto saa aikaan useiden spesifisten transduktioreittien salpauksen. Nettovaikutuksena on lymfosyyttiaktivaation estyminen, minkä seurauksena on immunosuppressio.

Eläimillä sirolimuusi vaikuttaa suoraan T- ja B-solujen aktivaatioon, mikä vaimentaa immuunivälitteisiä reaktioita kuten siirteen hylkimistä.

LAM:ssa keuhkokudokseen infiltroituu sileälihaksen kaltaisia soluja, joissa on tuberoosiskleroosikompleksin (TSC) geeniä inaktivoivia mutaatioita (LAM-soluja). TSC-geenin heikentynyt toiminta aktivoi mTOR-signaalireittiä, mikä johtaa solujen lisääntymiseen ja lymfangiogeneettisten kasvutekijöiden vapautumiseen. Sirolimuusi estää aktivoitunutta mTOR-reittiä ja siten LAM-solujen lisääntymistä.

Kliiniset tutkimukset

Elinsiirrännäisen hylkimisen ehkäisy

Potilaita, joilla oli vähäinen tai kohtalainen immunologinen riski, tutkittiin faasi 3 tutkimuksessa, jossa siklosporiinihoito lopetettiin Rapamune-hoidon jatkuessa. Mukana olleet potilaat saivat munuaissiirrännäisen joko kuolleelta tai elävältä luovuttajalta. Lisäksi, mukaan otettiin jo aiemmin elinsiirrännäisen saaneita potilaita, joiden aiempi siirre toimi vähintään 6 kuukauden ajan elinsiirron jälkeen. Siklosporiinihoitoa ei lopetettu potilailla, joilla esiintyi Banff Grade 3 akuutteja hylkimisjaksoja, olivat dialyysiriippuvaisia, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus oli > 400 μmol/l tai joiden munuaistoiminta oli riittämätöntä tukeakseen siklosporiinin lopettamista. Potilaita, joilla oli korkea immunologinen riski siirteen hylkimisille, ei ollut riittävästi mukana kyseisessä siklosporiinin lopettamista ja Rapamune-valmisteen ylläpitohoitoa käsitelleissä tutkimuksissa. Siksi kyseiselle potilasryhmälle Rapamune-hoitoa ei suositella.

12, 24 ja 36 kuukauden kohdalla siirteen ja potilaan henkiinjääminen olivat vastaavat molemmilla ryhmillä. 48 kuukauden kohdalla siirteen henkiinjääminen oli tilastollisesti merkittävästi parempi ryhmällä, jolla siklosporiinihoito lopetettiin Rapamune-hoidon jatkuessa, verrattuna ryhmään, jolla siklosporiinihoito jatkui Rapamune-hoidon rinnalla (sekä mukaan luettuna että poissuljettuna seurannasta pois pudonneet). Ryhmällä, jolla siklosporiinihoito lopetettiin, oli merkittävästi suurempi määrä hylkimisreaktioita (osoitettuna biopsialla) 12 kuukauden aikana tutkimuksen aloittamisesta (9,8 %) verrattuna ryhmään, joilla siklosporiinihoitoa jatkettiin (4,2 %). Sen jälkeen ero kahden ryhmän välillä ei ollut merkittävä.

Glomerulusten suodattumisnopeuden (GFR) keskiarvo 12, 24, 36, 48 ja 60 kuukauden kohdalla oli merkittävästi korkeampi potilailla, joilla siklosporiinihoito lopetettiin, kuin niillä, joilla siklosporiinihoitoa jatkettiin Rapamune-hoidon kanssa. 36 kuukauden ja sen jälkeen saatujen tulosten perusteella tutkimukset päätettiin lopettaa ryhmälle, jolla siklosporiinihoitoa jatkettiin Rapamune-hoidon kanssa. Tulokset osoittivat eron siirteen henkiinjäämisessä ja munuaisten toiminnassa suurenevan ja verenpaineen olevan merkittävästi alhaisempi ryhmällä, jolla siklosporiini-hoito lopetettiin. 60 kuukauden kohdalla muiden kuin ihon pahanlaatuisten kasvainten esiintyvyys oli huomattavasti korkeampi kohortilla, jolla siklosporiini-hoitoa jatkettiin (8,4 %), kuin kohortilla, jolla siklosporiini-hoito lopetettiin (3,8 %). Ensimmäisen ihosyövän esiintyminen viivästyi merkittävästi.

Tehoa ja turvallisuutta vaihdettaessa kalsineuriinin estäjä Rapamune-valmisteeseen munuaissiirtopotilailla ylläpitohoidossa (6–120 kuukautta siirron jälkeen) tutkittiin satunnaistetussa, monikeskus- kontrolloidussa tutkimuksessa, stratifioituna alkutilanteen glomerulusten suodattumisnopeudella (GFR, 20–40 ml/min tai yli 40 ml/min). Samanaikaisia immunosupressiivisia aineita olivat mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini ja kortikosteroidit. Potilasryhmän, joilla alkutilanteen GFR oli alle 40 ml/min, mukaanotto keskeytettiin turvallisuustapausten vuoksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilasryhmällä, jolla alkutilanteen GFR oli yli 40 ml/min, munuaisten toiminta ei yleisesti parantunut. Akuutin hylkimisreaktion, siirrännäisen menetyksen ja kuoleman esiintyvyys olivat yhtä suuret yhden ja kahden vuoden kohdalla. Hoidon äkillisiä haittavaikutuksia esiintyi enemmän kuuden ensimmäisen kuukauden aikana Rapamune-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen. 24 kuukauden kohdalla potilasryhmällä, jolla alkutilanteen GFR oli yli 40 ml/min, virtsan valkuaisaineen osuuden keskiarvo ja mediaani kreatiniinista olivat merkittävästi suuremmat Rapamune-valmisteeseen vaihtaneella ryhmällä, kuin niillä, jotka jatkoivat kalsineuriinin estäjä -hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Uusia nefrooseja (nefroottinen oireyhtymä) raportoitiin myös (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kahden vuoden kohdalla muiden pahanlaatuisten ihokasvainten kuin melanooman esiintyvyys oli merkittävästi vähäisempää Rapamune-valmisteeseen vaihtaneella ryhmällä (1,8 %) kuin kalsineuriinin estäjä -hoitoa jatkaneella ryhmällä (6,9 %). Tutkimuspotilaiden alaryhmässä, joilla alkutilanteen GFR oli yli 40 ml/min ja virtsan eritys normaali, GFR oli korkeampi yhden ja kahden vuoden kohdalla Rapamune-valmisteeseen vaihtaneilla potilailla kuin vastaavilla kalsineuriinin estäjä -hoitoa jatkaneilla potilailla. Akuutteja hylkimisreaktioita, siirrännäisen menetyksiä ja kuolemia esiintyi saman verran, mutta virtsan valkuaisaineen eritys oli noussut Rapamune-valmisteeseen vaihtaneella potilasryhmällä.

Avoimessa, satunnaistetussa, vertailevassa monikeskustutkimuksessa, jossa munuaissiirtopotilaat joko vaihdettiin takrolimuusista sirolimuusiin 3–5 kuukautta munuaissiirron jälkeen tai he pysyivät takrolimuusihoidossa, munuaisten toiminnassa ei ollut merkitsevää eroa 2 vuoden kohdalla. Ryhmässä, joka vaihtoi sirolimuusiin, oli enemmän haittatapahtumia (99,2 % vs. 91,1 %, p=0,002*) ja hoitoja keskeytettiin enemmän haittatapahtumien vuoksi (26,7 % vs. 4,1 %, p>0,001*) takrolimuusiryhmään verrattuna. Biopsialla vahvistetun akuutin hyljinnän ilmaantuvuus oli korkeampi (p=0,020*) sirolimuusiryhmän potilailla (11, 8,4 %) kuin takrolimuusiryhmässä (2, 1,6 %) 2 vuoden aikana; sirolimuusiryhmässä useimmat hylkimisreaktiot olivat vakavuudeltaan lieviä (8/9 [89 %] T-solu BCAR, 2/4 [50 %] vasta-ainevälitteinen BCAR). Potilaat, joilla todettiin sekä vasta-ainevälitteinen hyljintä että T-soluvälitteinen hyljintä samassa biopsiassa, laskettiin kerran kussakin kategoriassa. Useammalle sirolimuusiin vaihtaneelle potilaille puhkesi diabetes mellitus. Uudeksi taudiksi määriteltiin minkä tahansa diabeteslääkkeen joko vähintään 30 vuorokauden ajan jatkunut käyttö tai satunnaistamisen jälkeen käyttö yhtämittaisesti (ilman taukoa) vähintään 25 vuorokauden ajan, verenglukoosin paastoarvo ≥126 mg/dl tai verenglukoosin ei-paastoarvo ≥200 mg/dl satunnaistamisen jälkeen (18,3 % vs. 5,6 %, p=0,025*). Sirolimuusiryhmässä havaittiin pienempi ihon levyepiteelikarsinooman ilmaantuvuus (0 % vs. 4,9 %). * Huom: p-arvoissa ei ole huomioitu toistetun testauksen vaikutusta.

Kahdessa kliinisessä monikeskus-tutkimuksessa de novo munuaissiirteen saajilla, joita hoidettiin sirolimuusilla, mykofenolaattimofetiililla (MMF), kortikosteroideilla ja IL-2 reseptorin antagonisteilla, esiintyi huomattavasti enemmän akuutteja hylkimisreaktioita ja lukumääräisesti enemmän kuolemia kuin potilailla, joita hoidettiin kalsineuriinin estäjällä, MMF:lla, kortikosteroideilla ja IL-2 reseptorin antagonisteilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaisten toiminta ei ollut parempi de novo munuaissiirteen saajilla, jotka saivat sirolimuusihoitoa ilman kalsineuriinin estäjää. Toisessa tutkimuksessa käytettiin daklitsumabin lyhennettyä annostelua.

Satunnaistetussa tutkimuksessa vertailtiin ramipriilia ja lumelääkettä proteinurian ehkäisyssä kalsineuriinin estäjistä sirolimuusiin vaihtaneilla munuaissiirtopotilailla. 52 viikon seurannassa havaittiin ero biopsialla vahvistetun akuutin hylkimisreaktion saaneiden potilaiden määrässä seuraavasti: ramipriililla 13 (9,5 %) ja lumelääkkeellä 5 (3,2 %); p = 0,073. Potilailla, joille aloitettiin 10 mg:n ramipriilihoito, biopsialla vahvistettuja akuutteja hylkimisreaktioita esiintyi enemmän (15 %) verrattuna potilaisiin, joille aloitettiin 5 mg:n ramipriilihoito (5 %). Useimmat hylkimisreaktiot esiintyivät ensimmäisten kuuden kuukauden kuluessa hoidon vaihtamisesta ja olivat vaikeusasteeltaan lieviä; siirteiden menetyksiä ei raportoitu tutkimuksen aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sporadinen lymphangioleiomyomatoosi (S-LAM) –potilaat

Rapamune-valmisteen turvallisuutta ja tehoa S-LAM:n hoidossa on arvioitu satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa verrattiin Rapamune-valmistetta (annos muutettu vastaamaan pitoisuutta 5–15 ng/ml) lumelääkkeeseen 12 kuukauden hoitojakson ajan, minkä jälkeen seurasi 12 kuukauden havainnointijakso. Kolmeentoista tutkimuskeskukseen Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Japanissa otettiin 89 TSC-LAM- (tuberoosiskleroosikompleksi-LAM) ja S-LAM-potilasta, joista S-LAM oli 81 potilaalla. S-LAM-potilaista 39 satunnaistettiin saamaan lumelääkettä ja 42 potilasta Rapamune-valmistetta. Tärkein mukaanottokriteeri oli bronkodilataation jälkeinen uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV₁), jonka piti lähtökäynnillä olla ≤ 70 % ennusteesta. Mukaan otetuilla S-LAM-potilailla oli kohtalaisen pitkälle edennyt keuhkosairaus ja FEV₁ oli lähtötilanteessa 49,2 ± 13,6 % (keskiarvo ± keskihajonta) ennustearvosta. Ensisijainen päätetapahtuma oli ryhmien välinen ero FEV₁-arvon muutosnopeudessa (arvon pieneneminen). Hoitojakson aikana FEV₁-arvon pienenemän keskiarvo ± keskihajonta S-LAM-potilailla oli −12 ± 2 ml kuukautta kohti lumelääkeryhmässä ja 0,3 ± 2 ml kuukautta kohti Rapamune-ryhmässä (p < 0,001). Ryhmien välinen absoluuttinen ero FEV₁-arvon keskimääräisessä muutoksessa hoitojakson aikana oli 152 ml tai noin 11 % keskimääräisestä FEV₁-arvosta tutkimukseen ottohetkellä.

Lumelääkeryhmään verrattuna seuraavat mittarit paranivat sirolimuusiryhmässä lähtötilanteesta kuukauteen 12 mennessä S-LAM-potilailla: nopea vitaalikapasiteetti (−12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml kuukautta kohti, p < 0,001), seerumin endoteelikasvutekijä D (VEGF‑D; −8,6 ± 15,2 vs. −85,3 ± 14,2 pg/ml kuukautta kohti, p < 0,001) ja elämänlaatu (elämänlaatua mittaavan VAS-janan [Visual Analogue Scale – Quality of Life, VAS-QOL] pistemäärä: −0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 kuukautta kohti, p = 0,022) ja toimintakyky (−0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 kuukautta kohti, p = 0,044). Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa tällä ajanjaksolla toiminnallisen jäännöstilavuuden, 6 minuutin kävelyetäisyyden, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin tai yleisten hyvinvointia kuvaavien pisteiden muutoksissa S-LAM-potilailla.

Pediatriset potilaat

Rapamune-valmistetta arvioitiin 36 kk pituisessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon otetuilla alle 18-vuotiailla munuaissiirtopotilailla katsottiin olevan suuri immunologinen riski (määritelmä: anamneesissa vähintään yksi akuutti hyljintäepisodi ja/tai siirteestä otetussa koepalassa kroonista siirrännäis nefropatiaa). Tutkimushenkilöiden tuli käyttää joko Rapamune-valmistetta (sirolimuusipitoisuuksien tavoitealue 5–15 ng/ml) yhdessä kalsineuriinin estäjän ja kortikosteroidien kanssa tai kalsineuriinin estäjäpohjaista immunosuppressiivista hoitoa ilman Rapamune-valmistetta. Rapamune-ryhmä ei osoittautunut verrokkiryhmää paremmaksi, kun arvioinnissa tarkasteltiin ensimmäistä biopsialla vahvistettua akuuttia hylkimisreaktiota, siirteen menetystä tai kuolemaa. Kummassakin ryhmässä esiintyi yksi kuolemantapaus. Rapamune-valmisteen, kalsineuriinin estäjien ja kortikosteroidien yhdistelmän käytön yhteydessä munuaistoiminnan huononemisen, seerumin rasva-arvojen poikkeavuuksien (esim. seerumin kohonneiden triglyseridi- ja kokonaiskolesteroliarvojen) ja virtsatieinfektioiden riski oli tavallista suurempi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lapsilla tehdyssä kliinisessä elinsiirtotutkimuksessa todettiin, että PTLD-tapausten esiintymistiheys oli sietämättömän suuri, kun lapsille ja nuorille annettiin täysimääräisiä annoksia Rapamune-valmistetta yhdessä täysimääräisten kalsineuriinin estäjäannosten, basiliksimabin ja kortikosteroidien kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, jotka saivat myeloablatiivisen kantasolusiirteen syklofosfamidia ja kokokehosädetystä käyttäen, tutkittiin maksan veno-okklusiivista tautia (VOD) taannehtivasti. Rapamune-hoitoa saaneilla potilailla todettiin maksan veno-okklusiivisen taudin esiintymistiheyden nousua, erityisesti kun Rapamune-valmistetta annosteltiin yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa.

Oraaliliuos

Rapamune-oraaliliuoksen annon jälkeen sirolimuusi imeytyy nopeasti ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluu terveillä vapaaehtoisilla 1 tunti yhden annoksen jälkeen ja 2 tuntia potilailla, joilla on vakaasti toimiva munuaissiirre ja jotka saavat toistuvasti sirolimuusia. Sirolimuusin systeeminen hyötyosuus annettaessa sitä samanaikaisesti siklosporiinin (Sandimmun) kanssa on noin 14 %. Toistuvassa annostelussa sirolimuusin keskimääräinen pitoisuus veressä on noin kolminkertainen. Eliminaation puoliintumisaika oli toistuvien oraalisten annosten jälkeen vakailla munuaissiirtopotilailla 62 ± 16 h, ja keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin 5–7 päivän kuluttua. Veri/plasma-suhde (B/P) on 36, mikä osoittaa, että sirolimuusi jakautuu laajalti verisoluihin.

Sirolimuusi on sekä sytokromi P450 IIIA4:n (CYP3A4) että P-glykoproteiinin substraatti. Sirolimuusi metaboloituu laajalti O-demetylaation ja/tai hydroksylaation kautta. Seitsemän päämetaboliittia, mm. hydroksyyli, demetyyli ja hydroksidemetyyli, voidaan todeta kokoverestä. Sirolimuusi on pääkomponentti ihmisen veressä ja vaikuttaa yli 90 % immunosuppressioon. Annettaessa kerta-annoksena ¹⁴C-merkittyä sirolimuusia terveille vapaaehtoisille, suurin osa (91,1 %) radioaktiivisuudesta tavattiin ulosteesta ja vain vähäinen määrä (2,2 %) erittyi virtsaan.

Rapamune-valmisteella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi yli 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Sirolimuusin pienimmät pitoisuudet 35:llä yli 65-vuotiaalla munuaissiirtopotilaalla olivat samat kuin 18–65-vuotiailla aikuisilla (n=822).

Dialyysihoidossa olevilla lapsipotilailla (30–50 %:n väheneminen glomerulussuodatusnopeudessa), joiden ikä oli 5–11 vuotta ja 12–18 vuotta keskimääräinen painon suhteen normalisoitu CL/F oli suurempi nuoremmilla lapsipotilailla (580 ml/h/kg) kuin vanhemmilla lapsipotilailla (450 ml/h/kg) verrattuna aikuisiin (287 ml/h/kg). Ikäryhmissä eri yksilöiden välillä oli suurta vaihtelevuutta.

Sirolimuusipitoisuuksia mitattiin pitoisuuden suhteen kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistuneet munuaissiirteen saaneet lapsipotilaat käyttivät myös siklosporiinia ja kortikosteroideja. Pienimpien pitoisuuksien tavoitealue oli 10–20 ng/ml. Vakaassa tilassa 8 lasta, joiden ikä oli 6–11 vuotta, sai 1,75 ± 0,71 mg/vrk annoksia (keskiarvo ± keskihajonta; 0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m²). 14 nuorta, joiden ikä oli 12–18 vuotta, sai 2,79 ± 1,25 mg/vrk annoksia (keskiarvo ± keskihajonta; 0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m²). Lasten ryhmässä painon suhteen vakioitu Cl/F oli suurempi (214 ml/h/kg) kuin nuorilla (136 ml/h/kg). Nämä tiedot viittaavat siihen, että lapsilla tarvitaan samankaltaisten tavoitepitoisuuksien saavuttamiseksi suurempia annoksia suhteessa painoon kuin nuorilla tai aikuisilla. Lapsia koskevia erityisiä annostussuosituksia ei kuitenkaan voida vahvistaa ennen kuin aiheesta saadaan lisää tietoja.

Lievässä tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (Child-Pugh A tai B) sirolimuusin AUC nousi 61 % ja t_½ 43 % ja CL/F pieneni 33 % verrattuna normaaleihin terveisiin koehenkilöihin. Potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), sirolimuusin AUC-keskiarvot suurenivat 210 %, lääkkeen keskimääräinen t_1/2 piteni 170 % ja CL/F pieneni 67 % verrattuna terveisiin henkilöihin. Maksan vajaatoimintapotilailla lääkkeen puoliintumisaika on tavanomaista pidempi, joten vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan hitaammin.

Farmakokinetiikan/farmakodynamiikan yhteys

Sirolimuusin farmakokinetiikka on hyvin samanlaista ryhmissä, joiden munuaistoiminta vaihtelee normaalista toimimattomiin munuaisiin (dialyysipotilaat).

Lymphangioleiomyomatoosi (LAM)

LAM-potilaita koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa sirolimuusitablettiannos oli 2 mg/vrk, veren pienimmän sirolimuusipitoisuuden mediaani oli 3 hoitoviikon jälkeen 6,8 ng/ml (kvartiiliväli 4,6–9,0 ng/ml; n = 37). Pitoisuusseurannassa (tavoitepitoisuus 5–15 ng/ml) sirolimuusipitoisuuden mediaani oli 12 kuukauden hoidon lopussa 6,8 ng/ml (kvartiiliväli 5,9–8,9 ng/ml; n = 37).

Haittavaikutuksia, joita ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta joita on esiintynyt eläimillä samalla altistustasolla kuin kliinisessä käytössä ja joilla saattaa olla merkitystä kliinisessä käytössä ovat: haimasaarekesolujen vakuolisoituminen, kivesten tubulaaridegeneraatio, maha-suolikanavan haavaumat, luunmurtumat ja kallukset, maksan hematopoieesi ja keuhkojen fosfolipidoosi.

Sirolimuusi ei ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiokokeessa, kiinanhamsterin munasarjan kromosomipoikkeavuuskokeessa, hiiren lymfoomasolun mutaatiotutkimuksessa in vitro eikä hiiren mikronukleustestissä in vivo.

Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuus-tutkimuksissa lymfoomien määrä (uros ja naaras hiiret), maksasoluadenooman ja -karsinooman määrä (uros hiiret) sekä granulosyyttisen leukemian määrä (naaras hiiret) lisääntyivät. Immunosuppressiivisten aineiden kroonisen käytön tiedetään voivan aiheuttaa maligniteetteja (lymfooma), ja niitä on ilmoitettu esiintyneen potilailla harvinaisissa tapauksissa. Tutkimuksessa havaittujen kroonisten ulseratiivisten ihomuutosten lisääntyminen hiirillä on saattanut liittyä krooniseen immunosuppressioon. Rottatutkimuksessa havaitut kivesten välisoluadenoomat olivat todennäköisesti osoitus lajikohtaisesta vasteesta luteinisoivan hormonin pitoisuuksiin, ja niiden kliinistä merkitystä pidetään yleensä vähäisenä.

Lisääntymiskyvyn muutoksia mitanneissa tutkimuksissa havaittiin urosrottien hedelmällisyyden heikkenemistä. Siittiöiden määrä väheni rotilla, osin korjautuvasti, 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Kivesten painon vähentymistä ja/tai histologisia vaurioita (esim. tubulusatrofiaa ja tubulusten jättisoluja) todettiin rotilla ja yhdessä apinatutkimuksessa. Rotilla sirolimuusi aiheutti alkio-ja sikiötoksisuutta, mikä ilmeni kuolevuutena ja sikiöiden alhaisempana painona (ja siihen liittyvänä luuston luutumisen viivästymisenä) (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Polysorbaatti 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidyylikoliini, propyleeniglykoli [E1520], mono- ja diglyseridit, etanoli, soijarasvahapot ja askorbyylipalmitaatti).

Rapamune-oraaliliuosta ei saa laimentaa greippimehuun tai muuhun nesteeseen. Rapamune-oraaliliuoksen laimentamiseen sopii ainoastaan vesi tai appelsiinimehu. (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Rapamune-oraaliliuos sisältää polysorbaatti 80:tä, jonka tiedetään lisäävän di-(2-etyyliheksyyli)ftalaatin (DEHP) erottumista polyvinyylikloridista (PVC). Kun Rapamune-oraaliliuoksen laimennukseen ja/tai annosteluun käytetään muoviastiaa, on tärkeää noudattaa ohjeita ja juoda oraaliliuos heti (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

2 vuotta.

Avattu pullo 30 päivää.

Mittaruiskussa 24 tuntia (huoneenlämmössä, mutta alle 25 °C).

Valmiste on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Tarvittaessa potilas voi säilyttää pullot huoneenlämmössä alle 25 °C:ssa lyhyen aikaa (24 tuntia).

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RAPAMUNE oraaliliuos
1 mg/ml 60 ml (276,86 €)

PF-selosteen tieto

Yksi pakkaus sisältää: yksi ruskea lasipullo, joka sisältää 60 ml Rapamune-oraaliliuosta, yksi ruiskuadapteri, 30 annosruiskua (ruskea, polypropyleenia) ja yksi ruiskuille tarkoitettu kuljetuskotelo.

Valmisteen kuvaus:

Liuoksen väri vaihtelee vaaleankeltaisesta keltaiseen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Käyttö- ja käsittelyohjeet:

Rapamune-annos vedetään mittaruiskulla pullosta ja oikea määrä Rapamune-oraaliliuosta tyhjennetään lasi- tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Muita nesteitä ei voi käyttää laimennukseen, ei myöskään greippimehua. Sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. Astia täytetään vielä vedellä tai appelsiinimehulla (vähintään 120 ml), sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti.

RAPAMUNE oraaliliuos
1 mg/ml 60 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
• Peruskorvaus (40 %).

L04AH01

22.07.2022