ULTOMIRIS infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg/3 ml, 1100 mg/11 ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Ultomiris on ravulitsumabivalmiste, joka on valmistettu kiinanhamsterin munasarjan (CHO) soluviljelmässä yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Ultomiris 300 mg/3 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi 3 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg ravulitsumabia (100 mg/ml).
Laimentamisen jälkeen infusoitavan liuoksen lopullinen pitoisuus on 50 mg/ml.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:
Natrium (4,6 mg 3 ml:n injektiopulloa kohden)

Ultomiris 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi 11 ml:n injektiopullo sisältää 1 100 mg ravulitsumabia (100 mg/ml).
Laimentamisen jälkeen infusoitavan liuoksen lopullinen pitoisuus on 50 mg/ml.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:
Natrium (16,8 mg 11 ml:n injektiopulloa kohden)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti)

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH)
Ultomiris on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 10 kg painavien pediatristen potilaiden PNH:n hoitoon:

• hemolyysipotilailla, joilla on hyvin aktiiviseen sairauteen viittaavia kliinisiä oireita
• potilailla, jotka ovat kliiniseltä tilaltaan vakaita saatuaan hoitoa ekulitsumabilla vähintään viimeisten 6 kuukauden ajan

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS)
Ultomiris on tarkoitettu aHUSin hoitoon aikuisille ja pediatrisille potilaille, jotka painavat vähintään 10 kg ja jotka eivät aikaisemmin ole saaneet komplementin estäjähoitoa tai jotka ovat saaneet ekulitsumabia vähintään 3 kuukauden ajan ja joilla on näyttöä vasteesta ekulitsumabille.

Yleistynyt myasthenia gravis (gMG)
Ultomiris on tarkoitettu gMG:n tavanomaisen hoidon lisähoidoksi gMG:tä sairastaville aikuisille, jotka ovat positiivisia asetyylikoliinireseptorin (AChR) vasta-aineille.

Neuromyelitis optica -kirjon häiriö (NMOSD)
Ultomiris on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on todettu akvaporiini 4:n (AQP4) vasta-aineita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen veri-, munuais-, neuromuskulaaristen tai neuroinflammatoristen tautien hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ravulitsumabia saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen veri-, munuais-, neuromuskulaaristen tai neuroinflammatoristen tautien hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset PNH-, aHUS-, gMG- ja NMOSD-potilaat
Suositeltu annostusohjelma käsittää latausannoksen ja ylläpitoannoksia, jotka annetaan infuusiona laskimoon. Annosten suuruus määräytyy potilaan painon mukaan, taulukon 1 mukaisesti. Ylläpitoannokset annetaan aikuispotilaille (≥ 18-vuotiaille) 8 viikon välein. Ensimmäinen ylläpitoannos annetaan 2 viikon kuluttua latausannoksesta.

Annoksen antoajankohta voi silloin tällöin poiketa enintään ±7 vuorokautta aikataulun mukaisesta infusointipäivästä (lukuun ottamatta ensimmäistä ravulitsumabin ylläpitoannosta), mutta sitä seuraava annos on annettava alkuperäisen aikataulun mukaisesti.

Taulukko 1: Painoon perustuva ravulitsumabinannostus vähintään 40 kg:n painoisille aikuispotilaille

*Ensimmäinen ylläpitoannos annetaan 2 viikon kuluttua latausannoksesta.

Ohjeet hoidon aloittamisesta potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet komplementin estäjähoitoa tai jotka vaihtavat hoitoa ekulitsumabin tai ravulitsumabin ihon alle annettavasta lääkemuodosta (injektioneste, liuos), on annettu taulukossa 2.

Taulukko 2: Ravulitsumabihoidon aloitusohjeet

*Vain aikuiset PNH- ja aHUS-potilaat

Pediatriset PNH- ja aHUS-potilaat

Pediatriset potilaat, joiden paino on ≥ 40 kg

Näitä potilaita on hoidettava aikuisten annostussuositusten mukaisesti (taulukko 1).

Pediatriset potilaat, joiden paino on ≥ 10 kg – < 40 kg

Painoon perustuvat annokset ja annosvälit pediatrisille potilaille, joiden paino on ≥ 10 kg – < 40 kg, on esitetty taulukossa 3.
Potilaille, jotka vaihtavat ekulitsumabista ravulitsumabiin, ravulitsumabin latausannos tulee antaa 2 viikon kuluttua viimeisestä ekulitsumabi-infuusiosta, minkä jälkeen ylläpitoannokset tulee antaa taulukossa 3 esitetyn painoon perustuvan annostuksen mukaisesti, alkaen 2 viikon kuluttua latausannoksesta.

Taulukko 3: Painoon perustuva ravulitsumabin annostus alle 40 kg painaville pediatrisille PNH- tai aHUS-potilaille

*Ensimmäinen ylläpitoannos annetaan 2 viikon kuluttua latausannoksesta.

Ravulitsumabia ei ole tutkittu pediatrisilla PNH-potilailla, jotka painavat alle 30 kg. Näiden potilaiden ravulitsumabiannostus perustuu pediatrisille aHUS-potilaille käytettyyn annostukseen ja ravulitsumabihoitoa saaneiden pediatristen aHUS- ja PNH-potilaiden farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin saatavilla oleviin tietoihin.

PNH on krooninen sairaus, ja ravulitsumabihoitoa on suositeltavaa jatkaa potilaan eliniän ajan, jollei ravulitsumabihoidon lopettaminen ole kliinisesti aiheellista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

aHUS-potilailla tromboottisten mikroangiopatiatapahtumien (TMA) hoitoa ravulitsumabilla pitää jatkaa vähintään 6 kuukauden ajan. Tämän jälkeen hoidon kestoa on harkittava yksilöllisesti jokaisen potilaan kohdalla. Pitkäkestoinen hoito voi olla tarpeen, jos potilaalla on hoitavan lääkärin arvion mukaan suurentunut TMA:n uusiutumisriski (tai mikäli se on kliinisesti aiheellista) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuisilla gMG- ja NMOSD-potilailla ravulitsumabihoitoa on tutkittu vain pitkäaikaisessa annossa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ravulitsumabia ei ole tutkittu gMG-potilailla, joiden MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) -luokka on V.

Lisäannokset plasmanvaihdon, plasmafereesin tai laskimonsisäisen immunoglobuliinihoidon (IVIg-hoidon) jälkeen
Plasmanvaihdon, plasmafereesin ja IVIg-hoidon on osoitettu pienentävän ravulitsumabin pitoisuutta seerumissa. Plasmanvaihdon, plasmafereesin ja IVIg-hoidon yhteydessä on tarpeen antaa lisäannos ravulitsumabia (taulukko 4).

Taulukko 4: Ravulitsumabin lisäannos plasmafereesin, plasmanvaihdon tai IVIg-hoidon jälkeen

Lyhenteet: IVIg = laskimonsisäinen immunoglobuliini, kg = kilogrammaa

Hoidon vaihtaminen ravulitsumabin laskimoon annettavasta lääkemuodosta ravulitsumabin ihon alle annettavaan lääkemuotoon
Aikuisilla PNH- ja aHUS-potilailla, jotka saavat ylläpitohoitoa ravulitsumabin laskimoon annettavalla lääkemuodolla, on mahdollisuus vaihtaa ravulitsumabin ihon alle annettavaan lääkemuotoon yhteispäätöksellä hoitavan lääkärin kanssa. Ks. suositukset ihonalaisesta ylläpitoannostuksesta Ultomiris injektioneste, liuos, sylinteriampulli -valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Ohjeet hoidon aloittamisesta ravulitsumabin ihon alle annettavalla lääkemuodolla potilaille, jotka saavat hoitoa ravulitsumabin laskimoon annettavalla lääkemuodolla, on annettu taulukossa 5.

Taulukko 5: Ihonalaisen ravulitsumabihoidon aloitusohjeet (aikuiset PNH- ja aHUS-potilaat)

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille PNH-, aHUS-, gMG- ja NMOSD-potilaille. Ei ole olemassa näyttöä siitä, että iäkkäiden potilaiden hoito vaatisi erityisiä varotoimia, joskin ravulitsumabin käytöstä iäkkäille PNH-, aHUS- ja NMOSD-kliinisissä tutkimuksissa on niukasti kokemusta.

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Ravulitsumabin turvallisuutta ja tehoa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Farmakokineettiset tiedot kuitenkin viittaavat siihen, ettei annoksen säätäminen ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Pediatriset potilaat
Ravulitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 10 kg:n painoisten pediatristen PNH- ja aHUS-potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Haittavaikutukset, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Ravulitsumabin turvallisuutta ja tehoa pediatristen gMG- ja NMOSD-potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain infuusiona laskimoon. Infuusiokonsentraattia ei ole tarkoitettu ihon alle antoa varten.
Tämä lääkevalmiste on annettava 0,2 µm:n suuruisen suodattimen läpi, eikä sitä saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon.

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten

3 ml:n ja 11 ml:n injektiopulloissa oleva Ultomiris-infuusiokonsentraatti (100 mg/ml) on laimennettava 50 mg/ml:n lopulliseen pitoisuuteen. Laimentamisen jälkeen Ultomiris on annettava ruiskutyyppistä pumppua tai infuusiopumppua käyttäen vähintään 0,17–1,3 tunnin (10–75 minuutin) kestoisena infuusiona laskimoon. Infuusion minimikesto riippuu potilaan painosta (ks. taulukot 6 ja 7 alla).

Taulukko 6: Annoksen antonopeus Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100/11 ml infuusiokonsentraateille

^a Paino hoidon aikana.
^b Vain PNH:n ja aHUSin käyttöaiheisiin.

Taulukko 7: Lisäannoksen antonopeus Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100/11 ml infuusiokonsentraateille

^a Paino hoidon aikana.
^b Ravulitsumabin lisäannoksen valitseminen, ks. taulukko 4.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Potilaat, joilla on hoitamaton Neisseria meningitidis -infektio hoitoa aloitettaessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Potilaat, joilla ei ole voimassa olevaa rokotesuojaa Neisseria meningitidis -infektiota vastaan, elleivät he saa profylaktista hoitoa asianmukaisilla antibiooteilla siihen saakka, kunnes rokotuksesta on kulunut 2 viikkoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Vakava meningokokki-infektio

Vaikutusmekanisminsa vuoksi ravulitsumabi lisää potilaan alttiutta meningokokki-infektiolle/-sepsikselle (Neisseria meningitidis). Minkä tahansa seroryhmän aiheuttamia meningokokki-infektioita saattaa esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämän infektioriskin pienentämiseksi kaikki potilaat on rokotettava meningokokki-infektioita vastaan vähintään 2 viikkoa ennen ravulitsumabihoidon aloittamista, ellei ravulitsumabihoidon viivästyttämiseen liittyvä riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riski. Jos potilaan ravulitsumabihoito aloitetaan ennen kuin meningokokkirokotteen saamisesta on kulunut 2 viikkoa, potilaan on saatava asianmukaista profylaktista antibioottihoitoa siihen saakka, kunnes rokotuksesta on kulunut 2 viikkoa. Yleisesti patogeenisten seroryhmien aiheuttamien meningokokki-infektioiden ehkäisemiseksi suositellaan rokotusta seroryhmiä A, C, Y, W135 ja B vastaan, mikäli saatavilla. Potilaat on rokotettava tai uudelleen rokotettava voimassa olevien kansallisten rokotussuositusten mukaisesti. Jos potilaan hoito vaihdetaan ekulitsumabista, lääkärin tulee varmistaa, että potilaalla on kansallisten rokotussuositusten mukainen voimassa oleva rokotesuoja meningokokki-infektiota vastaan.

Rokotus ei välttämättä riitä ehkäisemään meningokokki-infektiota. Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset suositukset tulee huomioida. Vakavia tai kuolemaan johtaneita meningokokki-infektio/-sepsistapauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa ravulitsumabilla, ja potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa muilla komplementin estäjillä. Kaikkia potilaita on seurattava meningokokki-infektion ja ‑sepsiksen varhaisten merkkien varalta, ja infektiota epäiltäessä potilas on tutkittava välittömästi ja hoito asianmukaisilla antibiooteilla aloitettava. Potilaille tulee kertoa näistä merkeistä ja oireista, ja heitä on neuvottava hakeutumaan lääkärinhoitoon välittömästi, jos niitä esiintyy. Lääkärien tulee antaa potilaille potilasesite ja potilaskortti.

Immunisaatio

On suositeltavaa, että potilaiden immunisaatio aloitetaan voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen ravulitsumabihoidon aloittamista.

Rokotus saattaa tehostaa komplementin aktivoitumista edelleen. Tällöin komplementtivälitteisiä tauteja sairastavien potilaiden perussairauden merkit ja oireet saattavat lisääntyä. Tämän vuoksi potilaita tulee suositellun rokotuksen jälkeen seurata huolellisesti sairauden oireiden varalta.

Alle 18-vuotiaat potilaat on rokotettava Haemophilus influenzae- ja pneumokokki-infektioita vastaan, ja rokotuksissa on noudatettava tarkoin kutakin ikäryhmää koskevia kansallisia rokotussuosituksia.

Muut systeemiset infektiot

Ravulitsumabi-hoito on annettava varoen potilaille, joilla on aktiivisia systeemisiä infektioita. Ravulitsumabi estää komplementin terminaalisen osan aktivaation, minkä vuoksi potilaat saattavat olla tavallista alttiimpia Neisseria-bakteerilajien ja kapselillisten bakteerien aiheuttamille infektioille. Vakavia Neisseria-bakteerilajien (muiden kuin Neisseriameningitidis -lajin) aiheuttamia infektioita, mukaan lukien disseminoituneita gonokokki-infektioita, on raportoitu.
Potilaita on informoitava pakkausselosteen sisältämistä tiedoista mahdollisten vakavien infektioiden ja niiden merkkien ja oireiden tunnistamisen parantamiseksi. Lääkärien tulee neuvoa potilaita tippurin ehkäisyssä.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Ravulitsumabin anto saattaa aiheuttaa systeemisiä infuusioon liittyviä reaktioita ja allergisia tai yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).
Systeemiseen infuusioon liittyvän reaktion tapauksessa, jossa potilaalla esiintyy merkkejä kardiovaskulaarisen tilan epävakaudesta tai hengityselinten toiminnan heikentymisestä, ravulitsumabin anto on keskeytettävä ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.

PNH-potilaan hoidon lopettaminen

Jos PNH-potilaan ravulitsumabihoito lopetetaan, potilasta on seurattava huolellisesti vakavan intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta, joita ovat LDH (laktaattidehydrogenaasi) -pitoisuuden kohoaminen ja äkillinen PNH-kloonin koon tai hemoglobiiniarvon pienentyminen sekä esimerkiksi seuraavien oireiden uusiutuminen: väsymys, hemoglobinuria, vatsakipu, hengenahdistus, vakava verisuonitapahtuma (mukaan lukien tromboosi), nielemishäiriö tai erektiohäiriö. Potilaita, jotka lopettavat ravulitsumabihoidon, tulee seurata vähintään 16 viikon ajan hemolyysin ja muiden reaktioiden havaitsemiseksi. Jos hemolyysin merkkejä ja oireita, mukaan lukien LDH-pitoisuuden kohoamista, ilmaantuu lopettamisen jälkeen, ravulitsumabihoidon uudelleen aloittamista tulee harkita.

aHUS-potilaan hoidon lopettaminen

Ravulitsumabihoidon lopettamisesta ei ole spesifisiä tietoja. Pitkäkestoisessa prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa C5-komplementin estäjähoidon (ekulitsumabin) lopettamisen jälkeen TMA uusiutui 13,5 kertaa useammin ja potilaiden munuaistoiminta heikkeni suuntauksenomaisesti verrattuna potilaisiin, jotka jatkoivat hoitoa.
Jos ravulitsumabihoito on lopetettava, potilasta on seurattava huolellisesti ja jatkuvasti TMA:n oireiden ja löydösten varalta. Seuranta ei kuitenkaan välttämättä riitä vaikeiden TMA-komplikaatioiden ennustamiseen tai ehkäisyyn.
Hoidon lopettamisen jälkeen esiintyvät TMA-komplikaatiot voidaan tunnistaa, jos potilaalla todetaan jokin seuraavista:

• vähintään kaksi seuraavista laboratoriotuloksista samanaikaisesti: trombosyyttiarvon pieneneminen vähintään 25 %:lla lähtötilanteen arvosta tai ravulitsumabihoidon aikana todetusta suurimmasta trombosyyttiarvosta; seerumin kreatiniiniarvon suureneminen vähintään 25 %:lla lähtötilanteen arvosta tai ravulitsumabihoidon aikana todetusta pienimmästä arvosta; tai seerumin LDH-arvon suureneminen vähintään 25 %:lla lähtötilanteen arvosta tai ravulitsumabihoidon aikana todetusta pienimmästä arvosta (tulokset on vahvistettava toistamalla mittaus)
  
• mikä tahansa seuraavista TMA-oireista: mielentilan muutos tai epileptiset kohtaukset tai muut munuaisten ulkopuoliset TMA-oireet, kuten sydämen ja verisuoniston poikkeavuudet, perikardiitti, ruoansulatuskanavan oireet / ripuli; tai verisuonitukos.
  Jos TMA-komplikaatioita ilmaantuu ravulitsumabihoidon lopettamisen jälkeen, on harkittava ravulitsumabihoidon aloittamista uudelleen lataus- ja ylläpitoannoksilla (ks. kohta Annostus ja antotapa.)

gMG-potilaan hoidon lopettaminen

Koska gMG on krooninen sairaus, ravulitsumabihoidosta hyötyviä potilaita, jotka lopettavat hoidon, on seurattava perussairauden oireiden varalta. Jos gMG:n oireita esiintyy lopettamisen jälkeen, ravulitsumabihoidon uudelleen aloittamista on harkittava.

NMOSD-potilaan hoidon lopettaminen

Koska NMOSD on krooninen sairaus, ravulitsumabihoidosta hyötyviä potilaita, jotka lopettavat hoidon, on seurattava NMOSD:n relapsin oireiden varalta. Jos NMOSD:n relapsin oireita esiintyy lopettamisen jälkeen, ravulitsumabihoidon uudelleen aloittamista on harkittava.

Vaihtaminen ekulitsumabista ravulitsumabiin

Ravulitsumabihoitoa ei suositella gMG-potilaille, jotka eivät reagoi ekulitsumabihoitoon hyväksytyllä annostuksella.

Natriumpitoisuus

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten

0,9 prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteellä laimennettuna tämä lääkevalmiste sisältää 0,18 g natriumia per 72 ml enimmäisannoksella, joka vastaa 9,1 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Koska ravulitsumabi saattaa estää rituksimabin aiheuttamaa komplementtiriippuvaista sytotoksisuutta, ravulitsumabi saattaa heikentää rituksimabin odotettuja farmakodynaamisia vaikutuksia.

Samanaikaisen plasmanvaihdon, plasmafereesin tai laskimonsisäisen immunoglobuliinihoidon (IVIg-hoidon) tapauksessa ks. ohjeet kohdasta Annostus ja antotapa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 8 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa kliinisiä tietoja ravulitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille.
Lisääntymistoksisuutta koskevissa eläinkokeissa ei käytetty ravulitsumabia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Lisääntymistoksisuustutkimukset tehtiin hiirillä käyttämällä hiiren korvikemolekyyliä BB5.1, jonka avulla arvioitiin C5-proteiinin eston vaikutusta sukupuolielimiin. Näissä tutkimuksissa ei havaittu erityisiä testattavaan aineeseen liittyviä toksisuuksia. Ihmisen IgG:n tiedetään läpäisevän ihmisen veri-istukkaesteen, joten on mahdollista, että ravulitsumabilla on komplementin terminaalista osaa estävä vaikutus sikiön verenkierrossa.
Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ravulitsumabin käyttöä raskaana oleville naisille voidaan harkita hyöty-riskiarvion jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ravulitsumabi ihmisen rintamaitoon. Hiirillä tehdyissä ei-kliinisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin hiiren korvikemolekyyliä BB5.1, ei havaittu haittavaikutuksia hoitoa saaneiden emojen imettämissä poikasissa.

Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
Koska monet lääkevalmisteet ja immunoglobuliinit erittyvät ihmisen rintamaitoon, ja koska vakavia haittavaikutuksia imeväisille ei voida poissulkea, rintaruokinta on lopetettava ravulitsumabihoidon ajaksi ja 8 kuukaudeksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ravulitsumabilla ei ole tehty erityisiä hedelmällisyyttä koskevia konventionaalisia tutkimuksia.
Hiirillä tehdyissä konventionaalisissa lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa käytettiin hiiren korvikemolekyyliä BB5.1, hoitoa saaneilla naarailla ja uroksilla ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.

Ultomiris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ravulitsumabin (laskimoon annettava lääkemuoto) yleisimmät haittavaikutukset ovat päänsärky (26,6 %), nenänielutulehdus (17,5 %), ylähengitystieinfektio (16,8 %), ripuli (14,2 %), kuume (12,2 %), pahoinvointi (12,2 %), nivelkipu (11,3 %), uupumus (11,2 %), selkäkipu (10,4 %) ja vatsakipu (10,1 %). Vakavimmat haittavaikutukset ovat meningokokki-infektio (0,6 %) mukaan lukien meningokokkisepsis ja meningokokkiaivotulehdus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 10 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset (laskimoon annettavat lääkemuodot).
Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokkien ja seuraavien yleisyysluokkien mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 10: Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen

^a Meningokokki-infektio käsittää suositellut termit (Preferred Terms) meningokokki-infektio, meningokokkisepsis ja meningokokkiaivotulehdus.
^b Gonokokki-infektio käsittää disseminoituneen gonokokki-infektion.
^c Arvioitu markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella.
^d Yliherkkyys käsittää suositellut termit (Preferred Terms) lääkeyliherkkyys, johon liittyy syy-yhteys, ja yliherkkyys.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Meningokokki-infektio/-sepsis/-aivotulehdus
Rokotus pienentää meningokokki-infektioiden riskiä, muttei poista riskiä kokonaan. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista < 1 %:lle kehittyi vakava meningokokki-infektio ravulitsumabihoidon aikana. Kaikki nämä potilaat olivat aikuisia PNH- tai NMOSD-potilaita, jotka oli rokotettu. Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet tietoja meningokokki-infektiosta ja sen ehkäisystä sekä epäillyn meningokokki-infektion hoidosta. Ravulitsumabihoitoa saaneilla potilailla meningokokki-infektiot ovat ilmenneet meningokokkisepsiksenä ja meningokokkiaivotulehduksena. Potilaille tulee kertoa meningokokki-infektion merkeistä ja oireista, ja heitä on neuvottava hakeutumaan lääkärinhoitoon välittömästi, jos niitä esiintyy

Infuusioon liittyvät reaktiot
Infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleisiä (≥ 1 %) kliinisissä tutkimuksissa. Nämä tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita sekä ohimeneviä, ja niitä olivat selkäkipu, vatsakipu, lihaskouristukset, verenpaineen lasku, verenpaineen nousu, vilunväristykset, epämukavuuden tunne raajoissa, lääkeyliherkkyys (allerginen reaktio), dysgeusia (paha maku suussa) ja uneliaisuus. Nämä reaktiot eivät vaatineet ravulitsumabihoidon lopettamista.

Immunogeenisuus
Aikuisilla PNH-potilailla tehdyissä tutkimuksissa (N = 475), pediatrisilla PNH-potilailla tehdyssä tutkimuksessa (N = 13), aHUS-potilailla tehdyissä tutkimuksissa (N = 89) gMG-potilailla tehdyssä tutkimuksessa (N = 86) ja NMOSD-potilailla tehdyssä tutkimuksessa (N = 58) havaittiin kaksi (0,3 %) tapausta, joissa potilaalle kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita ravulitsumabille (1 aikuinen PNH-potilas ja 1 aikuinen aHUS-potilas). Nämä lääkevasta-aineet olivat ohimeneviä ja titteriltään pieniä, eivätkä ne korreloituneet kliinisen vasteen tai haittatapahtumien kanssa.

Pediatriset potilaat

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH)
Pediatriseen PNH-tutkimukseen (ALXN1210‑PNH‑304) otetuilla potilailla (ikä 9–17 vuotta) ravulitsumabin turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuisilla PNH-potilailla. Yleisimmät pediatrisilla PNH-potilailla raportoidut haittavaikutukset olivat vatsakipu ja nenänielutulehdus, joita esiintyi kahdella potilaalla (15,4 %).

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS)
ALXN1210‑aHUS‑312-tutkimukseen otetuilla pediatrisilla potilailla (ikä vähintään 10 kuukautta ja alle 18 vuotta), joilla oli näyttöä aHUS-tapahtumista, ravulitsumabin turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuispotilailla, joilla oli näyttöä aHUS-tapahtumista. Turvallisuusprofiilit eri ikäisten pediatristen potilaiden alaryhmissä vaikuttavat samankaltaisilta. Tiedot turvallisuudesta alle 2‑vuotiaille potilaille rajoittuvat neljään potilaaseen. Yleisin pediatrisilla potilailla raportoitu haittavaikutus oli kuume (32,3 %).

Yleistynyt myasthenia gravis (gMG)
Ravulitsumabia ei ole tutkittu pediatrisilla gMG-potilailla.

Neuromyelitis optica -kirjon häiriö (NMOSD)
Ravulitsumabia ei ole tutkittu pediatrisilla NMOSD-potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Jos potilas saa yliannoksen, infuusio on keskeytettävä välittömästi ja potilasta on seurattava huolellisesti haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta. Asianmukainen oireenmukainen hoito on aloitettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA43

Vaikutusmekanismi

Ravulitsumabi on monoklonaalinen IgG_2/4K-vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti komplementtiproteiiniin C5, estäen sitä pilkkoutumasta C5a:ksi (proinflammatorinen anafylatoksiini) ja C5b:ksi (solukalvoa tuhoavan kompleksin [MAC tai C5b‑9] käynnistävä alayksikkö) ja estäen siten C5b-9:ää muodostumasta. Ravulitsumabi säilyttää komplementin aktivaation varhaiset komponentit, jotka ovat välttämättömiä mikro-organismien opsonisaatiolle ja immuunikompleksien poistamiselle.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Faasin 3 tutkimuksissa ravulitsumabihoidolla havaittiin sekä komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla että ekulitsumabia aiemmin saaneilla PNH-potilailla olevan välitön, täydellinen ja pitkäkestoinen seerumin vapaata C5-proteiinia estävä vaikutus (pitoisuus <0,5 µg/ml) ensimmäisen infuusion päättymiseen mennessä, ja tämä vaikutus säilyi koko 26-viikkoisen hoitojakson ajan kaikilla potilailla. Välitön ja täydellinen seerumin vapaata C5-proteiinia estävä vaikutus havaittiin myös aikuisilla ja pediatrisilla aHUS-potilailla, aikuisilla gMG-potilailla ja aikuisilla NMOSD-potilailla ensimmäisen infuusion päättymiseen mennessä, ja tämä vaikutus säilyi koko ensisijaisen hoitojakson ajan.
PNH-, aHUS-, gMG- ja NMOSD-potilaiden farmakodynaamisen vasteen laajuus ja kesto riippuivat ravulitsumabialtistuksesta. Alle 0,5 µg/ml:n vapaan C5-proteiinin pitoisuus korreloitui maksimaalisen intravaskulaarisen hemolyysin hallinnan ja täydellisen komplementin terminaalisen osan eston kanssa. gMG:ssä komplementin terminaalisen osan aktivoituminen johtaa solukalvoa tuhoavan kompleksin kertymiseen hermo-lihasliitoksessa ja hermo-lihasjohtumisen heikentymiseen. NMOSD-potilailla komplementin terminaalisen osan aktivaatio johtaa MAC:n muodostukseen sekä C5a:sta riippuvaiseen tulehdukseen, astrosyyttien nekroosiin ja ympäröivien gliasolujen ja neuronien vaurioitumiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH)
Ravulitsumabin turvallisuutta ja tehoa aikuisilla PNH-potilailla arvioitiin kahdessa avoimessa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa faasin 3 tutkimuksessa:

• tutkimuksessa, johon osallistui aikuisia PNH-potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa komplementin estäjillä,
• tutkimuksessa, johon osallistui aikuisia PNH-potilaita, jotka olivat kliiniseltä tilaltaan vakaita saatuaan ekulitsumabihoitoa vähintään edellisten 6 kuukauden ajan.

Ravulitsumabia annettiin kohdassa Annostus ja antotapa kuvatun suositellun annostusohjelman mukaisesti (4 ravulitsumabi-infuusiota 26 viikon aikana) ja ekulitsumabia ekulitsumabin suositellun annostusohjelman mukaisesti eli 600 mg kerran viikossa ensimmäisten 4 viikon ajan ja sen jälkeen 900 mg 2 viikon välein (15 infuusiota 26 viikon aikana).
Potilaat rokotettiin meningokokki-infektiota vastaan ennen ravulitsumabi- tai ekulitsumabihoidon aloittamista tai aloittamisen yhteydessä tai heille annettiin profylaktista hoitoa asianmukaisilla antibiooteilla siihen saakka, kunnes rokotuksesta oli kulunut 2 viikkoa.
Demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet ravulitsumabi- ja ekulitsumabihoitoryhmien välillä eivät eronneet merkittävästi toisistaan kummassakaan faasin 3 tutkimuksessa. Edellisten 12 kuukauden aikana saatujen verensiirtojen lukumäärä oli samankaltainen ravulitsumabi- ja ekulitsumabihoitoryhmien välillä kummassakin faasin 3 tutkimuksessa.

Tutkimus aikuisilla PNH-potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa komplementin estäjillä (ALXN1210-PNH-301)

Tutkimus komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla potilailla oli 26 viikon pituinen, avoin, satunnaistettu, aktiivikontrolloitu faasin 3 monikeskustutkimus, johon osallistui 246 potilasta. Tutkimukseen otettiin potilaita, joiden sairaus oli hyvin aktiivinen, määritelmänä lähtötilanteen LDH-pitoisuus ≥1,5 × viitealueen yläraja seulonnassa ja vähintään yksi seuraavista PNH:n merkeistä tai oireista 3 kuukauden kuluessa seulonnasta: väsymys, hemoglobinuria, vatsakipu, hengenahdistus, anemia (hemoglobiini < 100 g/l), vakava verisuonitapahtuma (mukaan lukien tromboosi), nielemishäiriö tai erektiohäiriö, tai aiempi punasolusiirto PNH:n vuoksi.

Yli 80 % potilaista kummassakin hoitoryhmässä oli saanut verensiirron tutkimuksen alkamista edeltävien 12 kuukauden aikana. Suurin osa potilaista tutkimuksessa komplementin estäjiä aiemmin saamattomista potilaista oli erittäin hemolyyttisiä lähtötilanteessa; 86,2 %:lla mukaan otetuista potilaista LDH-pitoisuus oli ≥3 × viitealueen yläraja. LDH-pitoisuus on suora intravaskulaarisen hemolyysin mittari PNH:ssa.

Taulukossa 11 on esitetty komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla potilailla tehtyyn tutkimukseen otettujen PNH:ta sairastavien potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet, joissa ei havaittu selviä kliinisesti merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä.

Taulukko 11: Lähtötilanteen ominaisuudet komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa

^a Potilaskertomuksen perusteella.
^b Raportointilomakkeessa olevaan ”Muu”-kategoriaan kuului trombosytopenia, krooninen munuaissairaus, pansytopenia ja useita muita sairaustiloja.

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat verensiirron tarpeelta välttyminen sekä hemolyysi, joka mitattiin suoraan LDH-pitoisuuden normalisoitumisena (LDH-pitoisuus ≤1 × viitealueen yläraja, joka on 246 U/l). Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat LDH-pitoisuuden prosenttimuutos lähtötilanteesta, elämänlaadun muutos (väsymystä mittaavissa FACIT-Fatigue-pisteissä), niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi läpilyöntihemolyysiä, ja niiden potilaiden osuus, joiden hemoglobiini stabilisoitui.

Ravulitsumabi oli vertailukelpoinen ekulitsumabiin nähden molempien ensisijaisten päätetapahtumien, eli punasolusiirron tarpeelta välttymisen tutkimussuunnitelmassa määriteltyjen suositusten mukaisesti ja LDH-pitoisuuden normalisoitumisen päivästä 29 päivään 183, suhteen sekä kaikkien neljän tärkeimmän toissijaisen päätetapahtuman suhteen (kuva 1).

Kuva 1: Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysi – koko analyysijoukko (komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla potilailla tehty tutkimus)

Huom: Mustat kolmiot osoittavat vertailukelpoisuusmarginaalit ja harmaat pisteet piste-estimaatit.
Huom: LDH = laktaattidehydrogenaasi; FACIT = kroonisen sairauden hoidon funktionaalinen arviointi (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).

Tutkimus aikuisilla PNH-potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ekulitsumabilla (ALXN1210-PNH-302)

Tutkimus ekulitsumabia aiemmin saaneilla potilailla oli 26 viikon pituinen, avoin, satunnaistettu, aktiivikontrolloitu faasin 3 monikeskustutkimus, johon osallistui 195 PNH-potilasta, jotka olivat kliiniseltä tilaltaan vakaita (LDH-pitoisuus ≤1,5 × viitealueen yläraja) saatuaan hoitoa ekulitsumabilla vähintään edellisten 6 kuukauden ajan.

PNH-sairauskertomus oli samankaltainen ravulitsumabi- ja ekulitsumabihoitoryhmien välillä. Edellisten 12 kuukauden aikana saatujen verensiirtojen lukumäärä oli samankaltainen ravulitsumabi- ja ekulitsumabihoitoryhmien välillä, ja yli 87 % potilaista kummassakin hoitoryhmässä ei ollut saanut verensiirtoa tutkimuksen alkamista edeltävien 12 kuukauden aikana. Keskimääräinen PNH-punasolukloonin koko oli 60,05 %, keskimääräinen PNH-granulosyyttikloonin koko oli 83,30 % ja keskimääräinen PNH-monosyyttikloonin koko oli 85,86 %.

Taulukossa 12 on esitetty ekulitsumabia aiemmin saaneilla potilailla tehtyyn tutkimukseen otettujen PNH-potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet, joissa ei havaittu selviä kliinisesti merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä.

Taulukko 12: Lähtötilanteen ominaisuudet ekulitsumabia aiemmin saaneilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa

^a Potilaskertomuksen perusteella.
^b Raportointilomakkeessa olevaan ”Muu”-kategoriaan kuului neutropenia, krooninen munuaissairaus, trombosytopenia ja useita muita sairaustiloja.

Ensisijainen päätetapahtuma oli hemolyysi, joka mitattiin LDH-pitoisuuden prosenttimuutoksena lähtötilanteesta. Toissijaiset päätetapahtumat olivat niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi läpilyöntihemolyysiä, elämänlaadun muutos (väsymystä mittaavissa FACIT-Fatigue-pisteissä), verensiirron tarpeelta välttyminen ja niiden potilaiden osuus, joiden hemoglobiini stabilisoitui.

Ravulitsumabi oli vertailukelpoinen ekulitsumabiin nähden ensisijaisen päätetapahtuman, eli LDH-pitoisuuden prosenttimuutoksen lähtötilanteesta päivään 183, suhteen sekä kaikkien neljän tärkeimmän toissijaisen päätetapahtuman suhteen (kuva 2).

Kuva 2: Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysi – koko analyysijoukko (ekulitsumabia aiemmin saaneilla potilailla tehty tutkimus)

Huom: Mustat kolmiot osoittavat vertailukelpoisuusmarginaalit ja harmaat pisteet piste-estimaatit.
LDH = laktaattidehydrogenaasi.

Tutkimuksen lopulliseen tehokkuusanalyysiin kuuluivat kaikki ravulitsumabihoitoa milloin tahansa saaneet potilaat (n=192). Näiden potilaiden hoidon mediaanikesto oli 968 päivää. Lopullisella analyysilla vahvistettiin, että ensisijaisen arviointijakson aikana havaitut ravulitsumabihoidon vasteet säilyivät koko tutkimuksen ajan.

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS)

Tutkimus aikuisilla aHUS-potilailla (ALXN1210-aHUS-311)

Aikuisilla tehty tutkimus oli yhdellä hoitoryhmällä toteutettu faasin 3 monikeskustutkimus, johon otetuilla potilailla oli dokumentoitu aHUS, ei ollut aiempia komplementin estäjähoitoja ennen tutkimukseen osallistumista sekä oli näyttöä tromboottisesta mikroangiopatiasta (TMA). Tutkimus koostui 26 viikon pituisesta alkuarviointivaiheesta, jonka jälkeen potilailla oli mahdollisuus osallistua enintään 4,5 vuotta kestävään jatkovaiheeseen.
Tutkimukseen otettiin yhteensä 58 potilasta, joilla oli dokumentoitu aHUS. Tutkimuksen mukaanottokriteerit sulkivat pois potilaat, joilla oli tromboottisen trombosytopeenisen purppuran (TTP) aiheuttama TMA tai Shiga-toksiinia tuottavan Escherichia colin aiheuttama hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (STEC-HUS). Kaksi potilasta suljettiin pois koko analyysipopulaatiosta STEC-HUS -diagnoosin varmistumisen takia. Potilaista 93 %:lla oli lähtötilanteessa munuaisten ulkopuolisia löydöksiä (sydän ja verisuonisto, keuhkot, keskushermosto, ruoansulatuskanava, iho, luustolihakset) tai aHUS-oireita.

Taulukossa 13 on esitetty ALXN1210‑aHUS‑311-tutkimukseen otettujen, koko analyysipopulaation muodostaneiden 56 aikuispotilaan demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet.

Taulukko 13: Lähtötilanteen ominaisuudet aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa

Huom.: prosenttiosuudet perustuvat potilaiden kokonaismäärään.
Lyhenteet: eGFR = arvioitu glomerulusten suodatusnopeus; LDH = laktaattidehydrogenaasi; maks. = suurin; min. = pienin.

Ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen TMA-vaste 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana eli hematologisten muuttujien normalisoituminen (trombosyyttiarvo ≥ 150 x 10⁹/l ja LDH ≤ 246 U/l) sekä seerumin kreatiniiniarvon paraneminen ≥ 25 %:lla lähtötilanteen arvosta. Potilaiden oli täytettävä kaikki täydellisen TMA-vasteen kriteerit kahdessa erillisessä arvioinnissa, joiden välissä oli vähintään 4 viikon (28 vuorokauden) tauko, sekä kaikissa näiden arvioiden välillä mahdollisesti tehdyissä mittauksissa.

Täydellinen TMA-vaste todettiin 30 potilaalla 56:sta (53,6 %) 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana, kuten taulukossa 14 on esitetty.

Taulukko 14: Täydellinen TMA-vaste ja täydellisen TMA-vasteen osa-alueiden analyysi 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana (ALXN1210-aHUS-311)

^a 95 %:n luottamusvälit osuuksille perustuvat jatkuvuuskorjattuun asymptoottiseen Gaussin likiarvomenetelmään.
Lyhenteet: LDH = laktaattidehydrogenaasi; TMA = tromboottinen mikroangiopatia.

Lisäksi neljä muuta potilasta saavutti vahvistetun täydellisen TMA-vasteen 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen jälkeen (täydellinen TMA-vaste todettiin päivinä 169, 302, 401 ja 407) eli täydellinen TMA-vaste saavutettiin yhteensä 34 potilaalla 56:sta (60,7 %; 95 %:n luottamusväli: 47,0 %; 74,4 %). Yksittäisillä osa-alueilla vasteen saavuttaneiden määrä suureni trombosyyttiarvon normalisoitumisen kohdalla 48 potilaaseen (85,7 %; 95 %:n luottamusväli: 75,7 %; 95,8 %), LDH-arvon normalisoitumisen kohdalla 47 potilaaseen (83,9 %; 95 %:n luottamusväli: 73,4 %; 94,4 %) ja munuaistoiminnan paranemisen kohdalla 35 potilaaseen (62,5 %; 95 %:n luottamusväli: 48,9 %; 76,1 %).

Täydellisen TMA-vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 86 vuorokautta (7–169 vuorokautta). Keskimääräisen trombosyyttiarvon nousua havaittiin pian ravulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen; arvo nousi lähtötilanteen arvosta 118,52 × 10⁹/l arvoon 240,34 × 10⁹/l päivänä 8 ja pysyi arvoa 227 × 10⁹/l suurempana kaikilla alkuarviointivaiheen (26 viikkoa) myöhemmillä käynneillä. Keskimääräinen LDH-arvo laski vastaavasti lähtötilanteen arvosta kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja säilyi sen jälkeen samanlaisena alkuarviointivaiheen (26 viikkoa) loppuun asti.

Potilaista, joilla oli tutkimuksen alussa CKD-asteen 5 krooninen munuaissairaus, CKD-aste pieneni vähintään yhdellä asteella 67,6 %:lla (23/34). Monilla potilailla (19/30) kroonisen munuaissairauden asteen pieneneminen jatkui 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana täydellisen TMA-vasteen saavuttamisen jälkeen. 17 potilasta niistä 29 potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysihoitoa tutkimukseenottovaiheessa, pystyivät lopettamaan dialyysihoidon saatavilla olevan seuranta-ajan loppuun mennessä, kun taas kuusi potilasta niistä 27 potilaasta, jotka eivät saaneet dialyysihoitoa lähtötilanteessa, tarvitsivat sitä viimeisenä saatavilla olevana seuranta-ajankohtana. Taulukossa 15 on esitetty yhteenveto ALXN1210‑aHUS‑311-tutkimuksen toissijaisista tehotuloksista

Taulukko 15: Toissijaiset tehotulokset ALXN1210‑aHUS‑311-tutkimuksessa

Huom: n: niiden potilaiden lukumäärä, joista oli saatavana tietoa spesifistä arviointia varten päivän 183 käynnillä. m: spesifiset kriteerit täyttäneiden potilaiden lukumäärä. Kroonisen munuaissairauden (CKD) aste määritetään National Kidney Foundation -säätiön Chronic Kidney Disease Stage -asteikolla. Aste 5 on huonoin ja aste 1 paras luokitus. Lähtötilanteen arvo johdetaan viimeisestä saatavana olevasta eGFR-arvosta, joka on mitattu ennen hoidon aloittamista. Parani/paheni: verrattuna kroonisen munuaissairauden asteeseen lähtötilanteessa. *95 %:n luottamusvälit perustuvat eksakteihin luottamusrajoihin, jotka on määritetty Clopper–Pearsonin menetelmällä.^a Lukuun ottamatta potilaita, joilla on lähtötilanteessa asteen 1 krooninen munuaissairaus, koska siinä ei voi tapahtua paranemista. ^b Lukuun ottamatta potilaita, joilla on lähtötilanteessa asteen 5 sairaus, koska siinä ei voi tapahtua pahenemista.
Lyhenteet: eGFR = arvioitu glomerulusten suodatusnopeus; LDH = laktaattidehydrogenaasi; TMA = tromboottinen mikroangiopatia.

Yleistynyt myasthenia gravis (gMG)

Tutkimus aikuisilla gMG-potilailla

Ravulitsumabin tehoa ja turvallisuutta aikuisilla gMG-potilailla arvioitiin faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (ALXN1210-MG-306). Tutkimuksen jälkeen siihen osallistuneilla potilailla oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkohoitojaksoon, jossa kaikki potilaat saivat ravulitsumabia.

Tutkimukseen otetuilla gMG-potilailla (diagnoosista kulunut vähintään 6 kuukautta) oli positiivinen tulos serologisesta asetyylikoliinireseptori (AChR) -vasta-ainetestistä, kliininen MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) -luokka II–IV sekä jäljellä olevia oireita, joiden määritelmänä oli MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) -kokonaispistemäärä ≥ 6. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ravulitsumabia (N = 86) tai lumelääkettä (N = 89). Immunosuppressanttihoitoa (kortikosteroideja, atsatiopriinia, syklofosfamidia, siklosporiinia, metotreksaattia, mykofenolaattimofetiilia tai takrolimuusia) saavien potilaiden annettiin jatkaa hoitoaan koko tutkimuksen ajan. Myös varahoito (suuret kortikosteroidiannokset, plasmanvaihto/plasmafereesi tai IVIg-hoito) sallittiin, jos potilaalla esiintyi tutkimussuunnitelman määritelmän mukaista kliinistä pahenemista.

Yhteensä 162 (92,6 %) potilasta oli mukana ALXN1210-MG-306-tutkimuksen 26 viikon pituisen satunnaiskontrolloidun hoitojakson loppuun asti. Potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 16. Suurin osa (97 %) tutkimukseen otetuista potilaista oli saanut vähintään yhtä seuraavista immunomoduloivista hoidoista tutkimukseen ottamista edeltävien 2 vuoden aikana: immunosuppressanttihoito, plasmanvaihto/plasmafereesi, IVIg-hoito.

Taulukko 16: Sairauteen liittyvät ominaisuudet tutkimuksen ALXN1210-MG-306 lähtötilanteessa

^a Tiedot aiemmista myasteenisista kriiseistä kerättiin sairauskertomuksesta, eikä niitä arvioitu kliinisen tutkimussuunnitelman määritelmän perusteella.
^b Immunosuppressanttihoidot käsittivät kortikosteroidit, atsatiopriinin, syklofosfamidin, siklosporiinin, metotreksaatin, mykofenolaattimofetiilin ja takrolimuusin.
Lyhenteet: maks. = maksimi; min. = minimi; MG = myasthenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis

Ensisijainen päätetapahtuma oli MG-ADL-kokonaispisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 26.

Toissijaisia päätetapahtumia, joilla arvioitiin niin ikään muutosta lähtötilanteesta viikolle 26, olivat muutos QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) -kokonaispisteissä, niiden potilaiden osuus, joiden QMG-kokonaispisteet paranivat vähintään 5 pisteellä ja MG-ADL-kokonaispisteet vähintään 3 pisteellä, sekä muutokset elämänlaatua mittaavissa arvioinneissa.

Ravulitsumabi paransi MG-ADL-kokonaispisteitä tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen. Ensisijaisen päätetapahtuman ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 17.

Taulukko 17: Ensisijaisen päätetapahtuman ja toissijaisten päätetapahtumien analyysi

^a Päätetapahtumaa ei testattu muodollisesti tilastollisen merkitsevyyden suhteen; nimellinen p-arvo raportoitiin.
Lyhenteet: CI = luottamusväli; LS = pienimmän neliösumman; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15‑item scale; Neuro-QoL-fatigue = Neurological Quality of Life Fatigue; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SEM = keskiarvon keskivirhe.

Kliinisen vasteen saavuttaminen MG-ADL-kokonaispisteiden osalta määriteltiin tutkimuksessa ALXN1210-MG-306 vähintään 3 pisteen parannuksena. Tämän kliinisen vasteen saavuttaneiden osuus viikon 26 aikapisteessä oli 56,7 % ravulitsumabiryhmässä ja 34,1 % lumelääkeryhmässä (nimellinen p = 0,0049). Kliinisen vasteen saavuttaminen QMG-kokonaispisteiden osalta määriteltiin vähintään 5 pisteen parannuksena. Tämän kliinisen vasteen saavuttaneiden osuus viikon 26 aikapisteessä oli 30,0 % ravulitsumabiryhmässä ja 11,3 % lumelääkeryhmässä (p = 0,0052).

Taulukosta 18 käy ilmi, kuinka monella potilaalla havaittiin kliinistä pahenemista ja kuinka monta potilasta tarvitsi varahoitoa 26 viikon pituisen satunnaiskontrolloidun hoitojakson aikana.

Taulukko 18: Kliininen pahentuminen ja varahoito

^aVarahoito käsitti suuret kortikosteroidiannokset, plasmanvaihdon/plasmafereesin tai IVIg-hoidon.

Analyysin ajankohtana avoimeen jatkohoitojaksoon siirtyneistä 158 potilaasta 150 osallistui edelleen tutkimukseen.

Potilailla, jotka saivat aluksi Ultomiris-hoitoa satunnaiskontrolloidussa hoitojaksossa ja jotka jatkoivat sen jälkeen Ultomiris-hoidon saamista avoimessa jatkohoitojaksossa, hoitovaikutus oli säilynyt jatkohoitojakson ensimmäisten 34 viikon jälkeen (kuva 3). Potilailla, jotka saivat aluksi lumelääkettä 26 viikon pituisessa satunnaiskontrolloidussa hoitojaksossa ja sen jälkeen Ultomiris-hoitoa avoimessa jatkohoitojaksossa, hoitovaste saavutettiin jatkohoitojaksossa nopeasti ja sen havaittiin säilyvän (kuva 3).

Kuva 3: MG-ADL-kokonaispisteiden (A) ja QMG-kokonaispisteiden (B) muutos satunnaiskontrolloidun hoitojakson lähtötilanteesta viikon 60 loppuun (keskiarvo ja 95 %:n CI)

Lyhenteet: CI = luottamusväli; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis

Tutkimuksen avoimessa jatkohoitojaksossa kliinikoilla oli mahdollisuus säätää immunosuppressanttihoitoja. Avoimessa jatkohoitojaksossa 34 viikon ajan seuratuista potilaista 28 % pienensi kortikosteroidihoidon vuorokausiannostaan ja 6,2 % lopetti kortikosteroidihoidon. Yleisin syy kortikosteroidihoitojen muutoksiin oli MG-oireiden lievittyminen ravulitsumabihoidon aikana.

Neuromyelitis optica -kirjon häiriö (NMOSD)

Tutkimus aikuisilla NMOSD-potilailla

Ravulitsumabin tehoa AQP4-vasta-ainepositiivisilla NMOSD-potilailla arvioitiin maailmanlaajuisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (ALXN1210-NMO-307).

Tutkimukseen ALXN1210-NMO-307 otettiin 58 aikuista NMOSD-potilasta, joilla oli positiivinen serologinen testitulos AQP4-vasta-aineille, vähintään 1 relapsi seulontavaihetta edeltävien 12 kuukauden aikana ja pistemäärä ≤ 7 laajennetulla toimintakyvyn rajoittuneisuusasteikolla (EDSS). Aiempi hoito immunosuppressanteilla ei ollut mukaan oton vaatimuksena, ja 51,7 % potilaista sai ravulitsumabimonoterapiaa. Valittuja immunosuppressanttihoitoja (kortikosteroidit, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, takrolimuusi) saavien potilaiden sallittiin jatkaa hoitoaan yhdessä ravulitsumabin kanssa, edellyttäen, että annostus oli vakaa tutkimusviikolle 106 asti. Lisäksi akuutti relapsin hoito (suuret kortikosteroidiannokset, plasmanvaihto/plasmafereesi tai IVIg-hoito) sallittiin, jos potilaalla esiintyi relapsi tutkimuksen aikana.
Tutkimukseen otettujen potilaiden keski-ikä oli 47,4 vuotta (vaihteluväli 18–74 vuotta), ja suurin osa potilaista oli naisia (90 %). Potilaiden mediaani-ikä NMOSD:n ensimmäisen kliinisen ilmenemisen yhteydessä oli 42,5 vuotta (vaihteluväli 16–73 vuotta). Lähtötilanteen sairausominaisuudet on esitetty taulukossa 19.

Taulukko 19: Potilaiden sairaushistoria ja lähtötilanteen ominaisuudet tutkimuksessa
ALXN1210-NMO-307

Lyhenteet: EDSS = laajennettu toimintakyvyn rajoittuneisuusasteikko (Expanded Disability Status Scale); HAI = Hauserin liikkumisindeksi (Hauser Ambulation Index); Maks. = maksimi; Min. = minimi; NMOSD = neuromyelitis optica -kirjon häiriö; SD = keskihajonta.

Tutkimuksen ALXN1210-NMO-307 ensisijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen tutkimuksen aikana esiintyneeseen, riippumattoman arviointikomitean vahvistamaan relapsiin. Ravulitsumabihoitoa saavilla potilailla ei esiintynyt vahvistettuja relapseja ensisijaisen hoitojakson aikana. Kellään ravulitsumabia saavista potilaista ei esiintynyt relapseja seurantavaiheessa, jonka mediaanikesto oli 90,93 viikkoa. Ravulitsumabihoitoa saavien potilaiden päätetapahtuman tulos oli yhdenmukainen relapsittomuus riippumatta siitä, saivatko potilaat samanaikaista immunosuppressanttihoitoa vai ei.

Ravulitsumabia ei ole tutkittu NMOSD-potilaiden relapsien akuutissa hoidossa.

Pediatriset potilaat

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria (PNH)

Tutkimus pediatrisilla PNH-potilailla (ALXN1210-PNH-304)

Pediatrinen tutkimus (ALXN1210-PNH-304) on avoin faasin 3 monikeskustutkimus ekulitsumabia aiemmin saaneilla ja komplementin estäjiä aiemmin saamattomilla pediatrisilla PNH-potilailla. Välianalyysin tuloksissa yhteensä 13 pediatrista PNH-potilasta päätti ALXN1210-PNH-304-tutkimuksen ensisijaisen arviointijakson (26 viikkoa) aikana annetun ravulitsumabihoidon. Näistä 13 potilaasta viisi ei ollut aiemmin saanut komplementin estäjiä ja kahdeksan sai ekulitsumabia ennen tutkimuksen alkamista.

Useimmat potilaista olivat iältään 12–17 vuotta ensimmäisen infuusion aikana (keski-ikä 14,4 vuotta), ja kaksi potilasta oli alle 12 vuotta (11 vuotta ja 9 vuotta). Kahdeksan 13:sta potilaasta oli tyttöjä. Potilaiden keskipaino lähtötilanteessa oli 56 kg (vaihteluväli 37–72 kg). Taulukossa 20 on esitetty tutkimukseen ALXN1210‑PNH-304 otettujen pediatristen potilaiden sairaushistoria ja ominaisuudet lähtötilanteessa.

Taulukko 20: Sairaushistoria ja ominaisuudet lähtötilanteessa (koko analyysijoukko)

^a Muina PNH:hon liittyvinä sairaustiloina raportoitiin ”munuais- ja haimainfarkteja” ja ”useita emboliseen prosessiin mahdollisesti viittaavia leesioita”.
Huom: prosenttiosuudet perustuivat potilaiden kokonaismäärään kussakin kohortissa.
Lyhenteet: LDH = laktaattidehydrogenaasi; maks. = maksimi; min. = minimi; PNH = paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria.

Potilaat saivat kehonpainonsa mukaisen latausannoksen ravulitsumabia päivänä 1 ja kehonpainonsa mukaisen ylläpitoannoksen päivänä 15 ja sen jälkeen 8 viikon välein, jos potilaan paino oli ≥ 20 kg, tai 4 viikon välein, jos potilaan paino oli < 20 kg. Potilailla, jotka saivat ekulitsumabihoitoa tutkimukseen otettaessa, tutkimushoidon päivän 1 oli määrä olla 2 viikkoa potilaan viimeisen ekulitsumabiannoksen jälkeen.

Ravulitsumabin painoon perustuvalla annostuksella oli välitön, täydellinen ja pitkäkestoinen komplementin terminaalista osaa estävä vaikutus, joka säilyi koko 26 viikon pituisen ensisijaisen arviointijakson ajan riippumatta siitä, oliko potilas aiemmin saanut ekulitsumabia vai ei. Ravulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen seerumin terapeuttinen vakaan tilan ravulitsumabipitoisuus saavutettiin välittömästi ensimmäisen annoksen jälkeen, ja se säilyi koko 26 viikon pituisen ensisijaisen arviointijakson ajan kummassakin kohortissa. Tutkimuksessa ei esiintynyt läpilyöntihemolyysitapahtumia, eikä yhdenkään potilaan vapaan C5-proteiinin pitoisuus ollut yli 0,5 µg/ml lähtötilanteen jälkeen. LDH-pitoisuuden keskimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta päivänä 183 oli -47,91 % komplementin estäjiä aiemmin saamattomien potilaiden kohortissa. Ekulitsumabia aiemmin saaneiden potilaiden kohortissa pitoisuus säilyi vakaana 26 viikon pituisen ensisijaisen arviointijakson ajan. Hemoglobiini stabilisoitui viikkoon 26 mennessä 60 %:lla (3/5) komplementin estäjiä aiemmin saamattomista potilaista ja 75 %:lla (6/8) ekulitsumabia aiemmin saaneista potilaista. Potilaista 84,6 % (11/13) välttyi verensiirroilta 26 viikon pituisen ensisijaisen arviointijakson aikana.
Välianalyysin tehoa koskevat tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 21.

Taulukko 21: Välianalyysin tehoa koskevat tulokset pediatrisilla PNH-potilailla tehtävästä tutkimuksesta (ALXN1210-PNH-304) – 26 viikon pituinen ensisijainen arviointijakso

Lyhenteet: LDH = laktaattidehydrogenaasi

Näiden välianalyysin tulosten perusteella ravulitsumabin teho pediatrisilla PNH-potilailla vaikuttaa olevan samanlainen kuin aikuisilla PNH-potilailla.

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS)
Näyttö, joka tukee Ultomiris-valmisteen käyttöä pediatristen aHUS-potilaiden hoidossa, on saatu yhdestä pediatrisilla potilailla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta (johon otettiin yhteensä 31 potilasta, joilla oli dokumentoitu aHUS. Koko analyysipopulaatioon otettiin 28 potilasta, joiden ikä vaihteli 10 kuukaudesta 17 vuoteen.).

Tutkimus pediatrisilla aHUS-potilailla (ALXN1210-aHUS-312)

Pediatrinen tutkimus on käynnissä oleva, 26 viikon pituinen, yhdellä hoitoryhmällä toteutettava faasin 3 monikeskustutkimus pediatrisilla potilailla.
Tutkimukseen otettiin yhteensä 21 potilasta, joilla oli dokumentoitu aHUS-diagnoosi ja näyttöä TMA-tapahtumista, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet ekulitsumabia. Näistä potilasta 18 oli mukana koko analyysipopulaatiossa. Tutkimuksen mukaanottokriteerit sulkivat pois potilaat, joilla oli TTP:n aiheuttama TMA tai STEC-HUS. Kaksi potilasta sai yhden annoksen ja yksi potilas sai kaksi annosta lääkettä ennen tutkimuksesta vetäytymistä; nämä potilaat suljettiin pois koko analyysipopulaatiosta, koska aHUSia ei ollut vahvistettu. Koko populaatiossa keskimääräinen paino lähtötilanteessa oli 22,2 kg; suurin osa potilaista oli lähtötilanteessa painoalueella ≥ 10 – < 20 kg. Suurimmalla osalla potilaista (72,2 %:lla) oli ennen hoidon aloittamista munuaisten ulkopuolisia löydöksiä (sydän ja verisuonisto, keuhkot, keskushermosto, ruoansulatuskanava, iho, luustolihakset) tai aHUS-oireita lähtötilanteessa. Lähtötilanteessa 33,3 %:lla (n = 6) potilaista oli asteen 5 krooninen munuaissairaus.

Tutkimukseen otettiin yhteensä 10 potilasta, jotka vaihtoivat ekulitsumabihoidon ravulitsumabihoitoon ja joilla oli dokumentoitu aHUS-diagnoosi ja näyttöä TMA-tapahtumista. Potilaiden oli täytynyt saavuttaa kliininen vaste ekulitsumabihoidolle ennen tutkimukseen osallistumista (so. LDH < 1,5 x viitealueen yläraja, trombosyyttiarvo ≥ 150 000/μl ja eGFR-arvo > 30 ml/min/1,73 m²). Näin ollen tietoa ei ole ravulitsumabin käytöstä potilailla, joilla ekulitsumabi on tehotonta.

Taulukossa 22 on esitetty ALXN1210-aHUS-312-tutkimukseen otettujen pediatristen potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa.

Taulukko 22: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet ALXN1210‑aHUS‑312-tutkimuksessa

Huom.: Prosenttiosuudet perustuvat potilaiden kokonaismäärään.
^a Potilaille saatettiin ilmoittaa enemmän kuin yksi rotu.
Lyhenteet: eGFR = arvioitu glomerulusten suodatusnopeus; LDH = laktaattidehydrogenaasi; maks. = suurin; min. = pienin.

Ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen TMA-vaste 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana eli hematologisten muuttujien normalisoituminen (trombosyyttiarvo ≥ 150 x 10⁹/l ja LDH ≤ 246 U/l) sekä seerumin kreatiniiniarvon paraneminen ≥ 25 %:lla lähtötilanteen arvosta. Potilaiden oli täytettävä kaikki täydellisen TMA-vasteen kriteerit kahdessa erillisessä arvioinnissa, joiden välissä oli vähintään 4 viikon (28 vuorokauden) tauko, sekä kaikissa näiden arvioiden välillä mahdollisesti tehdyissä mittauksissa.

Täydellinen TMA-vaste todettiin 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana 14 potilaalla niistä 18 potilaasta, jotka eivät olleet saaneet aiempia hoitoja (77,8 %), kuten taulukossa 21 on esitetty.

Taulukko 23: Täydellinen TMA-vaste ja täydellisen TMA-vasteen osa-alueiden analyysi 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen aikana (ALXN1210-aHUS-312)

Huom.: yksi potilas vetäytyi tutkimuksesta saatuaan kaksi annosta ravulitsumabia.
^a 95 %:n luottamusvälit osuuksille perustuvat jatkuvuuskorjattuun asymptoottiseen Gaussin likiarvomenetelmään.
Lyhenteet: LDH = laktaattidehydrogenaasi; TMA = tromboottinen mikroangiopatia

Alkuarviointivaiheen aikana täydellisen TMA-vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 30 vuorokautta (15–97 vuorokautta). Täydellinen TMA-vaste säilyi kaikilla sen saavuttaneilla potilailla koko alkuarviointivaiheen ajan, ja heidän munuaistoiminnassaan tapahtui jatkuvaa paranemista. Keskimääräisessä trombosyyttiarvossa havaittiin nousua pian ravulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen; arvo nousi lähtötilanteen arvosta 60,50 × 10⁹/l arvoon 296,67 × 10⁹/l päivänä 8 ja pysyi arvoa 296 × 10⁹/l suurempana kaikilla alkuarviointivaiheen (26 viikkoa) myöhemmillä käynneillä.

Lisäksi kolme muuta potilasta saavutti vahvistetun täydellisen TMA-vasteen 26 viikon pituisen alkuarviointivaiheen jälkeen (täydellinen TMA-vaste todettiin päivinä 291, 297 ja 353). Täydellinen TMA-vaste saavutettiin siis yhteensä 17 pediatrisella potilaalla 18:sta (94,4 %; 95 %:n luottamusväli: 72,7 %; 99,9 %). Yksittäisillä osa-alueilla vasteen saavuttaneiden määrä suureni 17 potilaaseen 18:sta trombosyyttiarvon normalisoitumisen, LDH-arvon normalisoitumisen ja munuaistoiminnan paranemisen kohdalla (94,4 %; 95 %:n luottamusväli: 72,7 %; 99,9 %).

Kaikki kuusi potilasta, jotka tarvitsivat dialyysihoitoa tutkimukseenottovaiheessa, pystyivät lopettamaan dialyysihoidon. Näistä potilaista viidellä dialyysihoito oli lopetettu jo päivään 43 mennessä. Yhdellekään potilaalle ei aloitettu dialyysihoitoa tutkimuksen aikana. Suurimmalla osalla potilaspopulaatiosta (15/17) krooninen munuaissairaus oli parantunut vähintään yhdellä asteella päivään 183 mennessä; 14 potilaalla munuaissairaus parani vähintään kahdella asteella. Taulukossa 24 on esitetty yhteenveto ALXN1210‑aHUS‑312 tutkimuksen toissijaisista tehotuloksista.

Taulukko 24: Toissijaiset tehotulokset ALXN1210‑aHUS‑312-tutkimuksessa

Huom.: n: niiden potilaiden lukumäärä, joista oli saatavana tietoa spesifistä arviointia varten päivän 183 käynnillä. m: spesifiset kriteerit täyttäneiden potilaiden lukumäärä. Kroonisen munuaissairauden (CKD) aste määritetään National Kidney Foundation -säätiön Chronic Kidney Disease Stage -asteikolla. Aste 1 on paras ja aste 5 huonoin luokitus. Lähtötilanteen arvo johdetaan viimeisestä saatavana olevasta eGFR-arvosta, joka on mitattu ennen hoidon aloittamista.
Parani/paheni: verrattuna kroonisen munuaissairauden asteeseen lähtötilanteessa.
*95 %:n luottamusvälit perustuvat eksakteihin luottamusrajoihin, jotka on määritetty Clopper–Pearsonin menetelmällä.^a Lukuun ottamatta potilaita, joilla on lähtötilanteessa asteen 1 sairaus, koska siinä ei voi tapahtua paranemista. ^b Lukuun ottamatta potilaita, joilla on lähtötilanteessa asteen 5 sairaus, koska siinä ei voi tapahtua pahenemista.
Lyhenteet: eGFR = arvioitu glomerulusten suodatusnopeus; LDH = laktaattidehydrogenaasi; TMA = tromboottinen mikroangiopatia.

Aiemmin ekulitsumabia saaneiden potilaiden sairaus pysyi hallinnassa heidän siirryttyään ravulitsumabihoitoon, sillä heidän veriarvonsa ja munuaisarvonsa pysyivät vakaina, eikä mitään selkeitä vaikutuksia turvallisuuteen havaittu.

Ravulitsumabin teho aHUSin hoidossa vaikuttaa olevan samanlainen pediatrisilla potilailla ja aikuispotilailla.

Yleistynyt myasthenia gravis (gMG)

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Ultomiris-valmisteen käytöstä myasthenia graviksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Neuromyelitis optica -kirjon häiriö (NMOSD)

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Ultomiris-valmisteen käytöstä NMOSD:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Imeytyminen

Koska ravulitsumabi annetaan infuusiona laskimoon liuoksen muodossa, annetun annoksen biologisen hyötyosuuden katsotaan olevan 100 %. Suurimman havaittavan pitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) odotetaan olevan kulunut infuusion päättyessä tai pian sen jälkeen. Terapeuttinen vakaan tilan lääkepitoisuus saavutetaan ensimmäisen annoksen jälkeen.

Jakautuminen

Keskimääräinen (keskihajonta) keskustilan tilavuus ja vakaan tilan jakautumistilavuus aikuisilla ja pediatrisilla PNH- ja aHUS-potilailla sekä aikuisilla gMG- ja NMOSD-potilailla on esitetty taulukossa 23.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Monoklonaalisena immunoglobuliini G (IgG) -vasta-aineena ravulitsumabin odotetaan metaboloituvan samalla tavalla kuin mikä tahansa endogeeninen IgG-vasta-aine (hajoamalla pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta), ja myös eliminoituvan samalla tavalla. Ravulitsumabi koostuu ainoastaan luonnollisesti esiintyvistä aminohapoista, ja sillä ei ole tunnettuja aktiivisia metaboliitteja. Ravulitsumabin keskimääräinen (keskihajonta) terminaalinen eliminaation puoliintumisaika ja puhdistuma aikuisilla ja pediatrisilla PNH-potilailla, aikuisilla ja pediatrisilla aHUS-potilailla sekä aikuisilla gMG- ja NMOSD-potilailla on esitetty taulukossa 25.

Taulukko 25: Arvioidun keskustilan tilavuuden, jakautumistilavuuden, biotransformaation ja eliminaation parametrit ravulitsumabin annon jälkeen

Lyhenteet: aHUS = epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä; gMG = yleistynyt myasthenia gravis; NMOSD = neuromyelitis optica -kirjon häiriö; PNH = paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria; SD = keskihajonta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Tutkitulla annosvälillä ja annostusohjelmalla ravulitsumabin farmakokinetiikka muuttui suhteessa annokseen ja oli ajan suhteen lineaarista.

Erityisryhmät

Paino
Paino on PNH-, aHUS-, gMG- ja NMOSD-potilailla merkittävä kovariaatti, ja enemmän painavien potilaiden altistukset ovat pienempiä. Painoon perustuvat annostussuositukset on esitetty kohdassa Annostus ja antotapa olevissa taulukoissa 1, 3 ja 4.

Muodollisia tutkimuksia sukupuolen, rodun, iän (iäkkäät potilaat) tai maksan tai munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksesta ravulitsumabin farmakokinetiikkaan ei tehty. Populaatiofarmakokineettisessä arvioinnissa sukupuolen, iän, rodun ja maksan tai munuaisten vajaatoiminnan ei kuitenkaan havaittu vaikuttavan ravulitsumabin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla eikä PNH-, aHUS-, gMG- ja NMOSD-potilailla, eikä annostuksen säätämistä näin ollen pidetä tarpeellisena.

Ravulitsumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu aHUS-potilailla, jotka sairastivat eriasteista munuaisten vajaatoimintaa, ja myös dialyysihoitoa saavilla potilailla. Näissä potilasalaryhmissä (mukaan lukien potilaat, joilla on proteinuria) todetuissa farmakokineettisissä parametreissa ei ole havaittu eroja.

Lisääntymistoksisuutta arvioivissa eläinkokeissa ei käytetty ravulitsumabia vaan komplementtia estävää hiiren korvikevasta-ainetta BB5.1, jota annettiin hiirille. Näissä tutkimuksissa ei havaittu selviä hoitoon liittyviä vaikutuksia tai haittavaikutuksia. Kun emot altistettiin vasta-aineelle organogeneesin aikana, suuremman vasta-aineannoksen (noin neljä kertaa ihmisen suurin suositeltu ravulitsumabiannos kehonpainojen vertailun perusteella) saaneiden emojen synnyttämien 230 jälkeläisen joukossa havaittiin kaksi verkkokalvon dysplasiatapausta ja yksi napatyrätapaus. Altistus ei kuitenkaan lisännyt sikiöiden menetyksiä tai vastasyntyneiden poikasten kuolemia.

Eläinkokeita ravulitsumabin mahdollisen genotoksisuuden ja karsinogeenisuuden arvioimiseksi ei ole tehty.

Tulokset hiirillä tehdyistä konventionaalisista tutkimuksista, joissa käytettiin hiiren korvikemolekyyliä BB5.1, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten
Dinatriumvetyfosfaattiheptahydraatti, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, polysorbaatti 80, arginiini, sakkaroosi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Laimentamiseen saa käyttää laimentimena ainoastaan 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä.

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten

18 kuukautta.

Lääkevalmiste on käytettävä heti laimentamisen jälkeen. Laimennetun valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on kuitenkin osoitettu olevan enintään 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa ja enintään 4 tuntia huoneenlämmössä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ULTOMIRIS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg/3 ml 3 ml (100 mg/ml) (5722,31 €)
1100 mg/11 ml 11 ml (100 mg/ml) (20442,30 €)

PF-selosteen tieto

Pakkauskoko: yksi injektiopullo.

Ultomiris 300 mg/3 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

3 ml steriiliä konsentraattia injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa ja sinetti.

Ultomiris 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

11 ml steriiliä konsentraattia injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa ja sinetti.

Valmisteen kuvaus:

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten

Läpikuultava, kirkas tai kellertävä liuos, jonka pH-arvo on 7,4.

njektiopullot ovat kertakäyttöisiä.

Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraatit, liuosta varten

Tämä lääkevalmiste on laimennettava 50 mg/ml:n lopulliseen pitoisuuteen.

Aseptista tekniikkaa on käytettävä.

Ultomiris-infuusiokonsentraatti valmistellaan seuraavasti:

1. Laimennettavien injektiopullojen lukumäärä perustuu potilaan painoon ja potilaalle määrättyyn annokseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).
2. Injektiopullot tulee tarkastaa silmämääräisesti ennen laimentamista; liuoksessa ei saa näkyä hiukkasia tai merkkejä saostumisesta. Älä käytä liuosta, jos siinä näkyy hiukkasia tai merkkejä saostumisesta.
3. Laskettu määrä lääkevalmistetta vedetään asianmukaisesta määrästä injektiopulloja ja laimennetaan infuusiopussissa käyttämällä laimentimena 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä. Ks. annosten antamisen viitetaulukot jäljempänä. Valmiste on sekoitettava varovasti. Infuusiopussia ei saa ravistaa.
4. Laimentamisen jälkeen infusoitavan liuoksen lopullinen pitoisuus on 50 mg/ml
5. Liuos tulee käyttää heti laimentamisen jälkeen, ellei sitä ole säilytetty 2–8 °C:n lämpötilassa. Jos liuosta on säilytetty 2–8 °C:n lämpötilassa, anna laimennetun liuoksen lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Älä anna nopeana infuusiona tai boluksena laskimoon. Ks. infuusioiden minimikestot taulukoista 6 ja 7. Infuusiot on annettava 0,2 µm:n suuruisen suodattimen läpi.
6. Jos lääkevalmistetta ei käytetä heti laimentamisen jälkeen, säilytysaika ei saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa tai 4 tuntia huoneenlämmössä odotettu infuusioaika mukaan luettuna.

Taulukko 26: Latausannoksen antamisen viitetaulukko Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100/11 ml infuusiokonsentraateille

^a Paino hoidon aikana.
^b Ultomiris-valmisteen saa laimentaa ainoastaan 0,9 prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteellä.

Taulukko 27: Ylläpitoannosten antamisen viitetaulukko Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100/11 ml infuusiokonsentraateille

^a Paino hoidon aikana.
_b Ultomiris-valmisteen saa laimentaa ainoastaan 0,9 prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteellä.

Taulukko 28: Lisäannosten antamisen viitetaulukko Ultomiris 300 mg/3 ml ja 1 100 mg/11 ml infuusiokonsentraateille

^a Paino hoidon aikana.
^b Ultomiris-valmisteen saa laimentaa ainoastaan 0,9‑prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteellä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ULTOMIRIS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg/3 ml 3 ml
1100 mg/11 ml 11 ml

• Ei korvausta.

L04AJ02

13.07.2023