DOVATO tabletti, kalvopäällysteinen 50/300 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää dolutegraviirinatriumia vastaten 50 mg dolutegraviiria ja 300 mg lamivudiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Dovato on tarkoitettu käytettäväksi tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille ja yli 12-vuotiaille ja vähintään 40 kg painaville nuorille, joilla ei tiedetä eikä epäillä olevan resistenssiä integraasinestäjien lääkeryhmän lääkkeille eikä lamivudiinille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä lääkehoito.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä Dovato-hoito.

Annostus

Aikuiset ja nuoret (yli 12-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset)

Suositeltu Dovato-annos aikuisille ja nuorille on yksi 50 mg/300 mg:n tabletti kerran vuorokaudessa.

Annoksen muuttaminen

Dolutegraviirista on saatavilla erillinen valmiste, jolle annoksen muuttamista on suositelu lääke-lääkeinteraktioiden takia (esimerkiksi rifampisiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, mäkikuisma, etraviriini (ilman tehostettuja proteaasin estäjiä), efavirentsi, nevirapiini tai tipranaviiri-ritonaviiri, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Näissä tapauksissa lääkärin tulee perehtyä dolutegraviirin erilliseen tuoteinformaatioon.

Unohtuneet annokset

Jos potilas unohtaa Dovato-annoksen, potilaan on otettava Dovato mahdollisimman pian, mikäli seuraavaan annokseen on aikaa yli 4 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on aikaa alle 4 tuntia, unohtunutta annosta ei pidä ottaa vaan on vain palattava normaaliin annostusohjelmaan.

Iäkkäät potilaat

Dovaton käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän tutkimustietoa. Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeellista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Dovatoa ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Lamivudiinialtistus kuitenkin suurenee merkittävästi potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A tai B). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavien potilaiden hoidosta ei ole käytettävissä tutkimustietoa. Siksi Dovatoa on käytettävä varoen tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Dovaton turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, jotka painavat alle 40 kg, ei ole varmistettu. Tietoa ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Dovato voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset alueet ja jotka ovat orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 2:n substraatteja, mukaan lukien mutta ei rajoittuen fampridiiniin (tunnetaan myös nimellä dalfampridiini, ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Dolutegraviirihoidon aikana on raportoitu yliherkkyysreaktioita, joihin liittyi tyypillisesti ihottumaa, yleisoireita ja toisinaan sisäelinten toimintahäiriöitä, kuten vaikeita maksareaktioita. Dovaton ja muiden epäilyksenalaisten lääkevalmisteiden käyttö on lopetettava heti, jos havaitaan yliherkkyysreaktioihin viittaavia merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esimerkiksi vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, lihas- tai nivelsärky, rakkulat, suun leesiot, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, eosinofilia tai angioedeema). Potilaan kliinistä tilaa sekä maksan aminotransferaasiarvoja ja bilirubiiniarvoa on seurattava. Ellei Dovaton tai muiden epäilyksenalaisten lääkevalmisteiden käyttöä lopeteta heti, kun yliherkkyysoireet ilmaantuvat, seurauksena saattaa olla hengenvaarallinen allerginen reaktio.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien ja painon kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Maksasairaus

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalisia yhdistelmähoitoja, on lisääntynyt riski saada vaikeita ja mahdollisesti hengenvaarallisia maksahaittavaikutuksia. Jos potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden lääkevalmisteiden tuoteinformaatiota.

Dovato sisältää lamivudiinia, joka tehoaa hepatiitti B:hen. Dolutegraviirilla ei ole tällaista vaikutusta. Hepatiitti B:n hoitoa pelkästään lamivudiinilla ei yleensä katsota riittäväksi, koska resistentin hepatiitti B:n kehittymisen riski on suuri. Siksi yleensä tarvitaan lisäksi toinen viruslääke, jos Dovatoa annetaan potilaalle, jolla on myös hepatiitti B -infektio. Hoito-ohjeisiin pitää tutustua.

Jos Dovato-hoito lopetetaan potilailla, joilla on myös hepatiitti B -virus, suositellaan sekä maksan toimintaa mittaavien arvojen että HBV:n replikaatiota kuvaavien muuttujien seurantaa säännöllisin välein, koska lamivudiinin lopettaminen voi saada aikaan akuutin hepatiitin pahenemisen.

Potilailla, joilla on hoitoa aloitettaessa maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän häiriöitä maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulisi seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla on merkkejä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii -sienen aiheuttama keuhkokuume (kutsutaan usein PCP:ksi). Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Elpyvän immuniteetin oireyhtymään sopivaa kemiallisten maksa-arvojen kohoamista on havaittu dolutegraviirihoidon alussa joillakin potilailla, joilla oli samanaikaisesti myös hepatiitti B- ja/tai C-infektio. Maksa-arvojen seurantaa suositellaan, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-infektio (ks. ’Maksasairaus’ aiemmin tässä kohdassa, ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero -altistuksen jälkeen

Nukleosidi- ja nukleotidianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten Nukleosidi- ja nukleotidianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin antiretroviraalisen lääkityksen käytöstä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Osteonekroosi

Osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (joita ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, bisfosfonaatit, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), mutta osteonekroositapauksia on raportoitu myös pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla potilailla ja/tai pitkään jatkuneen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon aikana. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on selitettävä, ettei dolutegraviiri, lamivudiini tai mikään muukaan retroviruslääke paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Potilaat, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta

Jos Dovato-valmistetta saavan potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30–49 ml/min, lamivudiinialtistus (AUC) saattaa olla 1,6–3,3-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla kreatiniinipuhdistuma on ≥ 50 ml/l. Turvallisuustietoja ei ole saatavilla satunnaistetuista, kontrolloiduista tutkimuksista, joissa Dovato-valmistetta verrattiin sen yksittäisiin komponentteihin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 30–49 ml/min ja jotka saivat annossäädeltyä lamivudiinia. Alkuperäisissä lamivudiinin myyntilupatutkimuksissa, joissa lamivudiinia annettiin yhdessä tsidovudiinin kanssa, suurempaan lamivudiinialtistukseen liittyi enemmän hematologista toksisuutta (neutropenia ja anemia), vaikkakin neutropenia tai anemia johti hoidon lopettamiseen alle 1 prosentilla tutkittavista. Lamivudiinin käytön yhteydessä saattaa esiintyä muitakin haittavaikutuksia, kuten ruoansulatuselimistöön ja maksaan liittyviä häiriöitä.

Jos Dovato-valmistetta saavan potilaan kreatiniinipuhdistuma on pitkäkestoisesti 30–49 ml/min, häntä on tarkkailtava lamivudiiniin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti hematologisen toksisuuden, varalta. Jos potilaalle kehittyy uusi tai paheneva neutropenia tai anemia, lamivudiinin annosta tulee muuttaa lamivudiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti, mikä ei ole mahdollista Dovato-valmisteella. Näin ollen Dovato-valmisteen käyttö on lopetettava ja hoito-ohjelma on rakennettava yksittäisistä komponenteista.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Dolutegraviirin suositeltu annos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, kun sitä annetaan samanaikaisesti rifampisiinin, karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, mäkikuisman, etraviriinin (ilman tehostettuja proteaasin estäjiä), efavirentsin, nevirapiinin tai tipranaviiri-ritonaviirin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dovatoa ei pidä antaa samanaikaisesti moniarvoisia kationeja sisältävien antasidien kanssa. Moniarvoisia kationeja sisältävät antasidit suositellaan otettavaksi 2 tuntia Dovaton ottamisen jälkeen tai 6 tuntia sitä ennen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Otettaessa ruoan kanssa, Dovato ja lisäravinteet tai monivitamiinivalmisteet, jotka sisältävät kalsiumia, rautaa tai magnesiumia, voidaan ottaa samaan aikaan. Jos Dovato annetaan paastotilassa, lisäravinteet tai monivitamiinivalmisteet, jotka sisältävät kalsiumia, rautaa tai magnesiumia, suositellaan otettavaksi 2 tuntia Dovaton ottamisen jälkeen tai 6 tuntia sitä ennen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dolutegraviiri suurentaa metformiinipitoisuuksia. Sokeritasapainon säilyttämiseksi metformiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, kun Dovaton anto yhdessä metformiinin kanssa aloitetaan tai lopetetaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Metformiini eliminoituu munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää tarkkailla munuaistoimintaa kun metformiinia annetaan Dovaton kanssa. Tämä yhdistelmä voi lisätä maitohappoasidoosin riskiä potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (3a tason kreatiniinipuhdistuma 45−59 ml/min), ja varovaisuutta suositellaan hoidettaessa näitä potilaita. Metformiiniannoksen pienentämistä tulisi harkita tarkasti.

Dovaton yhdistämistä kladribiiniin ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dovatoa ei pidä käyttää yhdessä minkään muun dolutegraviiria, lamivudiinia tai emtrisitabiinia sisältävän lääkevalmisteen kanssa, paitsi jos dolutegraviiri-annoksen muuttamista on suositeltu lääke-lääkeinteraktioiden takia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dovatolle ei ole tehty lääkeaineyhteisvaikutustutkimuksia. Dovato sisältää dolutegraviiria ja lamivudiinia ja sen vuoksi kuhunkin erikseen liittyvät yhteisvaikutukset ovat mahdollisia myös Dovatolla. Dolutegraviirin ja lamivudiinin välillä ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus dolutegraviirin ja lamivudiinin farmakokinetiikkaan

Dolutegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT)1A1-entsyymin välityksellä. Dolutegraviiri on myös UGT1A3:n, UGT1A9:n, CYP3A4:n, P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti, joten Dovaton anto samanaikaisesti muiden UGT1A1:tä, UGT1A3:a, UGT1A9:ää, CYP3A4:ää ja/tai P-gp:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa. Näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien toimintaa indusoivat lääkevalmisteet saattavat pienentää dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen terapeuttista tehoa.

Tietyt metallikationeja sisältävät mahalaukun happamuutta vähentävät aineet ja ravintolisät heikentävät dolutegraviirin imeytymistä (ks. taulukko 1).

Lamivudiini erittyy munuaisten kautta. Lamivudiinin aktiivista erittymistä munuaisten kautta virtsaan välittävät OCT2 ja MATE1 ja MATE2-K (multidrug and toxin extrusion transporter) -kuljettajaproteiinit. Trimetopriimin (näiden kuljettajaproteiinien estäjä) on osoitettu suurentavan lamivudiinin pitoisuuksia plasmassa, mutta tämä suureneminen ei ollut kliinisesti merkittävää (ks. taulukko 1). Dolutegraviiri on OCT2:n ja MATE1:n estäjä, mutta lamivudiinin pitoisuudet olivat poikittaisessa tutkimusanalyysissä samanlaisia riippumatta siitä, käytettiinkö samanaikaisesti dolutegraviiria vai ei, mikä viittaa siihen, että dolutegraviiri ei vaikuta merkityksellisesti lamivudiinialtistukseen in vivo. Lamivudiini on myös maksan OCT1-kuljettajaproteiinin substraatti. Koska maksan kautta tapahtuvalla eliminaatiolla on vain vähäinen merkitys lamivudiinin puhdistumassa, OCT1-kuljettajaproteiinin eston aiheuttamat yhteisvaikutukset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä.

Vaikka lamivudiini on BCRP:n ja P-gp:n substraatti in vitro, ottaen huomioon sen suuren absoluuttisen hyötyosuuden (ks. kohta Farmakokinetiikka), näiden kuljettajaproteiinien estäjät eivät todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkittävästi lamivudiinin pitoisuuksiin.

Dolutegraviirin ja lamivudiinin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vivo dolutegraviirilla ei ollut vaikutusta midatsolaamiin, joka on CYP3A4:n koetinsubstraatti. In vitro ja/tai in vivo tietojen perusteella dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat jonkin merkittävän entsyymin tai kuljettajaproteiinin kuten CYP3A4:n, CYP2C9:n ja P-gp:n substraatteja (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten OCT2- ja MATE1-kuljettajaproteiinien toimintaa. Potilaiden kreatiniinipuhdistuman (erittynyt osuus on riippuvainen OCT2- ja MATE1-proteiinivälitteisestä kuljetuksesta) havaittiin pienentyneen 10–14 % in vivo. Dolutegraviiri saattaa suurentaa in vivo sellaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OCT2- ja/tai MATE1-proteiineista (esim. fampridiini [tunnetaan myös nimellä dalfampridiini], metformiini) (ks. taulukko 1 ja kohta Vasta-aiheet).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OAT)1:n ja OAT3:n toimintaa. Koska OAT-substraatin, tenofoviirin, farmakokinetiikka ei muuttunut in vivo, on OAT1:n inhiboituminen epätodennäköistä in vivo. OAT3-kuljettajaproteiinin inhibitiota ei ole tutkittu in vivo. Dolutegraviiri saattaa lisätä sellaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OAT3-kuljettajaproteiinista.

Lamivudiini oli OCT1:n ja OCT2:n estäjä in vitro. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Taulukossa 1 on lueteltu varmistetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset valikoitujen retroviruslääkkeiden ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa.

Yhteisvaikutustaulukko

Dolutegraviirin, lamivudiinin ja muiden samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 1 (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pitoisuus annosvälin lopussa “Cτ”). Taulukkoa ei pidä tulkita kaiken kattavaksi, mutta se kuvaa tutkittuja luokkia.

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset lääkeaineiden kanssa

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava dolutegraviiriin (yksi Dovaton vaikuttavista aineista, ks. jäljempänä) mahdollisesti liittyvästä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskistä, ja heidän kanssaan on keskusteltava tehokkaista ehkäisymenetelmistä.

Jos nainen suunnittelee raskautta, hänen kanssaan on keskusteltava Dovato-hoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä.

Raskaus

Kaksoishoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla.

Botswanassa toteutetussa ihmisen raskauksien lopputuloksia koskevassa seurantatutkimuksessa todettiin, että hermostoputken sulkeutumishäiriöiden määrä suurenee hieman. Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 7 tapausta 3 591 synnytyksen aineistossa (0,19 %; 95 % lv 0,09 %; 0,40 %). Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa muuta kuin dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 21 tapausta 19 361 synnytyksen aineistossa (0,11 %: 95 % lv 0,07 %; 0,17 %).

Yleisessä populaatiossa hermostoputken kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on 0,5–1 tapausta 1 000 elävänä syntynyttä lasta kohti (0,05–0,1 prosenttia). Useimmat hermostoputken kehityshäiriöt tapahtuvat alkionkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (noin 6 viikon kuluessa viimeisistä kuukautisista). Jos Dovato-hoitoa saavan potilaan raskaus varmistuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, potilaan kanssa keskustellaan Dovato-hoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä ja niitä verrataan retroviruslääkityksen vaihtoon liittyviin hyötyihin ja riskeihin. Keskustelussa on otettava huomioon raskausviikot ja hermostoputken sulkeutumishäiriöiden kehittymisen kannalta kriittinen ajanjakso.

Retroviruslääkkeiden raskausrekisteristä (Antiretroviral Pregnancy Registry) analysoidut tiedot yli 600 naisesta, jotka altistuivat dolutegraviirille raskausaikana, eivät viittaa merkittävien synnynnäisten kehityshäiriöiden riskin suurenemiseen. Tiedot eivät kuitenkaan vielä riitä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskin arviointiin.

Dolutegraviirin lisääntymistoksikologisissa eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia kehitykseen, ei myöskään hermostoputken kehityshäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tiedot yli tuhannesta lapsesta, joiden äidit altistuivat dolutegraviirille raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, eivät viittaa siihen, että sikiöön/vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riski olisi suurentunut. Dovatoa voidaan käyttää raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, jos mahdollinen sikiöön kohdistuva riski on perusteltu odotetun hyödyn vuoksi.

Dolutegraviiri läpäisee istukan ihmisillä. HIV-infektion saaneilla raskaana olevilla naisilla sikiön napanuoran dolutegraviiripitoisuuden mediaani oli noin 1,3-kertainen verrattuna äidin perifeeriseen plasmapitoisuuteen.

Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin ei ole riittävästi tietoa.

Laajat tiedot lamivudiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla (yli 5 200 raskautta, tiedot ensimmäiseltä raskauskolmannekselta) eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen.

Eläinkokeiden mukaan lamivudiini saattaa estää solun DNA:n replikaatiota (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt

Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu aiheuttavan in vitro ja in vivo eriasteisia mitokondriovaurioita. HIV-negatiivisilla vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Dolutegraviiri erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon (dolutegraviirin rintamaidon ja äidin plasman suhteen mediaanin on osoitettu olevan 0,033). Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa.

Perustuen yli 200:aan HIV:hen hoitoa saaneeseen äiti-lapsi-pariin lamivudiinin pitoisuudet HIV-hoitoa saaneiden äitien imetettyjen lasten seerumissa ovat hyvin matalat (< 4 % pitoisuus äidin seerumiin verrattuna) ja laskevat asteittain mittaamattomiin, kun imetetyt pikkulapset saavuttavat 24 viikon iän. Lamivudiinin turvallisuudesta annosteltaessa alle 3 kuukauden ikäisille vauvoille ei ole saatavilla tietoja.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Dolutegraviirin tai lamivudiinin vaikutuksista miehen tai naisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeet viittaavat siihen, että dolutegraviirilla tai lamivudiinilla ei ole vaikutusta miesten tai naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Dovato ei vaikuta tai sillä on merkityksetön vaikutus ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Potilaille on kerrottava, että dolutegraviirihoidon aikana on esiintynyt huimausta ja uneliaisuutta. Potilaan kliininen tila ja Dovaton haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky (3 %), ripuli (2 %), pahoinvointi (2 %) ja unettomuus (2 %).

Vaikein dolutegraviirille raportoitu haittavaikutus oli yliherkkyysreaktio, johon liittyi ihottumaa ja vaikeita maksavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset kliinisessä tutkimuksessa ja markkinoille saattamisen jälkeisistä kokemuksista, on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmittäin ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2 Dovaton haittavaikutusten yhteenvetotaulukko; tiedot perustuvat Dovaton ja sen vaikuttavien aineiden kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoille saattamisen jälkeisiin kokemuksiin

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Muutokset biokemiallisissa laboratorioarvoissa

Dolutegraviiria käytettäessä on todettu seerumin kreatiniiniarvon nousua hoidon ensimmäisellä viikolla, kun samanaikaisesti on käytetty muita retroviruslääkevalmisteita. Seerumin kreatiniiniarvon nousua esiintyi dolutegraviiri-lamivudiini-hoidon ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana, ja se pysyi vakaana koko 48 viikon jakson ajan. Yhdistetyissä GEMINI-tutkimuksissa 48 viikon hoidon jälkeen todettu keskimuutos lähtötasosta oli 10,3 µmol/l (vaihteluväli -36,3; 55,7 µmol/l). Muutokset liittyvät dolutegraviirin estävään vaikutukseen kreatiniinia kuljettavissa munuaisten tubulaarisissa kuljettajaproteiineissa. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, koska ne eivät kuvaa glomerulusten suodatusnopeuden muutosta.

Samanaikainen B- tai C-hepatiitti

Dolutegraviirin vaiheen III tutkimuksiin sai ottaa mukaan samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavia potilaita, mikäli maksan toimintakokeiden lähtöarvot olivat enintään viisinkertaiset normaalialueen ylärajaan (ULN) verrattuina. Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili oli samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla ei ollut B- tai C-hepatiittia, joskin ASAT- ja ALAT-arvojen poikkeavuuksia ilmeni enemmän B- ja/tai C-hepatiittia sairastavien alaryhmässä kaikissa hoitoryhmissä. Elpyvän immuniteetin oireyhtymään sopivaa maksa-arvojen kohoamista havaittiin dolutegraviirihoidon alkaessa joillakin samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla, varsinkin niillä, joiden B-hepatiittihoito lopetettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Dovaton vaikutuksista lapsipotilaisiin ei ole kliinisiä tutkimustietoja. Yksittäisiä komponentteja on tutkittu nuorilla (12–17-vuotiailla).

Dolutegraviirista ja lamivudiinista saatujen rajallisten tietojen perusteella, kun sitä käytettiin erillisenä yksikkönä yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa nuorten (12–17-vuotiaiden) hoitoon, ei todettu muun tyyppisiä haittavaikutuksia kuin aikuisilla oli havaittu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Dolutegraviirin tai lamivudiinin akuuttiin yliannostukseen ei ole havaittu liittyvän mitään erityisiä oireita tai löydöksiä haittavaikutuksissa lueteltujen oireiden ja löydösten lisäksi.

Dovaton yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan. Koska lamivudiini on dialysoitavissa, jatkuvaa hemodialyysia voidaan käyttää yliannostuksen hoidossa. Tätä ei kuitenkaan ole tutkittu. Koska dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu merkittävässä määrin dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR25

Vaikutusmekanismi

Dolutegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Lamivudiini estää aktiivisen metaboliittinsa 5’-trifosfaatin (TP) (sytidiinin analogi) kautta HIV-1:n ja HIV-2:n käänteiskopioijaentsyymiä saaden aikaan monofosfaattimuodon asettumisen viruksen DNA-ketjuun, mistä on seurauksena ketjun muodostumisen pysähtyminen. Lamivudiinitrifosfaattien affiniteetti isäntäsolun DNA-polymeraaseihin on huomattavasti vähäisempi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Dolutegraviirin ja lamivudiinin on osoitettu estävän replikaatiota sekä HIV:n laboratoriokannoissa että kliinisissä isolaateissa useissa eri solutyypeissä, mukaan lukien transformoiduissa T-solulinjoissa, monosyyteistä tai makrofageista peräisin olevissa linjoissa ja aktivoitujen perifeerisen veren mononukleaarisolujen (peripheral blood mononuclear cells, PMBC) primaariviljelmissä sekä monosyyteissä/makrofageissa. Vaikuttavan aineen pitoisuus, joka tarvittiin vaikuttamaan virusreplikaatioon 50 %:lla (IC₅₀ – puolet maksimaalisen virusreplikaation estävästä pitoisuudesta) vaihteli virus- ja isäntäsolutyypeittäin.

Dolutegraviirin IC₅₀ erilaisissa laboratoriokannoissa oli PBMC-soluja käytettäessä 0,5 nM, ja MT-4-soluja käytettäessä se oli 0,7–2 nM. Vastaavia IC₅₀-lukemia saatiin kliinisillä isolaateilla, eikä alatyyppien välillä ollut huomattavia eroja. Paneelissa, joka koostui alatyyppeihin A, B, C, D, E, F ja G ja ryhmään O kuuluneista 24:stä HIV-1-isolaatista, IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,2 nM (vaihteluväli 0,02–2,14). Kolmessa HIV-2-isolaatissa IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,18 nM (vaihteluväli 0,09–0,61).

Lamivudiinin IC₅₀-arvojen mediaani tai keskiarvo HIV-1-laboratoriokantoja vastaan olivat välillä 0,007–2,3 µM. Lamivudiinin IC₅₀-arvojen keskiarvo HIV-2- (LAV2- ja EHO-) laboratoriokantoja vastaan olivat välillä 0,16–0,51 µM. Lamivudiinin IC₅₀-arvot HIV-1:n alatyyppejä (A–G) vastaan olivat välillä 0,001–0,170 µM, ryhmän O alatyyppejä vastaan 0,030–0,160 µM ja HIV-2-isolaatteja vastaan 0,002–0,120 µM perifeerisissä veren mononukleaarisoluissa.

HIV-1-isolaatit (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; ja alatyyppi C tai CRF_AC, n = 13), jotka oli saatu 37 afrikkalaiselta ja aasialaiselta aiemmin hoitamattomalta potilaalta, olivat herkkiä lamivudiinille (IC₅₀:n kerrannaismuutokset < 3,0). Tutkitut ryhmän O isolaatit potilailta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiviraalista hoitoa, olivat erittäin herkkiä lamivudiinille.

Ihmisen seerumin vaikutus

Sataprosenttisessa ihmisen seerumissa dolutegraviirin tehon kerrannaissiirtymä (fold shift) oli keskimäärin 75-kertainen, minkä seurauksena proteiinin suhteen korjattu IC₉₀ oli 0,064 µg/ml. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (alle 36 %).

Resistenssi

Dovato on tarkoitettu käytettäväksi silloin kun ei ole dokumentoitua eikä epäiltyä resistenssiä integraasinestäjien lääkeryhmän lääkkeille eikä lamivudiinille (ks. kohta Käyttöaiheet). Katso tietoja in vitro resistenssistä ja ristiresistenssistä muiden integraasi- tai NRTI-lääkeryhmän lääkkeille dolutegraviirin ja lamivudiinin valmisteyhteenvedoista.

GEMINI-1- (204861) ja GEMINI-2- (205543) tutkimuksissa 12 tutkittavaa dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmäryhmässä ja 9 tutkittavaa dolutegraviiria ja tenofoviiridisoproksiilin ja emtrisitabiinin kiinteää yhdistelmävalmistetta saaneessa ryhmässä täytti hoidon lopettamisen virologiset kriteerit viikkoon 144 mennessä. Kenellekään heistä ei kehittynyt hoidon aikana resistenssiä integraasinestäjille eikä NRTI-lääkeryhmän lääkkeille.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat dolutegraviiria + kahta NRTI-valmistetta vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa, ei havaittu resistenssin kehittymistä integraasinestäjien lääkeryhmän eikä NRTI-lääkeryhmän lääkkeille (n = 1 118, seuranta aika 48–96 viikkoa).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

Merkittäviä QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia ei todettu dolutegraviirilla, kun annokset ylittivät kliinisen annoksen noin kolminkertaisesti. Samankaltaisia tutkimuksia ei ole tehty lamivudiinilla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkittavat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä

Tutkimusten GEMINI-1 (204861) ja GEMINI-2 (205543) tiedot tukevat käsitystä Dovaton tehosta. Nämä kaksi identtistä vaiheen III tutkimusta olivat 148 viikon pituisia satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, rinnakkaisryhmissä toteutettuja, kontrolloituja, vähintään samanveroisuutta arvioineita monikeskustutkimuksia. Tutkimuksissa hoitoa sai yhteensä 1 433 HIV-1-positiivista aikuispotilasta, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet antiretroviraalisia lääkkeitä. Tutkimukseenottohetkellä tutkittavien plasman HIV-1-RNA-määrä oli 1 000 kopiota/ml – ≤ 500 000 kopiota/ml. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko kahden lääkkeen yhdistelmähoitona dolutegraviiria (50 mg) ja lamivudiinia (300 mg) kerran vuorokaudessa tai dolutegraviiria (50 mg) ja tenofoviiridisoproksiilin ja emtrisitabiinin yhdistelmävalmistetta (245/200 mg) kerran vuorokaudessa. Kunkin GEMINI-tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, lähtöryhmien mukainen tutkimuslääkkeelle altistunut populaatio eli ITT-E-populaatio). Kaksoissokkoutettua hoitoa jatkettiin viikolle 96 asti, minkä jälkeen avoin hoito jatkui viikolle 148 asti.

Lähtötilanteen yhdistettyjen tietojen analyysissä tutkittavien mediaani-ikä oli 33 vuotta, 15 % oli naisia, 69 % oli valkoihoisia, 9 % kuului CDC:n luokkaan 3 (AIDS-vaihe), 20 %:lla HIV-1-RNA-määrä oli > 100 000 kopiota/ml ja 8 %:lla CD4-positiivisten solujen määrä oli alle 200 solua/mm³. Nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri tutkimuksissa ja eri hoitoryhmissä.

Viikon 48 tietojen ensisijaisessa analyysissä dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmä oli vähintään samanveroinen dolutegraviirilla ja tenofoviiridisoproksiilin ja emtrisitabiinin kiinteällä yhdistelmävalmisteella toteutetun yhdistelmähoidon kanssa GEMINI-1- ja GEMINI-2-tutkimuksissa. Yhdistettyjen tietojen analyysin tulokset tukevat tätä havaintoa; ks. taulukko 3.

Taulukko 3 Satunnaistetun hoidon virologiset tulokset GEMINI-tutkimusten viikolla 48 (Snapshot-algoritmi)

GEMINI‑tutkimusten viikolla 96 ja viikolla 144 HIV-1-RNA-määrän < 50 kopiota/ml saavuttaneiden tutkittavien osuuksien korjattua hoitojen välistä eroa koskevan 95 % luottamusvälin alaraja (Snapshot-algoritmi) oli suurempi kuin vähintään samanveroisuuden raja-arvo (‑10 %). Tämä koski sekä yksittäisiä tutkimuksia että yhdistettyjä tietoja; ks. taulukko 4.

Taulukko 4 Satunnaistetun hoidon virologiset tulokset GEMINI-tutkimusten viikoilla 96 ja 144 (Snapshot-algoritmi)

* Yhdistettyjen tietojen analyysin tulokset vastaavat yksittäisten tutkimusten tuloksia.

† Perustuu CMH-stratifioituun analyysiin, jossa tiedot korjattiin seuraavien lähtötilanteen stratifiointitekijöiden mukaan: Plasman HIV-1-RNA-määrä (≤ 100 000 kopiota/ml vs. > 100 000 kopiota/ml) ja CD4-positiivisten solujen määrä (≤ 200 solua/mm³ vs. > 200 solua/mm³). Yhdistettyjen tietojen analyysin tiedot stratifioitiin myös tutkimuksen mukaan. Arvioinnissa käytetty vähintään samanveroisuuden raja-arvo oli 10 %.

N = kunkin hoitoryhmän tutkittavien määrä.

Viikkoon 144 mennessä CD4-positiivisten T-solujen määrän keskisuurenema oli dolutegraviiri + lamivudiini -ryhmässä 302 solua/mm³ ja dolutegraviiri + tenofoviiri/emtrisitabiini ‑ryhmässä 300 solua/mm³.

Tutkittavat, joilla virologinen suppressio

Dolutegraviirin/lamivudiinin tehoa tutkittavilla, joilla on virologinen suppressio, tukee satunnaistetusta, avoimesta tutkimuksesta (TANGO [204862]) saadut tiedot. Tutkimuksissa hoitoa sai yhteensä 741 aikuista HIV-1-positiivista tutkittavaa, joilla ei ollut näyttöä resistenssistä NRTI-lääkeryhmän eikä integraasinestäjien (INSTI) lääkeryhmän lääkkeille ja jotka saivat vakaa-annoksista, suppressiivista tenofoviirialafenamidipohjaista hoitoa (TAF-pohjainen hoito). Tutkittavat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan dolutegraviirin/lamivudiinin kiinteää yhdistelmävalmistetta tai jatkamaan TAF-pohjaista hoitoa enintään 200 viikon ajan. Satunnaistamisessa käytettiin stratifiointitekijänä lähtötilanteen hoidon peruslääkeryhmää (proteaasinestäjä, INSTI tai ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä [NNRTI]). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml (ei virologista vastetta) FDA:n Snapshot-luokituksen mukaisesti viikolla 48 (korjattuna satunnaistamisen stratifiointitekijän suhteen).

Lähtötilanteessa tutkittavien mediaani-ikä oli 39 vuotta, 8 % oli naisia ja 21 % ei-valkoihoisia, 5 % kuului CDC:n luokkaan C (AIDS-vaihe) ja 98 %:lla lähtötilanteen CD4-positiivisten solujen määrä oli ≥ 200 solua/mm³. Nämä ominaisuudet olivat eri hoitoryhmissä samaa luokkaa. Tutkittavien antiretroviraalisen lääkityksen mediaanikesto ennen päivää 1 oli noin 3 vuotta. Noin 80 % käytti lähtötilanteessa INSTI-pohjaista TAF-pohjaista hoitoa (lähinnä elvitegraviiria/kobisistaattia).

Ensisijaisessa viikon 48 analyysissä dolutegraviiri/lamivudiini oli vähintään samanveroinen kuin TAF-pohjainen hoito; molemmissa ryhmissä hoito epäonnistui virologisesti (HIV-1-RNA-määrä ≥ 50 kopiota/ml) < 1 %:lla tutkittavista (taulukko 5).

Taulukko 5 Satunnaistetun hoidon virologiset tulokset TANGO-tutkimuksen viikolla 48 (Snapshot-algoritmi)

Hoitotulokset viikolla 48 olivat molemmissa hoitoryhmissä samaa luokkaa riippumatta stratifiointitekijästä ja lähtötilanteen kolmannen lääkkeen lääkeryhmästä sekä eri alaryhmissä, joiden määrittelyperusteina olivat ikä, sukupuoli, etninen tausta, CD4-positiivisten solujen määrä lähtötilanteessa, CDC:n määritelmän mukainen HIV-taudin vaihe ja maat. CD4-positiivisten solujen määrän mediaanimuutos lähtötilanteesta viikolle 48 oli dolutegraviiri/lamivudiinihoitoon siirtyneillä tutkittavilla 22,5 solua/mm³ ja TAF-pohjaista hoitoa jatkaneilla 11,0 solua/mm³.

TANGO‑tutkimuksen viikolla 96 niiden tutkittavien osuus, joilla HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml (Snapshot‑algoritmi), oli dolutegraviiri/lamivudiiniryhmässä 0,3 % ja TAF‑pohjaisen hoidon ryhmässä 1,1 %. Kun vähintään samanveroisuuden raja-arvo oli 4 %, dolutegraviiri/lamivudiinihoito pysyi vähintään samanveroisena kuin TAF-pohjainen hoito korjattua hoitojen välistä eroa (‑2,0 %; 0,4 %) koskevan 95 % luottamusvälin ylärajan ollessa alle 4 % ITT‑E‑populaatiossa.

CD4-positiivisten T‑solujen määrän mediaanimuutos lähtötilanteesta viikolle 96 oli dolutegraviiri/lamivudiiniryhmässä 61 solua/mm³ ja TAF‑pohjaisen hoidon ryhmässä 45 solua/mm³.

Viikolla 144 niiden tutkittavien osuus, joilla HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml (Snapshot‑algoritmi), oli dolutegraviiri/lamivudiiniryhmässä 0,3 % ja TAF‑pohjaisen hoidon ryhmässä 1,3 %. Kun vähintään samanveroisuuden raja-arvo oli 4 %, dolutegraviiri/lamivudiinihoito pysyi vähintään samanveroisena kuin TAF-pohjainen hoito korjattua hoitojen välistä eroa (‑2,4%; 0,2 %) koskevan 95 % luottamusvälin ylärajan ollessa alle 4 % ITT‑E‑populaatiossa.

CD4-positiivisten T‑solujen määrän mediaanimuutos lähtötilanteesta viikolle 144 oli dolutegraviiri/lamivudiiniryhmässä 36 solua/mm³ ja TAF‑pohjaisen hoidon ryhmässä 35 solua/mm³.

Pediatriset potilaat

Dovaton, tai dolutegraviirin ja lamivudiinin kaksoishoidon, tehoa ei ole tutkittu lapsilla tai nuorilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Dovato-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien HIV-infektion hoidossa.

Kun lääke annettiin tyhjään mahaan, Dovatolla saavutettiin bioekvivalentit dolutegraviirin C_max-arvot verrattuna tilanteeseen, jossa dolutegraviiri (50 mg) annettiin yhdessä lamivudiinin (300 mg) kanssa. Dolutegraviirin AUC_0-t-arvo oli 16 % suurempi Dovatoa käytettäessä kuin dolutegraviirin (50 mg) ja lamivudiinin (300 mg) yhdistelmää käytettäessä. Tätä suurenemaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Kun lääke annettiin tyhjään mahaan, Dovatolla saavutettiin bioekvivalentit lamivudiinin AUC-arvot verrattuna tilanteeseen, jossa lamivudiini (300 mg) annettiin samanaikaisesti dolutegraviirin (50 mg) kanssa. Dovatoa käytettäessä lamivudiinin C_max oli 32 % suurempi kuin lamivudiinin (300 mg) ja dolutegraviirin (50 mg) yhdistelmää käytettäessä. Lamivudiinin suuremmalla C_max-arvolla ei katsota olevan kliinistä merkitystä.

Imeytyminen

Dolutegraviiri ja lamivudiini imeytyvät nopeasti suun kautta annettuna. Dolutegraviirin absoluuttista hyötyosuutta ei ole varmistettu. Suun kautta otetun lamivudiinin absoluuttinen hyötyosuus on aikuisilla noin 80–85 %. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (t_max) oli dolutegraviirilla 2,5 tuntia ja lamivudiinilla 1,0 tuntia, kun Dovato annosteltiin paastotilassa.

Dolutegraviirialtistus oli yleensä samanlainen terveillä tutkittavilla ja tutkittavilla, joilla oli HIV-1-infektio. Aikuispotilailla, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka käyttivät 50 mg dolutegraviiria kerran vuorokaudessa, populaatiofarmakokineettisiin analyyseihin perustuvat vakaan tilaan farmakokineettiset parametrit (geometrinen keskiarvo [variaatiokerroin, CV, %]) olivat: AUC_(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, C_max = 3,67 (20) µg/ml ja C_min = 1,11 (46) µg/ml. Toistuvasti seitsemän vuorokauden ajan suun kautta kerran vuorokaudessa annostellun lamivudiinin 300 mg annoksen jälkeen keskimääräinen (CV) vakaan tilan C_max on 2,04 µg/ml (26 %) ja keskimääräinen (CV) AUC_(0-24) on 8,87 µg.h/ml (21 %).

Kun yksittäinen Dovato-tabletti annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, dolutegraviirin AUC_(0-∞) oli 33% suurempi, huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 21 % suurempi ja lamivudiinin huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 30 % pienempi verrattuna annosteluun paastotilassa. Lamivudiinin AUC_(0-∞) ei muuttunut rasvaisen aterian vaikutuksesta.Nämä tulokset eivät ole kliinisesti merkitseviä. Dovato voidaan ottaa joko ruuan kanssa tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Dolutegraviirin näennäiseksi jakautumistilavuudeksi (Vd/F) arvioidaan 17-20 l. Tutkimuksissa, joissa lamivudiinia annettiin laskimonsisäisesti, sen keskimääräisen näennäinen jakautumistilavuus oli 1,3 l/kg.

Dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin in vitro -tulosten perusteella. Dolutegraviirin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ole riippuvainen dolutegraviirin pitoisuudesta. Lääkeaineeseen liittyvän radioaktiivisuuden suhde kokoverestä ja plasmasta mitattuna oli keskimäärin 0,441–0,535, mikä osoitti, että radioaktiivisuuden kiinnittyminen verisolukomponentteihin oli hyvin vähäistä. Dolutegraviirin sitoutumaton fraktio plasmassa suurenee, kun seerumin albumiinipitoisuus on pieni (< 35 g/l), kuten havaitaan potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen plasman proteiineihin in vitro on vähäistä (< 16-36 % seerumin albumiiniin).

Dolutegraviiria ja lamivudiinia todetaan aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa). Kun 13:lle aikaisemmin hoitamattomalle tutkittavalle annettiin dolutegraviiria + abakaviiri-lamivudiinia stabiilina hoito-ohjelmana, dolutegraviirin pitoisuus likvorissa oli keskimäärin 18 ng/ml (verrattavissa sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa ja suurempi kuin IC₅₀). Lamivudiinin keskimääräinen likvorin/seerumin pitoisuussuhde 2–4 tuntia oraalisen annostuksen jälkeen oli noin 12 %. Keskushermostoon pääsevästä lamivudiinimäärästä tai pääsyn kliinisestä merkityksestä tehoon ei ole täsmällistä tietoa.

Dolutegraviiria tavataan naisten ja miesten genitaalialueella. AUC-arvot kohdunkaulan ja emättimen eritteessä ja kohdunkaulan ja emättimen kudoksissa olivat 6–10 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana. AUC-arvo oli siemennesteessä 7 % ja peräsuolen kudoksessa 17 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana.

Biotransformaatio

Dolutegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä ja vähäisessä määrin CYP3A:n kautta (9,7 % kokonaisannoksesta ihmisellä tehdyssä massatasapainotutkimuksessa). Dolutegraviiri on vallitseva yhdiste plasmassa. Muuttumaton vaikuttava lääkeaine eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 53 % erittyy muuttumattomana ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua edelleen suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Suun kautta annetusta koko annoksesta 32 % erittyy virtsaan dolutegraviirin eetteriglukuronidina (18,9 % koko annoksesta), N-dealkylaatiometaboliittina (3,6 % koko annoksesta) ja metaboliittina, jota muodostuu, kun bentseenirenkaaseen liittynyt hiili hapettuu (3,0 % koko annoksesta).

Metaboloitumisen merkitys lamivudiinin eliminaatiossa on pieni. Lamivudiini erittyy pääosin munuaisten kautta muuttumattomana. Metaboliset yhteisvaikutukset lamivudiinin kanssa ovat epätodennäköisiä vähäisen maksametabolian (5–10 %) vuoksi.

Yhteisvaikutukset

In vitro dolutegraviirilla ei ollut suoraa vaikutusta tai sillä oli heikko estovaikutus (IC₅₀ > 50 μM) sytokromi P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 tai UGT2B7 -entsyymeihin tai kuljettajaproteiineihin P-gp, BCRP, BSEP, orgaanisten anionien kuljettajaproteiini (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, monilääkeresistenssiproteiini (MRP) 2 tai MRP4. In vitro dolutegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa. Näihin tietoihin perustuen dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat merkittävien entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro dolutegraviiri ei ollut ihmisen OATP1B1-, OATP1B3- eikä OCT1-kuljettajaproteiinin substraatti.

In vitro, lamivudiini ei estänyt tai indusoinut CYP-entsyymejä (kuten CYP3A4, CYP2C9 tai CYP2D6) ja osoitti heikkoa tai olematonta kykyä estää kuljettajaproteiineja OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 tai MATE2-K. Lamivudiinin ei siksi odoteta vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden plasmapitoisuuksiin, jotka ovat näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja.

Lamivudiini ei metaboloitunut merkittävästi CYP-entsyymien välityksellä.

Eliminaatio

Dolutegraviirin terminaalinen puoliintumisaika on noin 14 tuntia. Suun kautta annetun annoksen jälkeen näennäinen puhdistuma (CL/F) on HIV-potilailla noin 1 litra/tunti populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lamivudiinin eliminaation puoliintumisaika on 18⎼19 tuntia. Potilailla, jotka saavat lamivudiinia 300 mg kerran vuorokaudessa, lamivudiini-TP:n terminaalinen solunsisäinen puoliintumisaika oli 16–19 tuntia. Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 l/h/kg. Pääasiallinen eliminaatioreitti on erittyminen virtsaan orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta (> 70 %). Tutkimukset munuaistoiminnan häiriöistä kärsivillä potilailla osoittavat, että niillä on vaikutusta lamivudiinin eliminaatioon. Annoksen pienentäminen on tarpeen potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Satunnaistetussa annoksenmääritystutkimuksessa, jossa HIV-1-infektiota sairastaville potilaille annettiin pelkkää dolutegraviiria (ING111521), antiviraalinen vaikutus alkoi nopeasti ja oli annoksesta riippuvainen. HIV-1-RNA-määrän lasku oli 11. päivänä keskimäärin 2,5 log₁₀ (keskiarvo), kun annos oli 50 mg. Tämä antiviraalinen vaste säilyi 3–4 vuorokautta viimeisen annoksen jälkeen 50 mg:n annoksia saaneessa ryhmässä.

Erityisryhmät

Lapset

Kun dolutegraviiria annettiin 50 mg kerran vuorokaudessa suun kautta 10 nuorelle (ikäjakauma 12−17 vuotta), joilla oli HIV-1-infektio ja jotka olivat saaneet aiemmin retroviruslääkkeitä, dolutegraviirin farmakokinetiikka osoitti, että dolutegraviirialtistus oli verrattavissa samaa annostusta saaneiden aikuisten altistukseen.

Nuorista, jotka saavat vuorokausiannoksena 300 mg lamivudiinia, on vain vähän tietoja saatavilla. Farmakokineettiset parametrit ovat verrattavissa aikuisille raportoituihin.

Iäkkäät potilaat

Dolutegraviirista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten potilaiden tietoihin, osoitti, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dolutegraviirialtistukseen.

Dolutegraviirista ja lamivudiinista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja yli 65-vuotiaista tutkittavista.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettiset tiedot on saatu erikseen dolutegraviirista ja lamivudiinista.

Muuttumattoman lääkeaineen poistumisella munuaisten kautta on vain vähäinen merkitys dolutegraviirin eliminoitumisessa. Dolutegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavien potilaiden ja vastaavien terveiden tutkittavien välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja. Dolutegraviiria ei ole tutkittu dialyysipotilailla, mutta altistuksessa ei odoteta olevan eroavaisuuksia.

Lamivudiinilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että heikentyneestä puhdistumasta johtuen pitoisuudet plasmassa (AUC) ovat suurempia potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö.

Lamivudiinille saadun tiedon perusteella Dovatoa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettiset tiedot on saatu erikseen dolutegraviirista ja lamivudiinista.

Dolutegraviiri metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Dolutegraviiria annettiin 50 mg:n kerta-annoksena kahdeksalle tutkittavalle, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B), ja kahdeksalle vastaavalle terveelle aikuiselle. Vaikka dolutegraviirin kokonaispitoisuus plasmassa oli molemmissa ryhmissä samanlainen, sitoutumattoman dolutegraviirin pitoisuus oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla 1,5–2 kertaa suurempi kuin terveillä verrokeilla. Annostuksen muuttamista ei katsota tarpeelliseksi lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoiminta sairastavien potilaiden hoidossa. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta dolutegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Tiedot potilaista, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, osoittavat, että maksan toiminnan heikkenemisellä ei ole merkittävää vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan.

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien polymorfismit

Ei ole viitteitä siitä, että lääkeaineita metaboloivien entsyymien yleiset polymorfismit muuttaisivat dolutegraviirin farmakokinetiikkaa kliinisesti merkittävästi. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilta terveiltä tutkittavilta kerätyistä farmakogenomisista näytteistä tehty meta-analyysi osoitti, että kun tutkittavilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi hidas dolutegraviirimetabolia (n = 7), dolutegraviirin puhdistuma pieneni 32 % ja AUC-arvo suureni 46 % verrattuna tutkittaviin, joilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi normaali UGT1A1-entsyymin kautta välittyvä metabolia (n = 41).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettiset analyysit yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista kliinisistä tutkimuksista, joissa dolutegraviiria tai lamivudiinia annettiin aikuisille yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa, osoittivat, että sukupuoli ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviiri- tai lamivudiinialtistukseen. Ei ole näyttöä siitä, että dolutegraviirin tai lamivudiinin annoksen muuttaminen olisi tarpeen sen perusteella, miten sukupuoli vaikuttaa farmakokineettisiin parametreihin.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokineettiset analyysit yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista kliinisistä tutkimuksista, joissa dolutegraviiria annettiin aikuisille yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa, osoittivat, että etninen tausta ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Japanilaisille tutkittaville kerta-annoksena suun kautta annetun dolutegraviirin farmakokinetiikka näytti vastaavan länsimaisilla (yhdysvaltalaisilla) tutkittavilla todettuja farmakokineettisiä parametrejä. Ei ole näyttöä siitä, että dolutegraviirin tai lamivudiinin annoksen muuttaminen olisi tarpeen sen perusteella, miten etninen tausta vaikuttaa farmakokineettisiin parametreihin.

Samanaikainen B- tai C-hepatiitti

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei samanaikainen hepatiitti C infektio vaikuttanut kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Samanaikaista hepatiitti B:tä sairastavista tutkittavista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmän vaikutuksista eläimillä ei ole tietoa.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Dolutegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro -testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijän mikrotumatestissä in vivo. Lamivudiini ei ollut mutageeninen bakteeritesteissä, mutta kuten muutkin nukleosidianalogit, se estää solujen DNA-replikaatiota in vitro nisäkästutkimuksissa, kuten hiiren lymfoomakokeessa. Lamivudiinilla tehtyjen kahden in vivo rotan mikrotumatestin tulokset olivat negatiiviset. Lamivudiini ei ole ollut genotoksinen in vivo -tutkimuksissa.

Dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmän mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa tutkimuksissa dolutegraviiri ei ollut karsinogeeninen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa käytettiin suun kautta annosteltua lamivudiinia, ei todettu karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Eläimillä tehdyt lisääntymistoksisuutta selvittävät tutkimukset osoittavat, että dolutegraviiri ja lamivudiini läpäisevät istukan.

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille rotille suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk tiineyden 6.−17. päivänä, sillä ei ollut emoon eikä yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (37,2-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg, AUC-arvon perusteella paastotilassa kerta-annoksena annettuna). Kun dolutegraviiria annettiin tiineille kaneille suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk tiineyden 6.−18. päivänä, sillä ei ollut yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (0,55-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg, AUC-arvon perusteella paastotilassa kerta-annoksena annettuna). Kaneilla havaittiin emoon kohdistuvia toksisia vaikutuksia (heikentynyt ravinnonkulutus, ulosteen-/virtsanerityksen niukkuus/puuttuminen, hidastunut painonnousu) annostasolla 1 000 mg/kg (0,55-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg, AUC-arvon perusteella paastotilassa kerta-annoksena annettuna).

Lamivudiini ei ollut teratogeeninen eläinkokeissa, mutta oli viitteitä siitä, että se lisäisi varhaisia alkiokuolemia kaneilla suhteellisen pienillä systeemisillä altistuksilla, jotka ovat verrattavissa ihmisen altistuksiin. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu rotilla edes hyvin suurilla systeemisillä altistuksilla.

Rotilla tehdyt hedelmällisyystutkimukset osoittivat, että dolutegraviirilla tai lamivudiinilla ei ole vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Suurten päivittäisten dolutegraviiriannosten pitkäaikaisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla suun kautta annetuilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto enintään 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto enintään 38 viikkoa). Dolutegraviirin ensisijainen vaikutus oli gastrointestinaalinen intoleranssi tai ärsytys, jota todettiin sekä rotilla että apinoilla annostasoilla, joiden aiheuttama systeeminen altistus oli rotilla noin 28.5-kertainen ja apinoilla 1,1-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg AUC-arvon perusteella paastotilassa kerta-annoksena annettuna. Koska gastrointestinaalisen intoleranssin katsotaan johtuvan vaikuttavan aineen paikallisesta annostelusta, yksiköt mg/kg tai mg/m² ovat sopivia turvallisuuden määrittäjiä tämän toksisuuden osalta. Gastrointestinaalista intoleranssia esiintyi apinoilla, kun annos oli 30-kertainen verrattuna ihmisen vastaavaan mg/kg-annokseen (verrattu 50-kiloiseen ihmiseen) ja 11-kertainen verrattuna ihmisen mg/m²-annokseen kliinisellä 50 mg:n kokonaisannoksella vuorokaudessa.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti.

Mannitoli (E421)

Povidoni (K29/32)

Natriumstearyylifumaraatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi (E464)

Makrogoli

Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

Purkki

3 vuotta.

Läpipainopakkaus

2 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DOVATO tabletti, kalvopäällysteinen
50/300 mg 30 kpl (1012,88 €)

PF-selosteen tieto

Purkki

Läpinäkymätön, valkoinen polyetyleenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropyleenista valmistettu lapsiturvallinen korkki ja polyeteenillä päällystetty, induktiokuumennuksella saumattu tiiviste. Yhdessä pakkauksessa on yksi purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kerrannaispakkaus, jossa 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa jokaisessa 30 kalvopäällysteistä tablettia).

Läpipainopakkaus

Polyklooritrifluorieteenistä (PCTFE) koostuvat läpipainolevyt, joiden molemmat puolet on laminoitu polyvinyylikloridikalvolla (PVC) ja sinetöity lapsiturvallisella läpipainettavalla kuumasaumatulla alumiinikalvolla. Jokainen 30 kalvopäällysteisen tabletin läpipainopakkaus koostuu neljästä läpipainolevystä, joissa jokaisessa on 7 kalvopäällysteistä tablettia ja yhdestä läpipainolevystä, jossa on 2 kalvopäällysteistä tablettia.

Kerrannaispakkaus, jossa 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 läpipainopakkausta, joissa jokaisessa 30 kalvopäällysteistä tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä

Valmisteen kuvaus:

Soikea, kaksoiskupera, valkoinen, kalvopäällysteinen tabletti, joka on kooltaan noin 18,5 x 9,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”SV 137”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DOVATO tabletti, kalvopäällysteinen
50/300 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR25

21.03.2024