REFIXIA injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Refixia on puhdistettu, rekombinantti ihmisen tekijä IX (rFIX), jossa 40 kDa:n polyetyleeniglykoli (PEG) on selektiivisesti kiinnittyneenä rFIX-aktivaatiopeptidin spesifeihin N-sidoksellisiin glykaaneihin. Refixia-valmisteen aktivoinnin aikana aktivaatiopeptidi, mukaan lukien 40 kDa:n polyetyleeniglykoliosa, pilkkoutuu pois, jolloin jäljelle jää natiivi, aktivoitu tekijä IX -molekyyli. Refixia-valmisteen tekijä IX:n aminohappojärjestys (primäärirakenne) on identtinen ihmisen plasmasta eristetyn tekijä IX:n Ala148 alleelisen muodon kanssa. Refixia-valmisteen soluviljelyssä, puhdistuksessa, konjugoinnissa tai valmistuksessa ei ole käytetty ihmis- tai eläinperäisiä lisäaineita.

Refixia 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU nonakogi beetapegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 125 IU nonakogi beetapegolia.

Refixia 1 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 1 000 IU nonakogi beetapegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 250 IU nonakogi beetapegolia.

Refixia 2 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 2 000 IU nonakogi beetapegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 500 IU nonakogi beetapegolia.

Refixia 3 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 3 000 IU nonakogi beetapegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 750 IU nonakogi beetapegolia.

*rekombinantti ihmisen tekijä IX, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla ja konjugoidaan kovalenttisesti 40 kDa:n polyetyleeniglykoliin (PEG).

Pitoisuus (IU) määritetään Euroopan Farmakopean yksivaiheisella hyytymistestillä. Refixia-valmisteen spesifinen aktiivisuus on noin 144 IU/mg proteiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

B-hemofiliapotilaiden (synnynnäinen tekijä IX -vaje) verenvuotojen hoito ja ennaltaehkäisy.

Refixia-valmistetta voidaan käyttää kaikille ikäryhmille.

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito tulee toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon seuranta

Tekijä IX:n aktiivisuustason jatkuva seuranta annoksen säätämistä varten ei ole tarpeen. Kliinisessä tutkimusohjelmassa annosta ei säädetty. Keskimääräiset vakaan tilan matalimmat tekijä IX-tasot kaikissa ikäryhmissä olivat vähintään 15 %, ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka.

Useilla aPTT-reagensseilla tehdyissä yksivaiheisissa hyytymiskokeissa ilmenneen polyetyleeniglykolin (PEG) häiriövaikutuksen vuoksi kromogeenisen määrityksen (esim. Rox Factor IX tai Biophen) käyttöä suositellaan, kun seuranta on tarpeen. Jos kromogeenistä määritystä ei ole saatavilla, on suositeltavaa käyttää yksivaiheista hyytymiskoetta aPTT-reagenssilla (esim. Cephascreen), joka soveltuu käytettäväksi Refixia-valmisteen kanssa. Muokatuista, pitkävaikutteisista tekijävalmisteista tiedetään, että yksivaiheisen hyytymiskokeen tulokset ovat erittäin riippuvaisia käytetystä aPTT-reagenssista ja viitestandardista. Refixia-valmisteen osalta jotkin reagenssit aiheuttavat aliarvioinnin (30–50 %), kun taas useimmat piidioksidia sisältävät reagenssit aiheuttavat tekijä IX:n aktiivisuuden merkittävän yliarvioinnin (yli 400 %). Siksi piidioksidipohjaisia reagensseja pitää välttää. Viitelaboratorion käyttöä suositellaan, kun kromogeenistä määritystä tai hyväksyttyä yksivaiheista hyytymiskoetta ei ole saatavilla paikallisesti.

Annostus

Tekijä IX:n annettava yksikkömäärä ilmoitetaan kansainvälisinä yksikköinä (International Unit, IU), mikä on WHO:n tekijä IX -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä IX:n aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmisen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä IX kansainväliseen standardiin).

Estohoito

40 IU/kg kerran viikossa.
Annosten ja annostelutiheyden säätöä voidaan harkita saavutettujen tekijä IX -tasojen ja yksilöllisen vuotoherkkyyden mukaan. Matalimmat tasot, jotka on saavutettu viikottaisilla 40 IU/kg annostuksella, on esitetty kohdassa Farmakokinetiikka.

Jos estohoitoa saava potilas unohtaa annoksen, häntä neuvotaan ottamaan annoksensa heti, kun hän muistaa sen, ja jatkamaan sen jälkeen normaalin annostusaikataulun mukaista kerran viikossa -annostusta. Kaksinkertaisen annoksen ottamista on vältettävä.

Tarvittaessa toteutettava hoito

Korvaushoidon annos ja kesto riippuvat verenvuodon sijainnista ja vaikeudesta, ks. taulukosta 1 verenvuotojen annosohjeet.

Taulukko 1 Verenvuototapausten hoito Refixia-valmisteella

Leikkaus

Annostaso ja annosvälit leikkauksessa riippuvat toimenpiteestä ja paikallisesta käytännöstä. Taulukko 2 sisältää yleisiä suosituksia.

Taulukko 2 Hoito Refixia-valmisteella leikkauksessa

Pediatriset potilaat

Annossuositus lapsille on sama kuin aikuisille (lisätietoja pediatrisista potilaista, ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Laskimoon.

Refixia annetaan laskimoon bolusinjektiona usean minuutin aikana sen jälkeen, kun injektiokuiva-aine on liuotettu histidiiniliuottimeen. Antonopeus tulee määritellä siten, ettei injektio aiheuta potilaalle liikaa epämukavuutta; enimmäisinjektionopeus on 4 ml/min.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.

Jos potilas ottaa itse tai häntä hoitava omainen antaa valmisteen, heille on annettava asianmukainen opastus.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aiempi allerginen reaktio hamsterin proteiinille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Allergiatyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia annosteltaessa Refixia-valmistetta. Valmiste sisältää jäämiä hamsterin proteiineista. Jos yliherkkyysoireita ilmenee, potilaita on neuvottava lopettamaan lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriinsä. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden ensioireista, joihin kuuluu nokkosihottuma, yleistynyt nokkosihottuma, puristus rinnassa, vinkuva hengitys, matala verenpaine ja anafylaksia.

Mahdollinen sokki hoidetaan normaalin hoitokäytännön mukaisesti.

Vasta-aineet

Toistuvien ihmisen hyytymistekijä IX -valmisteilla tehtyjen hoitojen jälkeen on seurattava, kehittyykö potilaille neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita), ja mahdollisten vasta-aineiden pitoisuus Bethesda-yksikköinä (Bethesda Units, BU) on määritettävä soveltuvan biologisen testin avulla.

Kirjallisuudessa on raportteja, joissa osoitetaan korrelaatio tekijä IX -inhibiittorin ja allergisten reaktioiden esiintymisen välillä. Siksi potilailta, jotka saavat allergisia reaktioita, pitäisi tutkia inhibiittorin esiintyminen. On huomattava, että potilailla, joilla esiintyy tekijä IX -inhibiittoreita, voi olla myöhemmin lisääntynyt tekijä IX:n aiheuttaman anafylaksian riski.

Tekijä IX-valmisteiden aiheuttamien allergisten reaktioiden riskin vuoksi tekijä IX:n aloitusannokset pitää antaa hoitavan lääkärin arvioista riippuen lääketieteellisen valvonnan alaisena paikassa, missä allergisia reaktioita voidaan hoitaa lääketieteellisesti asianmukaisesti.

Tekijä IX:n jäännösaktiivisuustasojen vuoksi on olemassa häiriövaikutuksen riski, kun tehdään Nijmegen-muunneltu vasta-aineiden Bethesda-määritys. Tämän vuoksi suositellaan esilämmitysvaihetta tai puhdistusjaksoa matalan titterin inhibiittorien havaitsemisen varmistamiseksi.

Tromboembolia

Tekijä IX-valmisteiden käyttöön liittyvien tromboembolisten komplikaatioiden mahdollisen riskin takia olisi aloitettava tromboottisen ja konsumptiokoagulopatian ensioireiden kliininen valvonta ja asianmukainen biologinen testaus, kun tätä valmistetta annetaan potilaille, joilla on jokin maksasairaus, leikkauksen jälkeen, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on tromboosin tai disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC) riski. Näissä tapauksissa on punnittava Refixia-hoidon mahdolliset edut ja edellä esitettyjen komplikaatioiden riskit.

Sydän- ja verisuonitapahtuma

Potilailla, joilla on ennestään sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä, korvaushoito tekijä IX:llä voi suurentaa sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Katetriin liittyvät komplikaatiot

Jos tarvitaan keskuslaskimokatetria, riski keskuslaskimokatetriin liittyviin komplikaatioihin, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetripaikan tromboosi, pitää ottaa huomioon.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä lapsia että aikuisia.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo, eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton". Jos hoidossa käytetään useita injektiopulloja, natriumin kokonaismäärä on huomioitava.

Yhteisvaikutuksia ihmisen hyytymistekijä IX:n (rDNA) -valmisteiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä ei ole raportoitu.

Tekijä IX:llä ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita. Koska B-hemofiliaa esiintyy naisilla vain harvoin, kokemuksia tekijä IX:n vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi tekijä IX:ää tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

Refixia-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yliherkkyyttä tai allergisia reaktioita (joihin voi kuulua angioedeemaa, infuusiokohdan polttelua ja kirvelyä, vilunväreitä, punoitusta, yleistynyttä nokkosihottumaa, päänsärkyä, nokkosihottumaa, matalaa verenpainetta, uneliaisuutta, pahoinvointia, levottomuutta, sydämen tiheälyöntisyyttä, puristusta rinnassa, kihelmöintiä, oksentelua, vinkuvaa hengitystä), on havaittu harvoin rekombinanttien tekijä IX -valmisteiden käytön yhteydessä ja ne voivat joissain tapauksissa johtaa vaikeaan anafylaksiaan (johon liittyy sokki). Joissakin tapauksissa nämä reaktiot ovat pahentuneet vaikeaksi anafylaksiaksi ja ne ovat ilmenneet lähes samanaikaisesti tekijä IX -inhibiittorien muodostumisen kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Siedätyshoidon jälkeen on raportoitu nefroottista oireyhtymää hemofilia B-potilailla, joilla on tekijä IX:n inhibiittoreita ja joilla on ollut allergisia reaktioita.

Hyvin harvoin on havaittu vasta-aineiden kehittymistä hamsterin proteiineille, mihin liittyy myös yliherkkyysreaktioita.

B-hemofiliapotilaille voi kehittyä tekijä IX:ää neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita). Jos niitä esiintyy, tila ilmenee kliinisen vasteen riittämättömyytenä. Tällöin suositellaan ottamaan yhteys hemofilian hoitoon erikoistuneeseen hoitopaikkaan.

Tekijä IX -valmisteiden antoon liittyy mahdollinen tromboembolisten komplikaatioiden riski, joka on tavallista suurempi matalan puhtausasteen valmisteita käytettäessä. Matalan puhtausasteen tekijä IX -valmisteiden käyttöön on liittynyt sydäninfarktia, disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota, laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Korkean puhtausasteen tekijä IX -valmisteiden, kuten Refixia-valmisteen, käyttöön on harvoin liittynyt tällaisia haittavaikutuksia.

Taulukoitu haittavaikutuslista

Alla oleva taulukko on MedDRA:n elinjärjestelmäluettelon mukainen (SOC (elinjärjestelmäluokka) ja Preferred Term -taso).

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Päättyneissä ja meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 115 aiemmin hoidettua potilasta ja 50 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla on kohtalainen tai vaikea B-hemofilia, on altistunut Refixia-valmisteelle yhteensä 434 potilasvuoden ajan.

Taulukko 3 Haittavaikutusten esiintymistiheys kliinisissä tutkimuksissa

*Esiintymistiheys perustuu esiintyvyyteen aiemmin hoitamattomilla potilailla (N = 50) tehdyssä tutkimuksessa.
**Kutina sisältää kutinan ja korvien kutinan
***Pistoskohdan reaktioihin kuuluvat pistoskohdan kipu, infuusiokohdan kipu, pistoskohdan turvotus, pistoskohdan punoitus ja pistoskohdan ihottuma.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Aiemmin hoidetuilla potilailla ei ole havaittu tekijä IX:n inhibitiota eikä anafylaktisia reaktioita, joten esiintymistiheydet perustuvat meneillään olevaan tutkimukseen, johon osallistuu 50 aiemmin hoitamatonta potilasta. Tässä tutkimuksessa tekijä IX:n inhibitiota on ilmennyt neljällä tutkittavalla (4/50, 8 %) ja anafylaktinen reaktio yhdellä tutkittavalla (1/50, 2 %), joten nämä tapahtumat on luokiteltu yleisiksi. Anafylaktinen reaktio todettiin potilaalla, jolla ilmeni myös tekijä IX:n inhibitio.

Pediatriset potilaat

Lapsilla ilmenevien haittavaikutusten odotetaan olevan esiintymistiheydeltään, tyypiltään ja vaikeusasteeltaan samankaltaisia kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu yliannostuksista yli 169 IU/kg:n annoksilla. Yliannostukseen liittyviä oireita ei ole raportoitu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä IX, ATC-koodi: B02BD04.

Vaikutusmekanismi

Refixia on puhdistettu, rekombinantti ihmisen tekijä IX (rFIX), jossa 40 kDa:n polyetyleeniglykoli (PEG) on konjugoituneena proteiiniin. Refixia-valmisteen keskimääräinen molekyylipaino on noin 98 kDa ja pelkän proteiiniosan molekyylipaino on 56 kDa. Refixia-valmisteen aktivoinnin aikana aktivaatiopeptidi, mukaan lukien 40 kDa:n polyetyleeniglykoliosa, pilkkoutuu pois, jolloin jäljelle jää natiivi, aktivoitu tekijä IX -molekyyli.

Tekijä IX on yksiketjuinen glykoproteiini. Se on K-vitamiinista riippuvainen hyytymistekijä ja syntetisoituu maksassa. Tekijä IX:n aktivoi tekijä XIa ja tekijä VII/kudostekijäkompleksi. Aktivoitu tekijä IX yhdessä aktivoidun tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Aktivoitu tekijä X muuntaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä muodostuu. B-hemofilia on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu alentuneista tekijä IX:n tasoista ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai vamman tai kirurgisen toimenpiteen seurauksena. Korvaushoidolla tekijä IX:n plasmatasot nousevat ja näin tekijän vaje voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Kliininen teho

Kliinisten tutkimusten ohjelma sisälsi yhden vaiheen 1 tutkimuksen ja viisi vaiheen 3 kontrolloimatonta monikeskustutkimusta. Kaikilla potilailla oli vaikea (tekijä IX:n taso < 1 %) tai kohtalainen (tekijä IX:n taso ≤ 2 %) B‑hemofilia.
On huomattava, että vuosittainen verenvuotomäärä (ABR) ei ole vertailukelpoinen eri hyytymistekijäkonsentraattien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Estohoito

101:tä aiemmin hoidettua potilasta ja aiemmin hoitamatonta potilasta kaikista ikäryhmistä hoidettiin viikoittaisella estohoitoannoksella 40 IU/kg, ja näistä 40 potilaalla (40 %:lla) ei ollut verenvuototapahtumia (ks. lisätietoja jäljempänä).

Pivotaalitutkimus

Pivotaalitutkimukseen osallistui 74 nuorta (13–17-vuotiasta) ja aikuista (18–65-vuotiasta) aiemmin hoidettua potilasta. Tutkimus sisälsi yhden avoimen, tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmän, jota hoidettiin noin 28 viikkoa, ja kaksi estohoitoryhmää, joiden potilaat satunnaistettiin yksöissokkoutetusti saamaan joko 10 IU/kg tai 40 IU/kg kerran viikossa noin 52 viikon ajan. Kun 10 IU/kg:n ja 40 IU/kg:n hoitoja verrattiin, 40 IU/kg -ryhmän potilaiden vuositasolla lasketun verenvuotomäärän havaittiin olevan 49 % pienempi kuin 10 IU/kg -ryhmän potilaiden (p < 0,05) verenvuotomäärä (95 % CI: 5 %; 73 %).

40 IU/kg:n estohoitoannoksella kerran viikossa hoidettujen (13–65-vuotiaiden) potilaiden kokonais-ABR:n mediaani (IQR) oli 1,04 (0,00; 4,01) ja traumaattisen ABR:n mediaani 0,00 (0,00; 2,05), nivel-ABR:n mediaani 0,97 (0,00; 2,07) ja spontaanin ABR:n mediaani 0,00 (0,00; 0,99).

Tässä pivotaalitutkimuksessa, johon osallistui nuoria ja aikuisia potilaita, 40 IU/kg -estohoitoryhmässä 16 potilaalla 29:stä oli 70 vuototapahtumaa. Vuotojen hoidon kokonaisonnistumisprosentti oli 97,1 % (67/69 arvioidusta verenvuodosta). Yhteensä 69 (98,6 %) 70 verenvuototapauksesta hoidettiin yhdellä injektiolla. Lieviä tai keskivaikeita verenvuotoja hoidettiin Refixia-annoksella 40 IU/kg.

Hoidetuista 29 aikuisesta ja nuoresta potilaasta 13 potilasta, joilla oli 20 kohdeniveltä, hoidettiin yhden vuoden ajan viikoittaisella estohoitoannoksella 40 IU/kg. Näistä 20 nivelestä kahdeksaatoista (90 %) ei enää katsottu kohdeniveleksi tutkimuksen lopussa.

Tarvittaessa toteutettava hoito

Pivotaalitutkimuksessa oli satunnaistamaton ryhmä, jossa 15 potilasta hoidettiin tarvittaessa annoksella 40 IU/kg, kun kyse oli lievistä tai keskivaikeista verenvuodoista, ja annoksella 80 IU/kg, kun kyse oli vaikeasta verenvuodosta. Verenvuotojen hoidon kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 95 %, ja 98 % verenvuodoista hoidettiin yhdellä tai kahdella injektiolla.

Pediatriset potilaat

Aiemmin hoidetut potilaat

Refixia-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verenvuotojen estohoidossa ja hoidossa arvioitiin avoimessa yksiryhmäisessä kontrolloimattomassa vaiheen 3 tutkimuksessa. Pediatrisilla aiemmin hoidetuilla potilailla tehdyn tutkimuksen päävaiheessa 25 potilasta, jotka aloittivat tutkimuksessa 0–12 vuoden iässä, saivat Refixia-valmistetta tavanomaisella estohoitoon käytetyllä annostuksella 40 IU/kg kerran viikossa 52 viikon ajan. Potilaat ositettiin kahteen ikäryhmään: 12 potilasta oli 0–6‑vuotiaita ja 13 potilasta 7–12‑vuotiaita suostumuslomakkeen allekirjoittamisen ajankohtana. 22 potilasta jatkoi edelleen tutkimuksen jatkovaiheeseen, ja heistä 12 potilasta sai tavanomaista estohoitoa enintään 8 vuoden ajan. Tutkimuksen pitkän keston vuoksi useat potilaat vaihtoivat ikäryhmää, ja 10 potilasta, jotka olivat tutkimuksessa aloittaessaan ≤ 6‑vuotiaita, ovat olleet mukana myös 7–12‑vuotiaiden ikäryhmässä. Taulukossa 4 on esitetty yhteenveto ≤ 12‑vuotiailla potilailla saaduista tärkeimmistä tehoa koskevista tuloksista. Pää- ja jatkovaiheessa saadut tulokset on esitetty erikseen.

Taulukko 4: Vuosittainen verenvuotomäärä (ABR) pediatrisilla aiemmin hoidetuilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa – pää- ja jatkovaihe – todelliset ikäryhmät

*Osa potilaista oli mukana molemmissa ikäryhmissä.

Tarkasteltaessa tutkimuksen pää- ja jatkovaihetta yhdessä, ≤ 6‑vuotiailla potilailla kokonais-ABR:n mediaani oli 0,55 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 1,02 (95 % CI: 0,68; 1,54). 7–12‑vuotiailla potilailla kokonais-ABR:n mediaani oli 0,52 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,84 (95 % CI: 0,41; 1,75). Spontaanien verenvuotojen osalta ≤ 6‑vuotiailla potilailla ABR:n mediaani oli 0 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,2 (95 % CI: 0,09; 0,47) ja 7–12‑vuotiailla potilailla ABR:n mediaani oli 0 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,23 (95 % CI: 0,05; 0,96). Traumaattisten verenvuotojen osalta ≤ 6‑vuotiailla potilailla ABR:n mediaani oli 0,53 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,82 (95 % CI: 0,55; 1,23) ja 7–12‑vuotiailla potilailla ABR:n mediaani oli 0,33 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,56 (95 % CI: 0,25; 1,27). Hoidon todettiin onnistuneen (vasteen arvioitiin olleen erinomainen tai hyvä) ≤ 6‑vuotiailla potilailla 88,6 %:ssa ja 7–12‑vuotiailla 93,7 %:ssa estohoidon aikana ilmenneistä verenvuototapahtumista. Viidellä potilaalla 25:stä (20 %:lla potilaista) ei ilmennyt lainkaan verenvuotoja tutkimuksen aikana. Valmisteen keskimääräinen vuosittainen käyttö estohoitoon oli ≤ 6‑vuotiailla potilailla 2 208,6 (keskihajonta: 78,8) IU/kg ja 7–12‑vuotiailla potilailla 2 324,8 (keskihajonta: 83,3) IU/kg. Kahdella potilaalla oli lähtötilanteessa kohdeniveliä, joiden katsottiin parantuneen päävaiheen aikana. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt uusia kohdeniveliä tutkimuksen aikana.

Aiemmin hoitamattomat potilaat

Refixia-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verenvuotojen estohoidossa ja hoidossa arvioitiin avoimessa yksiryhmäisessä kontrolloimattomassa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa. Pediatrisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyn tutkimuksen päävaiheessa oli mukana 50 potilasta, jotka olivat < 6‑vuotiaita ja joista 47 potilasta sai valmistetta 40 IU/kg kerran viikossa. 38 potilasta jatkoi edelleen jatkovaiheeseen. Yhteenveto tärkeimmistä tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukossa 5. Pää- ja jatkovaiheen tulokset on esitetty taulukossa erikseen.

Taulukko 5: Vuosittainen verenvuotomäärä (ABR) pediatrisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa – pää- ja jatkovaihe

Kokonais-ABR:n mediaani oli 0 spontaaneille, traumaattisille ja nivelten verenvuototapahtumille. Tutkimuksen pää- ja jatkovaiheessa ABR:n mediaani oli 0,25 ja Poissonin mallilla arvioitu ABR 0,65 (95 % CI: 0,34; 1,25) estohoitoa saavilla aiemmin hoitamattomilla potilailla. Poissonin mallilla arvioitu ABR oli koko tutkimusjakson aikana spontaanien verenvuotojen osalta 0,14 (95 % CI: 0,05; 0,43) ja traumaattisten verenvuotojen osalta 0,2 (95 % CI: 0,05; 0,81) (ABR:n mediaani oli molempien osalta 0). 46,8 %:lla aiemmin hoitamattomista potilaista ei ilmennyt lainkaan verenvuototapahtumia. Yhdellekään pediatriselle potilaalle ei kehittynyt kohdeniveliä tutkimuksessa. Aiemmin hoitamattomien potilaiden verenvuotojen hoidossa kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 96 % (135/140). 34 potilaalla 50:stä (68 %:lla potilaista) ilmeni verenvuotoja, joihin annettiin hoitoa. Näistä 140 verenvuodosta 124 (89 %) parani yhdellä Refixia-injektiolla ja 13 (9 %) parani kahdella Refixia-injektiolla.

Hemostaattinen teho

Verenvuototapauksia hoidettiin Refixia-annoksella 40 IU/kg, kun kyseessä oli lievä tai kohtalainen verenvuoto, tai annoksella 80 IU/kg, kun kyseessä oli vaikea verenvuoto. Yksi verenvuoto arvioitiin vaikeaksi. Potilas tai hoitaja (kotihoidossa) tai tutkimuskeskuksen tutkija (terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa annetuissa hoidoissa) arvioi hemostaattisen tehon 4-kohtaisella asteikolla, jossa vaihtoehdot olivat erinomainen, hyvä, kohtalainen tai huono. Aiemmin hoidettujen potilaiden verenvuotojen hoidossa kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 92 % (626/683). 84 potilaalla 105:stä (80 %:lla potilaista) ilmeni verenvuotoja, joihin annettiin hoitoa. Näistä 677 verenvuodosta 590 (86 %) parani yhdellä Refixia-injektiolla ja 70 (10 %) parani kahdella Refixia-injektiolla.

Onnistumisprosentti ja verenvuototapausten hoitoon tarvittava annos eivät riippuneet verenvuodon sijainnista. Verenvuototapausten hoidon onnistumisprosentti ei riippunut myöskään siitä, oliko verenvuoto traumaattinen vai spontaani.

Leikkaus

Kolmeen tutkimukseen, joista yksi oli leikkaustutkimus, sisältyi yhteensä 15 suurta ja 26 pientä leikkaustoimenpidettä (potilaat olivat 13–56-vuotiaita). Refixia-valmisteen hemostaattinen teho leikkauksen aikana vahvistettiin tutkimuksissa: 15 suuren leikkauksen onnistumisprosentti oli 100 %. Kaikki arvioidut pienet leikkaukset onnistuivat.

Leikkaustutkimuksessa tehoanalyysiin sisältyi 13 suurta leikkaustoimenpidettä, jotka tehtiin 13 aiemmin hoidetulle aikuiselle ja nuorelle potilaalle. Toimenpiteet sisälsivät 9 ortopedista, 1 ruoansulatuskanavan ja 3 suuontelon leikkausta. Potilaat saivat 1 preoperatiivisen, suuruudeltaan 80 IU/kg injektion leikkauspäivänä ja 40 IU/kg:n injektioita postoperatiivisesti. Preoperatiivinen 80 IU/kg:n Refixia-annos oli tehokas, eikä yksikään potilas tarvinnut lisäannoksia leikkauspäivänä. Leikkauksen jälkeisellä jaksolla päivinä 1–6 annettujen 40 IU/kg:n lisäannosten mediaanimäärä oli 2,0 ja päivinä 7–13 mediaanimäärä oli 1,5. Refixia-valmisteen keskimääräinen kokonaiskulutus leikkauksen aikana ja sen jälkeen oli 241 IU/kg (vaihtelualue: 81–460 IU/kg).

Refixia-valmisteen puoliintumisaika on pitkittynyt verrattuna muokkaamattomaan tekijä IX:ään. Kaikki Refixia-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli B-hemofilia (tekijä IX:ää ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta.

Nuorten ja aikuisten vakaan tilan farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit aiemmin hoidetuilla nuorilla ja aikuisilla potilailla (geometrinen keskiarvo (CV %))

Puhdistuma = kehonpainon mukainen puhdistuma; inkrementaalinen saanto = inkrementaalinen saanto 30 minuuttia annostuksen jälkeen, jakautumistilavuus = kehonpainon mukainen jakautumistilavuus vakaassa tilassa. CV = variaatiokerroin.

Kaikkien vakaan tilan farmakokineettisessä istunnossa arvioitujen potilaiden tekijä IX -aktiivisuustaso oli yli 0,24 IU/ml 168 tuntia annostuksen jälkeen, kun viikoittainen annos oli 40 IU/kg.

Refixia-valmisteen yhden annoksen farmakokineettiset parametrit on lueteltu iän mukaan taulukossa 7.

Taulukko 7 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) yhden annoksen farmakokineettiset parametrit aiemmin hoidetuilla potilailla iän mukaan (geometrinen keskiarvo [CV %])

Puhdistuma = kehonpainon mukainen puhdistuma; inkrementaalinen saanto = inkrementaalinen saanto 30 minuuttia annostuksen jälkeen, jakautumistilavuus = kehonpainon mukainen jakautumistilavuus vakaassa tilassa. CV = variaatiokerroin.

Kuten oli odotettavissa, kehonpainon mukainen puhdistuma oli suurempi pediatrisilla ja nuorilla potilailla aikuisiin verrattuna. Pediatristen tai nuorten potilaiden annoksen säätäminen ei ollut tarpeen kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukko 8 sisältää vakaan tilan alimmat tasot. Ne perustuvat kaikkiin annosta edeltäviin mittauksiin, jotka tehtiin 8 viikon välein vakaassa tilassa kaikille 40 IU/kg:n annoksen kerran viikossa saaville potilaille.

Taulukko 8 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) alimmat tasot* vakaassa tilassa

*Tekijä IX:n alimmat tasot = tekijä IX:n aktiivisuus mitattu ennen seuraavaa viikoittaista annosta (5–10 päivää annoksen jälkeen) vakaassa tilassa.

Farmakokinetiikkaa tutkittiin 16 aikuiselta ja nuorelta potilaalta, joista 6 oli normaalipainoisia (BMI 18,5–24,9 kg/m²) ja 10 ylipainoisia (BMI 25–29,9 kg/m²). Normaalipainoisten ja ylipainoisten potilaiden farmakokineettisten profiilien välillä ei ollut ilmeisiä eroja.

Pediatrisilla aiemmin hoidetuilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa tekijä IX:n keskimääräiset vakaan tilan alimmat tasot olivat lievän hemofilian alueella (eli 0,05–0,4 IU/ml) iästä riippumatta.

Pediatrisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa arvioitu keskimääräinen vakaan tilan alin taso oli < 6‑vuotiailla potilailla 0,15 IU/ml eli lievän hemofilian alueella.

Nuorilla eläimillä tehdyssä neurotoksisuustutkimuksessa arvioitiin Refixia-valmisteen mahdollista neurotoksisuutta, kun sitä annettiin 120 – 1 200 IU/kg laskimoon kaksi kertaa viikossa ei-täysikasvuisille, 3–13 viikon ikäisille urosrotille (vastaava ikä ihmisillä 2–16 vuotta), minkä jälkeen oli 13 viikon mittainen jakso ilman hoitoa. Annokset olivat 6–60 kertaa suurempia kuin kerran viikossa annettava kliininen annos 40 IU/kg. Polyetyleeniglykoli (PEG) todettiin aivokammion suonipunoksesta, aivolisäkkeestä, aivokammioita ympäröivistä elimistä ja kraniaalisista motoneuroneista immunohistokemiallisella värjäyksellä. Refixia-valmisteen antaminen nuorille rotille ei aiheuttanut funktionaalisia tai patologisia vaikutuksia neurobehavioraalisilla/neurokognitiivisilla testeillä mitattuna. Testeissä arvioitiin muun muassa motoriikkaa, sensorisia toimintoja, oppimista ja muistia sekä kasvua, sukukypsyyden saavuttamista ja hedelmällisyyttä.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa tutkimuksessa, jossa käytettiin apinoita, lievää ja ohimenevää vapinaa havaittiin 3 tuntia annostelun jälkeen ja se lieveni tunnin sisällä. Tätä vapinaa havaittiin Refixia-annoksilla (3 750 IU/kg), jotka olivat yli 90 kertaa ihmisille suositeltua annosta suurempia (40 IU/kg). Vapinan taustalla olevaa mekanismia ei tunnistettu. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu vapinaa.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien, rotilla ja apinoilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa vaaraan ihmisille.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa käytettiin rottia ja apinoita, 40 kDa polyetyleeniglykoli (PEG) havaittiin aivokammion suonipunoksen epiteelisolujen immunohistokemiallisessa värjäyksessä. Tähän löydökseen ei liittynyt kudosvaurioita tai epätavallisia kliinisiä merkkejä.

Jakautumista ja erittymistä koskevissa hiiri- ja rottakokeissa Refixia-valmisteen 40 kDa polyetyleeniglykoliosan (PEG) osoitettiin jakautuvan laajasti elimiin ja eliminoituvan niistä, ja erittyvän plasman kautta virtsaan (42–56 %) ja ulosteeseen (28–50 %). Perustuen rottien kudoksissa tehdyistä jakautumiskokeista mallinnettuun tietoon, jossa käytettiin havaittuja terminaalisia puoliintumisaikoja (15–49 päivää), 40 kDa polyetyleeniglykoliosa (PEG) saavuttaa vakaan tilan tasot kaikissa ihmiskudoksissa 1–4,5 hoitovuodessa.

Aivokammion suonipunoksessa todettua PEG-altistusta eläimillä, jotka olivat saaneet Refixia-valmistetta altistuksella, joka ei aiheuttanut havaittavaa haittavaikutusta (NOAEL), verrattiin ennustettuun kliiniseen PEG-altistukseen. Pienin todettu altistussuhde oli 5 (nuorilla rotilla tehdyssä neurotoksisuustutkimuksessa) ja suurin 6 (täysikasvuisilla rotilla tehdyssä 26 viikon mittaisessa toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneessa tutkimuksessa).

Pitkäaikaisia eläinkokeita, joissa olisi arvioitu Refixia-valmisteen karsinogeenisuutta, tai tutkimuksia, joissa arvioitaisiin Refixia-valmisteen vaikutuksia genotoksisuuteen, hedelmällisyyteen, kehitykseen tai lisääntymiseen ei ole tehty.

Kuiva-aine

Natriumkloridi
Histidiini
Sakkaroosi (E 473)
Polysorbaatti 80 (E 433)
Mannitoli (E 421)
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön) (E 524)
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön) (E 507)

Liuotin

Histidiini
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön) (E 524)
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön) (E 507)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa tai liuottaa muilla infuusioliuoksilla kuin mukana toimitettavalla histidiiniliuottimella.

Avaamaton pakkaus

30 kuukautta. Kestoajan puitteissa Refixia-valmistetta voidaan säilyttää enintään 30 °C:n lämpötilassa yhtäjaksoisesti enintään 1 vuosi. Kun valmiste on otettu pois jääkaapista, sitä ei saa enää laittaa sinne takaisin. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, jolloin valmiste on siirretty huoneenlämpöön.

Käyttövalmiiksisaattamisen jälkeen

Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on 24 tuntia säilytettynä jääkaapissa (2 °C - 8 °C), ja 4 tuntia säilytettynä huoneenlämmössä (≤ 30 °C). Herkkä valolle.

Mikrobiologiselta kannalta katsottuna käyttövalmis liuos pitää käyttää välittömästi. Mikäli valmistetta ei käytetä heti, käytön aikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjien vastuulla eikä niiden normaalisti suositella ylittävän 4 tuntia huoneenlämmössä (≤ 30 °C) tai 24 tuntia jääkaapissa (2 °C - 8 °C) säilytettynä, ellei käyttövalmiiksisaattamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Säilytä käyttövalmis lääkevalmiste injektiopullossa.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Huoneenlämpösäilytys ja käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REFIXIA injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU (L:ei) 1 kpl (125 IU/ml) (711,93 €)
1000 IU (L:ei) 1 kpl (250 IU/ml) (1386,54 €)
2000 IU (L:ei) 1 kpl (500 IU/ml) (2655,44 €)
3000 IU (L:ei) 1 kpl (750 IU/ml) (3882,01 €)

PF-selosteen tieto

Jokainen pakkaus sisältää:

• 1 lasinen (tyyppi I) injektiopullo, jossa on kuiva-ainetta ja kumitulppa (klorobutyyliä)
• 1 steriili injektiopulloliitin liuottamista varten
• 1 esitäytetty ruisku, jossa on 4 ml histidiiniliuotinta ja joka on suljettu polypropyleenitulpalla, siinä on kumimäntä (bromobutyylia) ja nk. tip cap -tulpallinen ruiskunsuojus (bromobutyylia)
• 1 männänvarsi (polypropyleeniä).

Pakkauskoko: 1.

Valmisteen kuvaus:

Jauhe on valkoista tai luonnonvalkoista.

Liuotin on kirkasta ja väritöntä.

pH: 6,4.

Osmolaliteetti: 272 mOsmol/kg.

Refixia annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu ruiskussa olevaan liuottimeen. Liuottamisen jälkeen liuos on kirkasta ja väritöntä tai hieman kellertävää nestettä, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Tarkista ennen liuotetun lääkevalmisteen antoa silmämääräisesti, onko siinä näkyviä hiukkasia ja värimuutoksia. Älä käytä liuosta, joka on sameaa tai jossa on sakkaa. Säilytä käyttövalmis lääkevalmiste injektiopullossa.

Ks. pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Antonopeus tulee määritellä siten, ettei injektio aiheuta potilaalle liikaa epämukavuutta; enimmäisinjektionopeus on 4 ml/min.

Tarvitset myös infuusiovälineet (letkun ja siipineulan), steriilejä alkoholilla kostutettuja desinfektiopyyhkeitä, sideharsotyynyjä ja laastareita. Välineet eivät sisälly Refixia-pakkaukseen.

Käytä aina aseptista tekniikkaa.

Hävittäminen

Injektion jälkeen hävitä ruisku ja infuusiovälineet sekä injektiopullo ja injektiopulloliitin.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REFIXIA injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 1 kpl
1000 IU 1 kpl
2000 IU 1 kpl
3000 IU 1 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
• Peruskorvaus (40 %).

B02BD04

29.11.2023