PARSABIV injektioneste, liuos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Parsabiv 2,5 mg injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää etelkalsetidihydrokloridia vastaten 2,5 mg etelkalsetidiä 0,5 millilitrassa liuosta.

Yksi ml sisältää 5 mg etelkalsetidiä.

Parsabiv 5 mg injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää etelkalsetidihydrokloridia vastaten 5 mg etelkalsetidiä 1 millilitrassa liuosta.

Yksi ml sisältää 5 mg etelkalsetidiä.

Parsabiv 10 mg injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää etelkalsetidihydrokloridia vastaten 10 mg etelkalsetidiä 2 millilitrassa liuosta.

Yksi ml sisältää 5 mg etelkalsetidiä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Parsabiv on tarkoitettu krooniseen munuaistautiin liittyvän sekundaarisen hyperparatyreoosin (SHPT) hoitoon aikuisille hemodialyysipotilaille.

Annostus

Etelkalsetidin suositeltu aloitusannos on 5 mg bolusinjektiona kolme kertaa viikossa. Seerumin korjatun kalsiumpitoisuuden on oltava vähintään normaalialueen alarajalla ennen ensimmäisen Parsabiv-annoksen antamista, annoksen suurentamista tai keskeytetyn hoidon uudelleenaloitusta (ks. myös annoksen säätäminen seerumin kalsiumpitoisuuden perusteella). Parsabivia ei saa antaa tiheämmin kuin kolme kertaa viikossa.

Annoksen titraus

Parsabiv-annos on titrattava yksilöllisesti välillä 2,5–15 mg. Annosta voidaan suurentaa 2,5 mg tai 5 mg kerrallaan neljän viikon välein tai harvemmin enintään annokseen 15 mg kolme kertaa viikossa, kunnes lisäkilpirauhashormonin (PTH) tavoitetaso saavutetaan.

Annoksen säätäminen PTH-pitoisuuden perusteella

PTH on määritettävä 4 viikon kuluttua Parsabiv-hoidon aloittamisesta tai annoksen säätämisestä ja noin 1–3 kuukauden välein ylläpitohoidon aikana. Annoksen säätäminen voi olla tarpeen milloin tahansa hoidon aikana, myös ylläpitovaiheessa.

Jos PTH on alle 100 pg/ml (10,6 pmol/l), annosta on pienennettävä tai hoito on keskeytettävä joksikin aikaa. Ellei PTH-pitoisuus palaudu tasolle > 100 pg/ml annoksen pienentämisen jälkeen, Parsabivin antaminen on keskeytettävä. Keskeytetty Parsabiv‑hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella, kun PTH on palautunut tasolle > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) ja ennen dialyysiä mitattu seerumin korjattu kalsiumpitoisuus on ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Jos edellinen potilaalle annettu annos oli 2,5 mg, Parsabiv voidaan aloittaa 2,5 mg:n annoksella, mikäli PTH on > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) ja viimeisin ennen dialyysiä mitattu seerumin korjattu kalsiumpitoisuus on ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Alla olevassa taulukossa on lisää suosituksia, jotka koskevat alhaisen kalsiumpitoisuuden hoitoa.

Parsabivia voidaan käyttää osana kokonaishoitoa, johon tarpeen mukaan sisältyy fosfaatinsitojia ja/tai D‑vitamiinivalmisteita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annoksen säätäminen seerumin kalsiumpitoisuuden perusteella

Seerumin kalsiumpitoisuus on määritettävä 1 viikon kuluessa Parsabiv-hoidon aloittamisesta tai annoksen säätämisestä. Kun ylläpitovaihe on saavutettu, seerumin korjattu kalsiumpitoisuus on määritettävä noin 4 viikon välein. Tutkimuksissa seerumin kokonaiskalsiumpitoisuus mitattiin Rochen modulaarisilla analysaattoreilla. Seerumin korjatun kalsiumpitoisuuden normaalialueen alaraja oli 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Muita laboratoriomenetelmiä käytettäessä normaalialueen alarajat saattavat olla erilaisia.

Jos seerumin korjattu kalsiumarvo laskee kliinisesti merkittävästi normaalialueen alapuolelle ja/tai potilaalla on hypokalsemian oireita, suositellaan seuraavia toimenpiteitä:

Siirtyminen sinakalseetista etelkalsetidiin

Etelkalsetidia ei saa aloittaa ennen kuin viimeisestä sinakalseettiannoksesta on kulunut 7 vuorokautta ja seerumin korjattu kalsiumarvo on vähintään normaalialueen alarajalla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annoksen jääminen antamatta

Jos säännöllinen, aikataulun mukainen hemodialyysikerta jää väliin, väliin jääviä Parsabiv-annoksia ei saa antaa. Parsabiv on annettava seuraavan hemodialyysikerran yhteydessä samansuuruisena annoksena. Jos yli 2 viikon Parsabiv-annokset ovat jääneet antamatta, annetaan 5 mg Parsabivia (tai 2,5 mg, jos se oli potilaan viimeksi saama annos) ja annos titrataan tasolle, jolla saavutetaan PTH:n tavoitepitoisuus.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annostussuositukset ovat iäkkäille potilaille samat kuin aikuisille potilaille.

Pediatriset potilaat

Etelkalsetidin turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Parsabiv annetaan laskimonpuoleiseen dialyysiletkuun (venaletkuun) hemodialyysihoidon lopussa samanaikaisesti, kun veri palautetaan verenkiertoon, tai laskimoon, kun veri on palautettu verenkiertoon. Jos Parsabiv annetaan veren palauttamisen aikana, injektion jälkeen on palautettava vielä vähintään 150 ml verta. Jos veri on jo palautettu verenkiertoon eikä Parsabivia ole vielä annettu, se voidaan antaa laskimoon, minkä jälkeen huuhdellaan vielä vähintään 10 ml:lla natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteliuosta.

Parsabivia ei saa laimentaa.

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Parsabiv-hoitoa ei saa aloittaa, jos seerumin korjattu kalsiumarvo on normaalialueen alapuolella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypokalsemia

Etelkalsetidia ei saa aloittaa, jos potilaan seerumin korjattu kalsiumarvo on normaalialueen alapuolella (ks. kohta Vasta-aiheet).

Mahdollisia hypokalsemian oireita voivat olla parestesiat, lihaskivut, lihaskrampit ja kouristuskohtaukset.

Koska etelkalsetidi pienentää seerumin kalsiumpitoisuutta, potilaita on kehotettava hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos he havaitsevat hypokalsemian oireita, ja heidän tilaansa on seurattava hypokalsemian havaitsemiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Seerumin kalsiumpitoisuus on määritettävä ennen etelkalsetidin aloittamista, 1 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta tai annoksen säätämisestä ja 4 viikon välein hoidon aikana. Jos seerumin korjattu kalsiumarvo laskee kliinisesti merkittävästi, on ryhdyttävä toimenpiteisiin seerumin kalsiumpitoisuuden suurentamiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hypokalsemian aiheuttama QT-ajan piteneminen ja kammioperäiset rytmihäiriöt

Seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen voi pidentää QT-aikaa, mikä voi altistaa kammioperäisille rytmihäiriöille (ks. kohta Haittavaikutukset). Seerumin kalsiumarvoja on seurattava tarkoin etelkalsetidihoidon aikana, jos potilaalla on synnynnäinen pitkä QT ‑oireyhtymä, aikaisemmin todettu QT-ajan piteneminen, lähisuvussa pitkä QT ‑oireyhtymä tai sydänperäinen äkkikuolema tai muita sairauksia, jotka altistavat QT-ajan pitenemiselle ja kammioperäisille rytmihäiriöille.

Kouristukset

Etelkalsetidia saaneilla potilailla on raportoitu kouristuskohtauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Merkittävä seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen saattaa lisätä kouristusalttiutta. Seerumin kalsiumarvoja on seurattava tarkoin etelkalsetidihoidon aikana, jos potilaalla on kouristuskohtauksia aiheuttava sairaus.

Sydämen vajaatoiminnan paheneminen

Huomattava seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen voi heikentää sydänlihaksen toimintaa ja aiheuttaa hypotensiota ja sydämen kongestiivista vajaatoimintaa. Jos potilaalla on sydämen kongestiivinen vajaatoiminta, seerumin kalsiumarvoja on seurattava etelkalsetidihoidon aikana, (ks. kohta Annostus ja antotapa), sillä Parsabiv voi laskea seerumin kalsiumarvoja.

Yhteiskäyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

Etelkalsetidin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa myös muita lääkkeitä, joiden tiedetään pienentävän seerumin kalsiumpitoisuutta. Seerumin kalsiumarvoa on seurattava tarkoin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Etelkalsetidia saaville potilaille ei saa antaa sinakalseettia. Näiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö voi aiheuttaa vaikean hypokalsemian.

Adynaaminen luustotauti

Adynaaminen luustotauti voi kehittyä, jos PTH-pitoisuus on pitkään tason 100 pg/ml alapuolella. Jos PTH-arvo laskee suositellun tavoitealueen alapuolelle, D‑vitamiinivalmisteiden ja/tai etelkalsetidin annosta on pienennettävä tai hoito on lopetettava. Jos hoito lopetetaan, se voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella PTH:n pitämiseksi tavoitetasolla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa sitoutuvia vasta-aineita todettiin 7,1 prosentilla sekundaarista hyperparatyreoosia sairastaneista potilaista, jotka saivat etelkalsetidia enintään 6 kuukauden ajan. Heistä 80,3 prosentilla oli jo ennestään vasta-aineita. Aikaisempiin tai kehittyviin etelkalsetidin vasta-aineisiin ei havaittu liittyvän farmakokineettisen profiilin, kliinisen hoitovasteen eikä turvallisuusprofiilin muutoksia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Etelkalsetidiin ei tiedetä liittyvän farmakokineettisten yhteisvaikutusten riskiä.

Etelkalsetidi ei estänyt eikä indusoinut CYP450-entsyymien toimintaa in vitro, eikä se ollut CYP450-entsyymien kautta tapahtuvan metabolian substraatti. Etelkalsetidi ei ollut ulospumppaus- eikä sisäänkuljetusproteiinien substraatti in vitro eikä yleisten kuljetusproteiinien estäjä.

Etelkalsetidin yhteiskäyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pienentävän seerumin kalsiumpitoisuutta (esimerkiksi sinakalseetti ja denosumabi), voi lisätä hypokalsemian riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Etelkalsetidia saaville potilaille ei saa antaa sinakalseettia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja etelkalsetidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Parsabivin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö etelkalsetidi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot rotista ovat osoittaneet etelkalsetidin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rintamaitoa saavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Parsabiv-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Käytettävissä ei ole tietoja etelkalsetidin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria hedelmällisyyteen kohdistuvia haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Parsabivilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Tietyt hypokalsemian ilmenemismuodot voivat kuitenkin heikentää ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Parsabivin hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat veren kalsiumpitoisuuden pieneneminen (64 %), oksentelu (13 %), lihaskouristukset (12 %), ripuli (11 %) ja pahoinvointi (11 %). Nämä olivat useimmilla potilailla lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä. Pääasialliset hoidon keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat alhainen veren kalsiumpitoisuus, pahoinvointi ja oksentelu.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu alla seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1. Kliinisissä vertailututkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen ilmi tulleet haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypokalsemia

Oireeton veren kalsiumpitoisuuden lasku ja oireinen hypokalsemia olivat useimmissa tapauksissa vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yhdistetyissä lumevertailututkimuksissa suuremmalla osalla Parsabiv-ryhmän kuin lumeryhmän potilaista seerumin korjattu kalsium oli vähintään kerran < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 %:lla Parsabiv- ja 3,1 %:lla lumeryhmän potilaista), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 %:lla Parsabiv- ja 5,5 %:lla lumeryhmän potilaista) ja < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 %:lla Parsabiv- ja 19,4 %:lla lumeryhmän potilaista). Näissä tutkimuksissa 1 % Parsabiv-ryhmän ja 0 % lumeryhmän potilaista keskeytti hoidon haittavaikutuksena esiintyneen alhaisen seerumin kalsiumarvon vuoksi. Kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet on tarkempia tietoja hypokalsemian mahdollisista ilmenemismuodoista ja kohdassa Annostus ja antotapa seerumin kalsiumpitoisuuden seurannasta.

Hypokalsemian aiheuttama QTc-ajan piteneminen

Yhdistetyissä lumevertailututkimuksissa suuremmalla osalla Parsabiv-ryhmän kuin lumeryhmän potilaista QTcF-ajan pidentymä lähtötasoon verrattuna oli suurimmillaan > 60 millisekuntia (1,2 %:lla Parsabiv- ja 0 %:lla lumeryhmän potilaista). Lähtötilanteen jälkeen ennen dialyysiä mitatun pisimmän QTcF-ajan, > 500 millisekuntia, ilmaantuvuus oli Parsabiv-ryhmässä 4,8 % ja lumeryhmässä 1,9 %.

Sydämen vajaatoiminnan paheneminen

Yhdistetyissä lumevertailututkimuksissa vahvistettujen sairaalahoitoa vaatineiden sydämen kongestiiviseen vajaatoimintaan liittyneiden tapahtumien ilmaantuvuus oli Parsabiv‑hoitoa saaneessa ryhmässä 2,2 % ja lumeryhmässä 1,2 %.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Etelkalsetidin yliannos voi johtaa hypokalsemiaan, johon voi liittyä kliinisiä oireita ja joka voi vaatia hoitoa. Yliannostapauksissa seerumin kalsiumarvo on tarkistettava ja potilaiden tilaa on seurattava hypokalsemian oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja ryhdyttävä tarvittaviin toimenpiteisiin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikka Parsabiv poistuu dialyysissä, hemodialyysin käyttöä ei ole tutkittu yliannoksen hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa hemodialyysihoitoa saaville potilaille on annettu turvallisesti enintään 60 mg:n kerta-annoksia ja enintään 22,5 mg:n toistuvia annoksia 3 kertaa viikossa dialyysin lopussa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kalsiumtasapainoon vaikuttavat valmisteet, lisäkilpirauhasen toimintaa estävät lääkeaineet. ATC-koodi: H05BX04

Vaikutusmekanismi

Lisäkilpirauhasen pääsolun pinnalla oleva kalsiumia aistiva reseptori on tärkein PTH:n eritystä säätelevä tekijä. Etelkalsetidi on synteettinen peptidi, kalsimimeettinen aine, joka vähentää PTH:n eritystä sitoutumalla kalsiumia aistivaan reseptoriin ja aktivoimalla sitä. PTH:n vähenemiseen liittyy samanaikainen seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien pieneneminen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kun etelkalsetidiä annettiin yhtenä 5 mg:n bolusannoksena laskimoon, PTH-pitoisuus laski nopeasti, 30 minuutin kuluessa annoksesta, ja pysyi minimitasolla 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se palautui lähtötasolle. PTH:n lasku suureni ja laskun kesto piteni annosta suurennettaessa. Hemodialyysipotilailla PTH:n väheneminen oli sidoksissa etelkalsetidin pitoisuuteen. PTH-pitoisuutta pienentävä vaikutus säilyi koko 6 kuukautta kestäneen hoitojakson ajan, kun etelkalsetidiä annettiin boluksena laskimoon kolme kertaa viikossa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lumevertailututkimukset

Kahdessa 6 kuukauden kaksoissokkoutetussa kliinisessä lumevertailututkimuksessa oli mukana sekundaarista hyperparatyreoosia sairastavia potilaita, joilla oli krooninen munuaistauti ja jotka saivat hemodialyysihoitoa kolme kertaa viikossa (n = 1023). Potilaille annettiin Parsabivia tai lumevalmistetta aluksi 5 mg kolme kertaa viikossa hemodialyysin lopussa, ja annosta titrattiin neljän viikon välein viikolle 17 asti enintään annokseen 15 mg kolme kertaa viikossa, kunnes PTH:n tavoitetaso ≤ 300 pg/ml saavutettiin. Parsabivin viikkoannoksen mediaani oli hoitotehon arviointijakson aikana 20,4 mg (6,8 mg/antokerta). Potilaat, joiden PTH-arvo oli seulontavaiheessa alhaisempi, tarvitsivat yleensä pienempiä annoksia (kun seulontavaiheen PTH oli < 600 pg/ml, viikkoannoksen mediaani oli 15,0 mg; kun PTH oli 600 – ≤ 1000 pg/ml, viikkoannoksen mediaani oli 21,4 mg, ja kun PTH oli > 1000 pg/ml, viikkoannoksen mediaani oli 27,1 mg). Potilaiden dialyysinesteen kalsiumpitoisuus pidettiin tasolla ≥ 2,25 mekv/l.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kaikissa tutkimuksissa niiden potilaiden osuus, joiden PTH-arvo laski > 30 % lähtötasosta hoitotehon arviointijakson (viikot 20–27) aikana. Toissijaiset päätetapahtumat olivat niiden potilaiden osuus, joilla PTH-arvojen keskiarvo oli hoitotehon arviointijakson aikana ≤ 300 pg/ml, sekä PTH:n, seerumin korjatun kalsiumpitoisuuden, fosfaattipitoisuuden ja kalsium-fosfaattitulon (Ca × P) prosentuaalinen muutos lähtötasosta hoitotehon arviointijakson aikana.

Potilaiden demografiset ominaisuudet ja ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä kummassakin tutkimuksessa. Potilaiden keski-ikä näissä kahdessa tutkimuksessa oli 58,2 (vaihteluväli 21–93) vuotta. PTH:n lähtöpitoisuuksien keskiarvo (SE) oli näissä kahdessa tutkimuksessa Parsabiv-ryhmissä 846,9 (21,8) pg/ml ja lumeryhmissä 835,9 (21,0) pg/ml, ja molemmissa tutkimuksissa noin 21 prosentilla potilaista PTH:n lähtöarvo oli > 1000 pg/ml. Potilaat olivat saaneet hemodialyysihoitoa ennen tutkimukseen ottoa keskimäärin 5,4 vuotta, ja 68 % potilaista sai D-vitamiinivalmisteita tutkimukseen otettaessa ja 83 % sai fosfaatinsitojia.

Molemmat tutkimukset osoittivat, että Parsabiv pienensi PTH:n, kalsiumin ja fosfaatin pitoisuutta ja Ca × P ‑tuloa. Kaikkien ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä, ja ne olivat yhtäpitäviä molemmissa tutkimuksissa, kuten taulukko 2 osoittaa.

Taulukko 2. Parsabivin vaikutukset PTH-pitoisuuteen, seerumin korjattuun kalsiumarvoon, fosfaattiarvoon ja Ca × P ‑tuloon 6 kuukauden lumevertailututkimuksissa

Parsabiv laski PTH-arvoa riippumatta PTH:n lähtöarvosta, dialyysin kestosta ja siitä, käyttikö potilas D-vitamiinivalmisteita vai ei. Potilaat, joilla oli alhaisempi PTH-arvo seulontavaiheessa, saavuttivat todennäköisemmin PTH-tason ≤ 300 pg/ml hoitotehon arviointijakson aikana.

Parsabiv-hoitoon liittyi luun aineenvaihdunnan mittareiden (luuspesifisen alkalisen fosfataasin ja tyypin I kollageenin C-telopeptidin) ja fibroblastikasvutekijän 23 (eksploratiiviset päätetapahtumat) pitoisuuksien pieneneminen tutkimuksen päättyessä (viikolla 27) lumevalmisteeseen verrattuna.

Vertailu vaikuttavaan lääkeaineeseen

Parsabivin tehoa ja turvallisuutta verrattiin vaikuttavaan lääkeaineeseen, sinakalseettiin, 6 kuukauden kaksoissokkotutkimuksessa sekundaarista hyperparatyreoosia sairastavilla 683 potilaalla, jotka saivat hemodialyysihoitoa krooniseen munuaistautiin. Parsabivin annostusohjelma oli samanlainen kuin lumevertailututkimuksissa (aloitusannos oli 5 mg, ja sitä titrattiin 4 viikon välein 2,5–5 mg kerrallaan enintään annokseen 15 mg kolme kertaa viikossa). Sinakalseetin aloitusannos oli 30 mg vuorokaudessa ja sitä titrattiin neljän viikon välein 30 mg kerrallaan tai 60 mg viimeisellä titrauskerralla enintään annokseen 180 mg kerran vuorokaudessa sinakalseetin valmisteyhteenvedon ohjeita noudattaen. Parsabivin viikkoannoksen mediaani oli hoitotehon seurantajakson aikana 15,0 mg (5,0 mg/antokerta) ja sinakalseetin 360,0 mg (51,4 mg/antokerta). Ensisijainen päätetapahtuma oli vähintään samanarvoisuus (non-inferiority), kun kriteerinä oli niiden potilaiden osuus, joiden PTH-arvojen keskiarvo laski > 30 % lähtötasosta hoitotehon arviointijakson (viikot 20‑27) aikana. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat niiden potilaiden osuus, joilla PTH:n keskiarvo laski > 50 % ja > 30 % lähtötasosta hoitotehon arviointijakson aikana, sekä oksentelu- tai pahoinvointipäivien lukumäärä viikossa (keskiarvo) 8 ensimmäisen viikon aikana, ja niiden osalta paremmuus testattiin sekventiaalisesti. PTH-pitoisuuksien keskiarvo (SE) oli lähtötilanteessa Parsabiv-ryhmässä 1092,12 (33,8) pg/ml ja sinakalseettiryhmässä 1138,71 (38,2) pg/ml. Demografiset ominaisuudet ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samanlaiset kuin lumevertailututkimuksissa.

Parsabiv oli vähintään samanarvoinen sinakalseetin kanssa ensisijaisen päätetapahtuman osalta ja parempi kuin sinakalseetti kahden toissijaisen päätetapahtuman osalta, jotka olivat niiden potilaiden osuus, joilla PTH:n keskiarvo laski > 30 % lähtötasosta hoitotehon arviointijakson aikana (68,2 % Parsabiv-ryhmässä ja 57,7 % sinakalseettiryhmässä, p = 0,004), ja niiden potilaiden osuus, joilla PTH:n keskiarvo laski > 50 % lähtötasosta hoitotehon arviointijakson aikana (52,4 % Parsabiv-ryhmässä ja 40,2 % sinakalseettiryhmässä, p = 0,001). Tilastollisesti merkitsevää eroa kahden hoitoryhmän välillä ei havaittu kolmannen toissijaisen päätetapahtuman osalta, joka oli oksentelu- tai pahoinvointipäivien lukumäärä viikossa (keskiarvo) 8 ensimmäisen viikon aikana.

”Lääkkeenvaihtotutkimus”

Tutkimus, jossa arvioitiin seerumin korjatun kalsiumpitoisuuden muutoksia potilaiden siirtyessä sinakalseettihoidosta Parsabiv-hoitoon, osoitti, että Parsabiv-hoito voitiin aloittaa turvallisesti 5 mg:n annoksella, kun sinakalseetin lopettamisesta oli kulunut 7 vuorokautta, mikäli seerumin korjattu kalsiumarvo oli ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Avoin jatkotutkimus

Parsabivin pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa arvioitiin edellä kuvattujen lumevertailututkimusten ja ”lääkkeenvaihtotutkimuksen” 52 viikkoa kestäneessä yhden hoitohaaran jatkotutkimuksessa. Tutkimuksessa oli mukana 891 sekundaarista hyperparatyreoosia sairastavaa potilasta, joilla oli hemodialyysihoitoa vaativa krooninen munuaistauti. Kaikki potilaat saivat Parsabiviä aluksi 5 mg kolme kertaa viikossa. Parsabiv-annos voitiin titrata viikoilla 5, 9, 17, 25, 33, 41 ja 49 enintään 15 mg:aan, kunnes PTH:n tavoitetaso ≤ 300 pg/ml saavutettiin ja seerumin korjattu kalsiumarvo pysyi muuttumattomana.

Tutkimuksen päättyessä 52 viikon kuluttua Parsabivista ei ollut tehty uusia turvallisuutta koskevia havaintoja ja hoitotehon todettiin säilyneen, sillä kahdella kolmasosalla potilaista ennen dialyysiä mitattu PTH-pitoisuus oli pienentynyt > 30 % lähtötasosta. Lisäksi Parsabiv oli laskenut dialyysiä edeltävän PTH-arvon tasolle ≤ 300 pg/ml yli 50 prosentilla potilaista ja alentanut PTH:n, korjatun kalsiumarvon (cCa), cCa × P ‑tulon sekä fosfaattipitoisuuksien keskiarvoja lähtötasoon verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Parsabiv-valmisteen käytöstä hyperparatyreoosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisessä mallissa jakautumistilavuus oli vakaan tilan aikana noin 796 litraa. Etelkalsetidi sitoutuu pääasiassa plasman albumiiniin reversiibelillä kovalenttisidoksella. Etelkalsetidin ei-kovalenttinen sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä, ja sitoutumattoman fraktion suhde on 0,53. Veren ja plasman [¹⁴C]-etelkalsetidipitoisuuksien suhde on noin 0,6.

Biotransformaatio

Etelkalsetidi ei metaboloidu CYP450-entsyymien välityksellä. Etelkalsetidin biotransformaatio veressä perustuu reversiibeliin disulfidien vaihtoon endogeenisten tiolien kanssa, mikä pääasiassa muodostaa konjugaatin seerumin albumiinin kanssa. Biotransformaatiotuotteiden pitoisuus plasmassa oli noin 5 kertaa suurempi kuin etelkalsetidin pitoisuus, ja niiden pitoisuus-aikakäyrä on yhdensuuntainen etelkalsetidin käyrän kanssa. Tärkeimmällä biotransformaatiotuotteella (sitoutunut albumiiniin) oli vain vähäinen vaikutus in vitro.

Eliminaatio

Kun etelkalsetidiä annettiin kolme kertaa viikossa laskimoon hemodialyysin lopussa, sen efektiivinen puoliintumisaika oli 3–5 vuorokautta. Etelkalsetidi poistuu elimistöstä nopeasti, jos munuaiset toimivat normaalisti. Hemodialyysihoitoa tarvitsevien kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden elimistöstä se kuitenkin eliminoitui pääasiassa hemodialyysissä. Etelkalsetidi poistui tehokkaasti, ja hemodialyysipuhdistuma oli 7,66 litraa tunnissa. Kun etelkalsetidiä annettiin radioaktiivisesti merkittynä kerta-annoksena kroonista munuaistautia sairastaville hemodialyysipotilaille, joilla oli sekundaarinen hyperparatyreoosi, noin 60 % annetusta [¹⁴C]-etelkalsetidistä poistui dialyysinesteeseen ja yhteensä noin 7 % erittyi virtsaan ja ulosteeseen 175 vuorokautta kestäneen keräilyjakson aikana. Lääkeaineen poistumisen yksilöiden välinen vaihtelu potilasjoukossa on noin 70 %.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Etelkalsetidin farmakokinetiikka on lineaarista eikä muutu ajan myötä, kun sitä annetaan kerta-annoksena (5–60 mg) ja toistuvina annoksina (2,5–20 mg) laskimoon hemodialyysihoitoa saaville kroonista munuaistautia sairastaville potilaille, joilla on sekundaarinen hyperparatyreoosi. Kun kroonista munuaistautia sairastaville potilaille annettiin etelkalsetidiä kolme kertaa viikossa laskimoon jokaisen 3–4 tuntia kestävän hemodialyysikerran lopussa, etelkalsetidin pitoisuus plasmassa saavutti lähes vakaan tilan 4 viikon kuluttua hoidon alkamisesta, ja havaittu kumuloitumissuhde oli 2–3-kertainen.

Munuaisten vajaatoiminta

Etelkalsetidistä ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia eriasteisen (lievästä vaikeaan) munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Etelkalsetidin farmakokinetiikkaa tarkasteltiin hemodialyysihoitoa saavilla kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Etelkalsetidi on tarkoitettu hemodialyysihoitoa saaville kroonista munuaistautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tehty erillistä tutkimusta.

Paino, sukupuoli, ikä, etninen tausta

Tutkituilla aikuisilla potilailla ei ole havaittu painoon, sukupuoleen, ikään eikä etniseen taustaan liittyviä farmakokineettisiä eroja.

Eläinkokeissa havaittiin kliinisillä altistustasoilla odotettu farmakologinen vaikutus eli veren PTH- ja kalsiumpitoisuuden pieneneminen. Seerumin kalsiumpitoisuuden pienenemistä, johon liittyi vapinaa, kouristuksia ja stressistä johtuvia muutoksia, havaittiin kliinisillä altistustasoilla. Kaikki vaikutukset korjautuivat, kun hoito lopetettiin.

Etelkalsetidi oli mutageeninen joissakin bakteerikannoissa (Ames), mutta se ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo nisäkkäiden genotoksisuuskokeissa, joten sen ei katsota olevan genotoksinen ihmisille. Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu etelkalsetidiin liittyviä kasvaimia, kun altistus oli enintään 0,4-kertainen kliiniseen altistustasoon verrattuna.

Etelkalsetidi ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen rotilla, joiden altistus oli enintään 1,8-kertainen verrattuna kliiniseen altistustasoon, kun potilaat saivat etelkalsetidiä 15 mg kolme kertaa viikossa.

Alkion- tai sikiönkehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, joilla organogeneesin aikainen altistus oli 1,8–4,3-kertainen verrattuna kliiniseen altistustasoon. Tutkimuksessa, jossa seurattiin rottien pre- ja postnataalista kehitystä, havaittiin hyvin vähäistä poikasten perinataalikuolleisuuden lisääntymistä, synnytyksen hidastumista ja ohimenevää postnataalisen kasvun hidastumista, jotka liittyivät emolla esiintyneisiin haittavaikutuksiin eli hypokalsemiaan, vapinaan sekä painon laskuun ja ruokahalun heikkenemiseen, kun altistus oli 1,8-kertainen kliinisiin altistustasoihin verrattuna.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että [¹⁴C]-etelkalsetidi erittyi maitoon pitoisuuksina, jotka vastasivat plasmassa todettuja pitoisuuksia.

Natriumkloridi, meripihkahappo, injektionesteisiin käytettävä vesi, kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen), natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen).

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta.

Kun pakkaus on otettu pois jääkaapista:

• Parsabiv säilyy enintään yhteensä 7 vuorokautta, jos sitä säilytetään alkuperäispakkauksessa. Ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita lämpötilan suhteen.
• Jos Parsabiv otetaan pois alkuperäispakkauksesta, se säilyy enintään 4 tuntia suoralta auringonvalolta suojattuna.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PARSABIV injektioneste, liuos
2,5 mg (L:ei) 6 kpl (146,77 €)
5 mg (L:ei) 6 kpl (278,23 €)
10 mg (L:ei) 6 kpl (540,29 €)

PF-selosteen tieto

Parsabiv 2,5 mg injektioneste, liuos

Kertakäyttöinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on tulppa (fluoripolymeerilla pinnoitettua elastomeeria), alumiinisuljin ja suojakansi. Yksi injektiopullo sisältää 0,5 ml injektionestettä.

Parsabiv 5 mg injektioneste, liuos

Kertakäyttöinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on tulppa (fluoripolymeerilla pinnoitettua elastomeeria), alumiinisuljin ja suojakansi. Yksi injektiopullo sisältää 1 ml injektionestettä.

Parsabiv 10 mg injektioneste, liuos

Kertakäyttöinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on tulppa (fluoripolymeerilla pinnoitettua elastomeeria), alumiinisuljin ja suojakansi. Yksi injektiopullo sisältää 2 ml injektionestettä.

Pakkauskoot: 6 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas väritön liuos.

Vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PARSABIV injektioneste, liuos
2,5 mg 6 kpl
5 mg 6 kpl
10 mg 6 kpl

• Ei korvausta.

H05BX04

16.09.2021