TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen 75/650 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg tramadolihydrokloridia, mikä vastaa 65,88 mg:aa tramadolia, ja 650 mg parasetamolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Tramadol/Paracetamol Krka on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean kivun oireenmukaiseen hoitoon.

Tramadol/Paracetamol Krka –valmisteen käyttö tule rajata potilaisiin, joiden keskivaikean tai vaikean kivun hoidon katsotaan vaativan tramadolin ja parasetamolin yhdistelmää (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteen käyttö on rajoitettava potilaisiin, joiden keskivaikean tai vaikea-asteisen kivun katsotaan vaativan hoitoa tramadolin ja parasetamolin yhdistelmällä.

Annos on sovitettava kivun voimakkuuden ja potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaisesti. Kivunlievitykseen valitaan yleensä pienin tehokas annos. Suositeltua enimmäisannosta, 4 tablettia vuorokaudessa (vastaa 300 mg:aa tramadolihydrokloridia ja 2600 mg:aa parasetamolia), ei pidä ylittää. Antovälin on oltava vähintään kuusi tuntia.

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Suositeltu aloitusannos on yksi Tramadol/Paracetamol Krka ‑tabletti. Lisäannoksia voidaan ottaa tarpeen mukaan, mutta vuorokausiannos ei saa ylittää 4 tablettia/vrk (vastaa 300 mg:aa tramadolihydrokloridia ja 2600 mg:aa parasetamolia).

Antovälin on oltava vähintään kuusi tuntia.

Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmistetta ei pidä käyttää pidempään kuin on ehdottoman tarpeellista (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos toistuva käyttö tai pitkäaikaishoito on tarpeen sairauden luonteen tai vaikeusasteen vuoksi, siihen tulee liittyä huolellinen ja säännöllinen seuranta (johon sisältyy hoitotaukoja mahdollisuuksien mukaan) sen arvioimiseksi, onko hoidon jatkaminen tarpeen.

Pediatriset potilaat

Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Hoitoa ei tämän vuoksi suositella tälle potilasryhmälle.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei yleensä ole tarpeen korkeintaan 75-vuotiailla potilailla, joilla ei ole kliinisesti todettua maksan tai munuaisten vajaatoimintaa. Yli 75-vuotiailla potilailla eliminaatio voi olla pitkittynyttä, joten antoväliä pitää tarvittaessa pidentää potilaan tarpeiden mukaisesti.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tramadolin eliminaatio on viivästynyttä. Näillä potilailla antovälin pidentämistä pitää harkita huolellisesti potilaan tarpeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tramadolin eliminaatio on viivästynyttä. Näillä potilailla antovälin pidentämistä pitää harkita huolellisesti potilaan tarpeiden mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.). Koska Tramadol/Paracetamol Krka sisältää parasetamolia, sitä ei saa käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Antotapa

Suun kautta.

Tabletit on nieltävä riittävän nestemäärän kanssa. Tabletit voi jakaa yhtä suuriin annoksiin, mutta niitä ei saa murskata eikä pureskella.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Akuutti myrkytys, joka johtuu alkoholista, unilääkkeistä, sentraalisesti vaikuttavista analgeeteista, opioideista tai psyykenlääkkeistä.

Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmistetta ei saa antaa potilaille, joita hoidetaan monoamiinioksidaasin estäjillä, eikä kahteen viikkoon hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikea maksan vajaatoiminta.

Huonossa hoitotasapainossa oleva epilepsia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset

• Aikuisilla ja yli 12-vuotiailla nuorilla Tramadol/Paracetamol Krka -annos ei saa ylittää 4 tabletin maksimiannosta. Vahingossa tapahtuvan yliannostuksen välttämiseksi potilaita on neuvottava välttämään muiden parasetamolia (mukaan lukien käsikauppalääkkeet) tai tramadolihydrokloridia sisältävien valmisteiden samanaikaista käyttöä ilman lääkärin määräystä.
• Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min).
• Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmistetta ei pidä käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Parasetamolin yliannostuksesta aiheutuvat riskit ovat suurempia potilailla, joilla on ei-kirroottinen alkoholin aiheuttama maksasairaus. Keskivaikeissa tautitapauksissa antovälin pidentämistä tulee harkita huolellisesti.
• Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joiden hengitystoiminta on vaikeasti heikentynyt (hengitysvajaus).
• Tramadoli ei sovellu korvaushoitolääkkeeksi opioidiriippuvaisille potilaille. Vaikka tramadoli on opioidiagonisti, se ei vaimenna morfiinin vieroitusoireita.
• Kouristuskohtauksista on ilmoitettu tramadolilla hoidetuilla potilailla, joilla on alttius kouristuksiin tai jotka ovat käyttäneet muita kouristuskynnystä alentavia lääkkeitä, erityisesti selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä, trisyklisiä masennuslääkkeitä, antipsykootteja tai sentraalisesti vaikuttavia analgeetteja, tai jotka ovat saaneet paikallispuudutteita. Hyvässä hoitotasapainossa oleville epilepsiapotilaille tai potilaille, joilla on alttius kouristuskohtauksiin, Tramadol/Paracetamol Krka ‑hoitoa saa antaa vain pakottavissa olosuhteissa. Kouristuksista on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet tramadolia suositusannoksina. Riski saattaa olla suurentunut, jos tramadoliannos on suositeltua enimmäisannosta suurempi.
• Opioidien agonisti-antagonistien (nalbufiini, buprenorfiini, pentatsosiini) samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Unenaikaiset hengityshäiriöt

Opioidit voivat aiheuttaa unenaikaisia hengityshäiriöitä, mukaan lukien sentraalista uniapneaa ja unenaikaista hypoksemiaa. Opioidien käyttö lisää sentraalisen uniapnean riskiä annoksesta riippuen. Potilaille, joilla esiintyy sentraalista uniapneaa, tulee harkita opioidien kokonaisannoksen vähentämistä.

Serotoniinioireyhtymä

Mahdollisesti hengenvaarallista serotoniinioireyhtymää on raportoitu tramadolia saaneilla potilailla, jotka ovat käyttäneet tramadolia joko yhdessä toisten serotonergisten lääkeaineiden kanssa tai yksinään (ks. kohdat Yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Jos muiden serotonergisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö on kliinisesti tarpeen, potilasta on tarkkailtava huolellisesti etenkin hoitoa aloitettaessa ja annosta suurennettaessa.

Serotoniinioireyhtymän oireita ovat esimerkiksi mielentilan muutokset, autonomisen hermoston epävakaus, neuromuskulaariset poikkeavuudet ja/tai maha-suolikanavan oireet.

Jos potilaalla epäillään serotoniinioireyhtymää, on syytä harkita annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä sen mukaan, miten vakavia oireet ovat. Serotonergisten lääkkeiden käytön lopettaminen helpottaa oireita yleensä nopeasti.

CYP2D6-metabolia

Tramadoli metaboloituu maksan CYP2D6-entsyymin välityksellä. Jos potilaalla on tämän entsyymin vajaus tai häneltä puuttuu tämä entsyymi kokonaan, ei riittävää kipua lievittävää vaikutusta ehkä saavuteta. Arviot viittaavat siihen, että enintään 7 %:lla valkoihoisista on tämä vajaus. Jos potilas on kuitenkin ultranopea metaboloija, opioidimyrkytykseen liittyvien haittavaikutusten kehittymisen riski on suurentunut jopa yleisesti käytettävillä annoksilla.

Opioidimyrkytyksen tavallisia oireita ovat mm. sekavuus, uneliaisuus, pinnallinen hengitys, pienet pupillit, pahoinvointi, oksentelu, ummetus ja ruokahaluttomuus. Vaikeissa tapauksissa potilas voi oirehtia verenkierron tai hengityksen lamaantumista, mikä voi uhata henkeä ja erittäin harvoin johtaa kuolemaan. Eri populaatiossa arvioidut ultranopeiden metaboloijien osuudet on kuvattu alla:

Populaatio Esiintyvyys %

Afrikkalaiset/etiopialaiset 29 %

Afroamerikkalaiset 3,4–6,5 %

Aasialaiset 1,2–2 %

Valkoihoiset 3,6–6,5 %

Kreikkalaiset 6,0 %

Unkarilaiset 1,9 %

Pohjoiseurooppalaiset 1–2 %

Leikkauksen jälkeinen käyttö lapsilla

Julkaistussa kirjallisuudessa on raportoitu, että obstruktiivisen uniapnean takia tehdyn nielu- ja/tai kitarisaleikkauksen jälkeen lapsille annettu tramadoli on aiheuttanut harvinaisia mutta henkeä uhkaavia haittatapahtumia. Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa tramadolia lapsille leikkauksen jälkeiseen kivunlievitykseen, ja heitä on seurattava tarkoin opioidimyrkytyksen oireiden, kuten hengitysvajauksen, varalta.

Lapset, joiden hengitystoiminta on heikentynyt

Tramadolin käyttöä ei suositella lapsille, joiden hengitystoiminta saattaa olla heikentynyt esimerkiksi neuromuskulaaristen häiriöiden, vaikeiden sydän- tai hengityselinsairauksien, ylähengitystie- tai keuhkoinfektioiden, monivammojen tai laajojen kirurgisten toimenpiteiden vuoksi. Nämä tekijät saattavat pahentaa opioidimyrkytyksen oireita.

Lisämunuaisen vajaatoiminta

Opioidikipulääkkeet voivat toisinaan aiheuttaa palautuvan lisämunuaisen vajaatoiminnan, joka edellyttää seurantaa ja glukokortikoidikorvaushoitoa. Akuutin tai kroonisen lisämunuaisen vajaatoiminnan oireita voivat olla esim. kova vatsakipu, pahoinvointi ja oksentelu, matala verenpaine, äärimmäinen väsymys, ruokahaluttomuus ja laihtuminen.

Käyttöön liittyvät varotoimet

Sedatiivisten lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai vastaavanlaisten lääkkeiden samanaikaisen käytön riski

Tramadol/Paracetamol Krka -valmisteen ja sedatiivisten lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai vastaavanlaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö voi aiheuttaa sedaatiota, hengityslamaa, koomaa ja kuoleman. Näiden riskien vuoksi sedatiivisia lääkkeitä voidaan määrätä samanaikaisesti vain sellaisille potilaille, joille muut hoitovaihtoehdot eivät sovi. Jos potilaalle päätetään määrätä Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmistetta samanaikaisesti sedatiivisten lääkkeiden kanssa, on määrättävä pienin tehoava annos ja samanaikaisen hoidon on oltava mahdollisimman lyhytkestoinen.

Parasetamolin ja flukloksasilliinin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, koska suurentuneen anionivajeen aiheuttaman metabolisen asidoosin (HAGMAn) riski on suurentunut etenkin potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, sepsis, aliravitsemus tai muu glutationivajeen syy (esim. krooninen alkoholismi), samoin kuin käytettäessä parasetamolista enimmäisannoksia päivittäin. Tarkkaa seurantaa, mukaan lukien virtsan 5-oksoproliinin mittaamista, suositellaan.

Potilasta on seurattava tarkkaan hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. Sen vuoksi on erittäin suositeltavaa neuvoa potilasta ja hänen läheisiään tarkkailemaan näitä oireita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Toleranssia sekä psyykkistä ja/tai fyysistä riippuvuutta voi aiheutua, myös käytettäessä valmistetta terapeuttisina annoksina. Kivunhoidon kliinistä tarvetta on arvioitava säännöllisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa). Hoidettaessa opioidiriippuvaisia potilaita sekä potilaita, jolla on aiemmin ollut lääkkeiden väärinkäyttöä tai lääkeriippuvuutta, hoidon keston on oltava lyhyt ja hoito on toteutettava lääkärin valvonnassa.

Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on kallovamma, alttius kouristuskohtauksiin tai sappitiesairauksia, jotka ovat sokkitilassa, joilla on tuntemattomasta syystä johtuva poikkeava tajunnan tila, hengityskeskukseen tai hengityselinten toimintaan liittyviä ongelmia tai suurentunut kallonsisäinen paine.

Parasetamolin yliannostus voi aiheuttaa maksatoksisuutta joillekin potilaille.

Vieroitusoireet ovat samanlaisia kuin opiaattien vieroitusoireet, ja niitä voi ilmetä myös käytettäessä valmistetta terapeuttisina annoksina ja lyhytaikaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset). Vieroitusoireita voidaan välttää vähentämällä annosta asteittain hoidon lopettamisen yhteydessä erityisesti pitkien hoitojaksojen jälkeen. Riippuvuutta ja väärinkäyttöä on raportoitu harvoin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhdessä tutkimuksessa tramadolin käytön enfluraanilla ja typpioksidilla toteutetun yleisanestesian aikana ilmoitettiin voimistaneen leikkauksen aikaisia muistikuvia. Tramadolin käyttöä on vältettävä anestesian kevyiden vaiheiden aikana, kunnes lisätietoja on saatavilla.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista:

• Ei-selektiiviset monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät
  Serotoniinioireyhtymän riski: ripuli, takykardia, runsas hikoilu, vapina, sekavuustila, jopa kooma.
• Selektiiviset monoamiinioksidaasi A:n (MAO-A:n) estäjät
  Ekstrapolaatio ei-selektiivisistä MAO:n estäjistä, serotoniinioireyhtymän riski: ripuli, takykardia, runsas hikoilu, vapina, sekavuustila, jopa kooma.
• Selektiiviset monoamiinioksidaasi B:n (MAO-B:n) estäjät
  Sentraalinen eksitaatio, serotoniinioireyhtymää muistuttavat oireet: ripuli, takykardia, runsas hikoilu, vapina, sekavuustila, jopa kooma.

Jos potilas on hiljattain käyttänyt MAO:n estäjiä, tramadolihoidon saa aloittaa vasta kaksi viikkoa käytön lopettamisen jälkeen.

Samanaikaista käyttöä ei suositella:

• Alkoholi
  Alkoholi voimistaa opioidianalgeettien sedatiivista vaikutusta. Vireystilaan kohdistuva vaikutus voi tehdä autolla ajamisesta ja koneiden käyttämisestä vaarallista. Alkoholijuomien nauttimista ja alkoholia sisältävien lääkkeiden käyttöä on vältettävä.
• Karbamatsepiini ja muut entsyymi-induktorit
  Tramadolin pitoisuus plasmassa pienenee, mikä voi heikentää tehoa ja lyhentää vaikutusaikaa.
• Opioidiagonistit/-antagonistit (buprenorfiimi, nalbufiini, pentatsosiini)
  Kilpaileva reseptorien salpausvaikutus voi heikentää analgeettista vaikutusta, jolloin on olemassa vieroitusoireyhtymän riski.

Samanaikainen käyttö on otettava huomioon:

• Tramadoli voi aiheuttaa kouristuksia ja lisätä selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden), trisyklisten masennuslääkkeiden, antipsykoottien ja kouristuskynnystä madaltavien lääkevalmisteiden (kuten bupropionin, mirtatsapiinin ja tetrahydrokannabinolin) kouristuksia aiheuttavaa vaikutusta.
• Tramadolin ja serotonergisten lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa serotoniinioireyhtymää, joka on mahdollisesti hengenvaarallinen tila (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Serotonergisiä lääkkeitä ovat mm. serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI), MAO:n estäjät (ks. kohta Vasta-aiheet), trisykliset masennuslääkkeet ja mirtatsapiini.
• Muut opioidijohdannaiset (mukaan lukien yskänärsytystä estävät lääkkeet ja korvaushoitolääkkeet): suurentunut hengityslaman riski; yliannostuksen yhteydessä hengityslama voi johtaa kuolemaan.
• Muut keskushermostoa lamaavat lääkeaineet, kuten opioidijohdannaiset (mukaan lukien yskänärsytystä estävät lääkeaineet ja korvaushoitolääkkeet), muut anksiolyytit, hypnootit, sedatiiviset masennuslääkkeet, sedatiiviset antihistamiinit, neuroleptit, sentraalisesti vaikuttavat verenpainelääkkeet, talidomidi ja baklofeeni. Nämä lääkeaineet voivat aiheuttaa keskushermoston lamaantumista. Vireystilaan kohdistuva vaikutus voi tehdä autolla ajamisesta ja koneiden käyttämisestä vaarallista.
• Sedatiiviset lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit ja vastaavanlaiset lääkkeet: Additiivisen keskushermostoa lamaavan vaikutuksen vuoksi opioidien ja sedatiivisten lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja vastaavanlaisten lääkkeiden, samanaikainen käyttö lisää sedaation, hengityslaman, kooman ja kuoleman riskiä. Annostusta ja samanaikaisen hoidon kestoa on rajoitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Protrombiiniajan määritys tulee toteuttaa lääketieteellisesti asianmukaisella tavalla määräajoin silloin, kun Tramadol/Paracetamol Krka -valmistetta ja varfariinin kaltaisia yhdisteitä käytetään samanaikaisesti, koska INR-arvon kohoamista on ilmoitettu.
• Muutamissa tutkimuksissa pre- tai postoperatiivinen antiemeettisen 5-HT3-antagonistin ondansetronin käyttö lisäsi tramadolin tarvetta potilailla, joilla oli leikkauksenjälkeistä kipua.
• On syytä varovaisuuteen, kun parasetamolia käytetään samanaikaisesti flukloksasilliinin kanssa, sillä samanaikaiseen käyttöön on liittynyt suurentuneesta anionivajeesta johtuvaa metabolista asidoosia etenkin niillä potilailla, joilla on riskitekijöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Tramadol/Paracetamol Krka on yhdistelmävalmiste, joka sisältää vaikuttavana aineena tramadolia, joten sitä ei saa käyttää raskauden aikana.

Parasetamolia koskevat tiedot:

Eläinkokeiden perusteella ei voida tehdä päätelmiä lisääntymistoksisuudesta. Raskaana olevista naisista saatu suuri määrä tietoa ei viittaa epämuodostumien aiheutumiseen eikä toksisuuteen sikiölle/vastasyntyneelle. Epidemiologiset tutkimukset parasetamolille kohdussa altistuneiden lasten neurologisesta kehityksestä eivät ole antaneet ratkaisevia tuloksia.

Tramadolia koskevat tiedot:

Tramadolin raskaudenaikaisesta turvallisuudesta ihmisellä ei ole riittävästi tietoa. Ennen synnytystä tai synnytyksen aikana annettu tramadoli ei vaikuta kohdun supistumiskykyyn. Vastasyntyneillä tramadoli voi aiheuttaa hengitystiheyden muutoksia, mutta tällä ei ole tavallisesti kliinisesti merkitystä. Pitkäaikainen hoito raskauden aikana voi aiheuttaa lääketottumuksesta johtuvia vieroitusoireita vastasyntyneellä synnytyksen jälkeen.

Imetys

Tramadol/Paracetamol Krka on yhdistelmävalmiste, joka sisältää vaikuttavana aineena tramadolia, joten sitä ei saa käyttää imetyksen aikana. Vaihtoehtoisesti imetys on keskeytettävä Tramadol/Paracetamol Krka -hoidon ajaksi. Kerta-annos Tramadol/Paracetamol Krka -valmistetta ei yleensä vaadi imetyksen keskeyttämistä.

Parasetamolia koskevat tiedot:

Parasetamoli erittyy rintamaitoon, mutta erittyvä määrä ei ole kliinisesti merkityksellinen.

Tramadolia koskevat tiedot:

Noin 0,1 % äidin saamasta tramadoliannoksesta erittyy rintamaitoon. Heti synnytyksen jälkeen äidin päivittäisen annoksen ollessa enintään 400 mg tämä vastaa sitä, että rintaruokitun lapsen saama keskimääräinen tramadolimäärä on 3 % äidin painoon suhteutetusta annoksesta. Siksi tramadolia ei pidä käyttää imetyksen aikana tai vaihtoehtoisesti imetys on keskeytettävä tramadolihoidon ajaksi. Kerta-annos tramadolia ei yleensä vaadi imetyksen keskeyttämistä

Hedelmällisyys

Tramadolin ja parasetamolin markkinoille tulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa ei ole todettu viitteitä siitä hedelmällisyyteen kohdistuvista vaikutuksista.

Eläinkokeet eivät ole osoittaneet hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Tramadolin ja parasetamolin yhdistelmällä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia.

Tramadoli voi aiheuttaa uneliaisuutta tai huimausta, jota alkoholi ja muut keskushermostoa lamaavat lääkkeet saattavat voimistaa. Potilaat, joilla ilmenee näitä oireita, eivät saa ajaa autoa eivätkä käyttää koneita

Parasetamolin ja tramadolin yhdistelmällä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, huimaus ja uneliaisuus, joita todettiin yli 10 %:lla potilaista.

Esiintymistiheydet luokitellaan seuraavasti:

• hyvin yleinen (≥ 1/10)
• yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
• melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
• harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• hyvin harvinainen (< 1/10 000)
• tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Haittavaikutukset esitetään kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutusten yleisyys elinjärjestelmittäin:

* Ilmoitettu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu seuraavia haittavaikutuksia, joiden tiedetään liittyvän tramadolin tai parasetamolin antoon, niiden olemassaoloa ei voida sulkea pois:

Tramadoli

• Asentohypotensio, bradykardia, kollapsi.
• Tramadolin markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on havaittu harvinaisia muutoksia varfariinin vaikutuksessa, mukaan lukien protrombiiniajan pidentymistä.
• Harvinaisissa tapauksissa (≥ 1/10 000, < 1/1 000) on havaittu allergisia reaktioita, joihin on liittynyt hengitysoireita (esim. hengenahdistus, bronkospasmi, hengityksen vinkuminen, angioneuroottinen edeema) ja anafylaksiaa.
• Harvinaisissa tapauksissa (≥ 1/10 000, < 1/1 000) on havaittu ruokahalun muutoksia, motorista heikkoutta ja hengityslamaa.
• Tramadolin annon jälkeen voi ilmetä psyykkisiä haittavaikutuksia, joiden vaikeusaste ja luonne vaihtelevat yksilöllisesti (persoonallisuuden ja lääkkeen käytön keston mukaan). Näitä ovat mm. mielialan muutokset (yleensä euforian tunne, joskus dysforia), aktiivisuuden muutokset (yleensä väheneminen, joskus lisääntyminen) ja muutokset kognitiivisissa ja motorisissa kyvyissä (esim. päätöksenteon vaikeudet, havaintokyvyn häiriöt).
• Astman pahenemista on ilmoitettu, joskaan syy-yhteyttä lääkkeeseen ei ole osoitettu.
• Hermosto: Yleisyys tuntematon: Serotoniinioireyhtymä.
• Vieroitusoireyhtymän oireita, jotka ovat samanlaisia kuin opiaattien aiheuttamat vieroitusoireet, voi ilmetä: kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unettomuus, hyperkinesia, vapina ja maha-suolikanavan oireet. Muita oireita, joita on havaittu hyvin harvoin tramadolihydrokloridihoidon äkillisen lopetuksen yhteydessä: paniikkikohtaukset, vaikea ahdistuneisuus, hallusinaatiot, parestesia, tinnitus ja epätavalliset keskushermosto-oireet.
• Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Yleisyys tuntematon: Hikka

Parasetamoli

• Parasetamolista johtuvat haittavaikutukset ovat harvinaisia, mutta yliherkkyyttä, mukaan lukien ihottumaa, voi esiintyä. Veridyskrasiaa on ilmoitettu, mukaan lukien trombosytopeniaa ja agranulosytoosia, mutta nämä eivät välttämättä liittyneet parasetamolin käyttöön.
• Useiden ilmoitusten perusteella parasetamoli saattaa aiheuttaa hypoprotrombinemiaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti varfariinin kaltaisten yhdisteiden kanssa. Muissa tutkimuksissa protrombiiniaika ei muuttunut.
• Hyvin harvoin on raportoitu vakavia ihoreaktioita.
• Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Pyroglutamiinihappoasidoositapauksia (PGA) on raportoitu tuntemattomalla esiintymistiheydellä, kun parasetamolia on käytetty yksinään tai yhdessä fluksosilliinin kanssa erityisesti potilailla, joilla on riskitekijöitä ja pitkäaikaisessa käytössä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Tramadol/Paracetamol Krka on yhdistelmävalmiste, joka sisältää vaikuttavia aineita kiinteänä annosyhdistelmänä. Yliannostus voi aiheuttaa tramadoli- tai parasetamolitoksisuuden oireita ja löydöksiä tai molempien vaikuttavien aineiden toksisuuden oireita ja löydöksiä.

Tramadolin yliannostuksen oireet

Tramadolimyrkytyksen oireet ovat periaatteessa samanlaisia kuin muilla sentraalisesti vaikuttavilla analgeeteilla (opioideilla). Niitä ovat erityisesti mioosi, oksentelu, kardiovaskulaarinen kollapsi, tajunnan häiriöt jopa koomaan asti, kouristukset ja hengityslama jopa hengityksen pysähtymiseen asti. Myös serotoniinioireyhtymää on raportoitu.

Parasetamolin yliannostuksen oireet

Yliannostus on erityisen haitallinen pienille lapsille. Parasetamolin yliannostuksen oireita ensimmäisten 24 tunnin aikana ovat kalpeus, pahoinvointi, oksentelu, anoreksia ja vatsakipu. Maksavaurioita voi ilmetä 12–48 tunnin kuluttua parasetamolin ottamisesta. Glukoosimetabolian poikkeavuuksia ja metabolista asidoosia voi esiintyä. Vakavissa myrkytystapauksissa maksan vajaatoiminta voi edetä enkefalopatiaan, koomaan ja kuolemaan asti. Akuutti munuaisten vajaatoiminta ja akuuttia tubulusnekroosi voivat kehittyä, vaikkei vaikeaa maksan vajaatoimintaa esiintyisi. Sydämen rytmihäiriöitä ja haimatulehduksia on ilmoitettu.

Maksavaurio on mahdollinen aikuisilla, jotka ovat ottaneet parasetamolia 7,5–10 grammaa tai enemmän. Toksisen metaboliitin (jonka glutationi detoksifioi yleensä riittävästi tavanomaisia parasetamolin annoksia otettaessa) liiallisten määrien oletetaan sitoutuvan palautumattomasti maksakudokseen.

Kiireellinen hoito

• Siirrä potilas välittömästi erikoisyksikköön.
• Ylläpidä hengityselinten ja verenkierron toimintaa.
• Ennen hoidon aloittamista on otettava verinäyte mahdollisimman nopeasti yliannostuksen jälkeen plasman parasetamoli- ja tramadolipitoisuuksien mittaamiseksi ja maksakokeita varten.
• Tee maksakokeet (yliannostuksen) alussa ja toista ne 24 tunnin välein. Yleensä havaitaan maksaentsyymiarvojen (ASAT, ALAT) suurenemista, mikä normalisoituu yhden tai kahden viikon kuluttua.
• Imeytymistä ruoansulatuskanavasta voidaan vähentää antamalla lääkehiiltä ja/tai mahahuuhtelulla.
• Aloita tukitoimet, kuten ilmateiden auki pitäminen ja kardiovaskulaaristen toimintojen ylläpitäminen. Hengityslaman kumoamiseen käytetään naloksonia. Kouristuksia voidaan hoitaa diatsepaamilla.
• Tramadoli eliminoituu vähäisessä määrin seerumista hemodialyysillä ja hemofiltraatiolla. Sen vuoksi akuutin Tramadol/Paracetamol Krka ‑intoksikaation hoito pelkällä hemodialyysillä tai hemofiltraatiolla ei sovellu detoksifikaatioksi.

Välitön hoito on olennaista parasetamolin yliannostusta hoidettaessa. Vaikka merkittäviä oireita ei aluksi esiintyisi, potilas tulee lähettää kiireellisesti sairaalaan välitöntä lääkärinhoitoa varten. Aikuiselle ja lapselle, joka on niellyt parasetamolia noin 7,5 grammaa tai enemmän 4 edeltävän tunnin aikana, tai lapselle, joka on niellyt parasetamolia ≥ 150 mg/kg 4 edeltävän tunnin aikana, on tehtävä mahahuuhtelu. Veren parasetamolipitoisuus on mitattava yli 4 tunnin kuluttua yliannostuksesta maksavaurion riskin arvioimiseksi (parasetamolin yliannostusta koskevan nomogrammin avulla). Metioniinin anto suun kautta tai N‑asetyylikysteiinin anto laskimoon saattaa olla tarpeen. Näillä saattaa olla suotuisa vaikutus vähintään 48 tuntia yliannostuksen jälkeen. Laskimoon annettavan N‑asetyylikysteiinin vaikutus on suotuisin, kun anto aloitetaan 8 tunnin sisällä yliannostuksesta. N‑asetyylikysteiiniä pitää kuitenkin antaa myös, jos yliannostuksesta kulunut aika on yli 8 tuntia. Hoitoa pitää jatkaa täysimääräisesti loppuun saakka. N‑asetyylikysteiinihoito on aloitettava välittömästi, kun epäillään suurta yliannostusta. Yleisten elintoimintoja tukevien hoitotoimenpiteiden on oltava käytettävissä.

Riippumatta ilmoitetusta parasetamolin otetusta määrästä parasetamolin vastalääkettä, N‑asetyylikysteiiniä, pitää antaa suun kautta tai laskimoon mahdollisimman nopeasti, mahdollisuuksien mukaan 8 tunnin kuluessa yliannostuksesta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: analgeetit, opioidien ja muiden analgeettien yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: N02AJ13.

Analgeetit

Tramadoli on opioidianalgeetti, joka vaikuttaa keskushermostoon. Tramadoli on puhdas, ei-selektiivinen μ-, δ-, ja κ-opioidireseptoreiden agonisti, jonka affiniteetti μ-reseptoreihin on muita korkeampi. Muita sen analgeettista vaikutusta tuottavia vaikutusmekanismeja ovat noradrenaliinin takaisinoton estäminen ja serotoniinin takaisinoton tehostaminen hermosoluissa. Tramadolilla on yskänärsytystä estävä vaikutus. Toisin kuin morfiinilla, tramadolilla ei useilla eri annoksilla ole hengitystä lamaavaa vaikutusta. Tramadoli ei myöskään muuta mahasuolikanavan liikkuvuutta. Kardiovaskulaariset vaikutukset ovat yleensä vähäisiä. Tramadolin vaikutuksen voimakkuuden katsotaan olevan 1/10 – 1/6 morfiinin voimakkuudesta.

Parasetamolin analgeettisten ominaisuuksien tarkkaa mekanismia ei tiedetä. Siihen saattaa liittyä sentraalisia ja perifeerisiä vaikutuksia.

Tramadol/Paracetamol Krka sijoittuu Maailman terveysjärjestön (WHO) porrasteisen kivunhoito-ohjeen portaalle II. Lääkärin on otettava tämä huomioon.

Tramadoli annetaan raseemisessa muodossa, ja tramadolin [-] ja [+]-muodot sekä sen aktiivinen metaboliitti M1 ovat havaittavissa verenkierrossa. Vaikka tramadoli imeytyy nopeasti annon jälkeen, sen imeytyminen on hitaampaa (ja puoliintumisaika pidempi) kuin parasetamolilla.

Yhden tramadolia ja parasetamolia (37,5 mg/325 mg) sisältävän tabletin oton jälkeen huippupitoisuudet plasmassa (64,3 ng/ml (+)-tramadolilla; 55,5 ng/ml (-)-tramadolilla ja 4,2 mikrog/ml parasetamolilla) saavutetaan 1,8 tunnin kuluttua ((+)tramadoli/(-)-tramadoli) ja 0,9 tunnin kuluttua (parasetamoli). Keskimääräiset eliminaation puoliintumisajat (t_½) ovat 5,1 tuntia ((+)-tramadoli); 4,7 tuntia ((-)-tramadoli) ja 2,5 tuntia (parasetamoli).

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä farmakokineettisissä tutkimuksissa, joissa tutkittaville annettiin tramadolin ja parasetamolin kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta kerta-annoksina tai toistuvina annoksina suun kautta, vaikuttavien aineiden farmakokineettisissä parametreissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia yksinään käytettyjen vaikuttavien aineiden parametreihin verrattuna.

Imeytyminen

Raseeminen tramadoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti suun kautta annon jälkeen. Keskimääräinen yhden 100 mg:n annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 75 %. Toistuvan annon jälkeen biologinen hyötyosuus kasvaa maksimissaan 90 %:iin.

Parasetamoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti suun kautta otetusta Tramadol/Paracetamol Krka ‑valmisteesta. Imeytyminen tapahtuu pääosin ohutsuolessa. Parasetamolin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yhden tunnin kuluessa, eikä se muutu samanaikaisen tramadolin annon myötä.

Tramadolin ja parasetamolin yhdistelmän ottaminen suun kautta ruoan kanssa ei vaikuta merkittävästi tramadolin eikä parasetamolin pitoisuuksiin plasmassa eikä imeytyneisiin määriin, joten Tramadol/Paracetamol Krka voidaan ottaa aterioista riippumatta.

Jakautuminen

Tramadolilla on suuri kudosaffiniteetti (V_d,β = 203 ± 40 l). Se sitoutuu plasman proteiineihin noin 20-prosenttisesti.

Parasetamoli vaikuttaa jakautuvan laajasti useimpiin kehon kudoksiin, paitsi rasvakudokseen. Sen näennäinen jakautumistilavuus on noin 0,9 l/kg. Suhteellisen pieni osa (~20 %) parasetamolista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Tramadoli metaboloituu voimakkaasti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Noin 30 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana lääkeaineena, ja 60 % annoksesta erittyy metaboliitteina. Tramadoli metaboloituu O‑demetylaation kautta (CYP2D6-entsyymin katalysoimana) M1‑metaboliitiksi ja N‑demetylaation kautta (CYP3A4-entsyymin katalysoimana) M2‑metaboliitiksi. M1 metaboloituu edelleen N‑demetylaation kautta ja konjugoitumalla glukuronihapon kanssa. M1:n eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 7 tuntia. M1-metaboliitilla on analgeettisia ominaisuuksia, ja se on vaikutukseltaan voimakkaampi kuin kanta-aine. M1:n pitoisuus plasmassa on moninkertaisesti pienempi kuin tramadolin pitoisuus, eikä sen vaikutus kliiniseen tehoon todennäköisesti muutu useiden annosten jälkeen.

Parasetamoli metaboloituu pääasiallisesti maksassa kahden pääasiallisen maksareitin, glukuronidaation ja sulfaation, kautta. Sulfaatioreitti voi saturoitua nopeasti käytettäessä terapeuttisen annosalueen ylittäviä annoksia. Pieni osa (alle 4 %) metaboloituu sytokromi P450-välitteisesti aktiiviseksi välituotteeksi (N‑asetyylibentsokinoni-imiiniksi), jonka pelkistynyt glutationi muuttaa myrkyttömään muotoon normaaleissa käyttöolosuhteissa nopeasti ja joka erittyy virtsaan konjugoiduttuaan kysteiiniin ja merkaptuurihappoon. Suuren yliannostuksen yhteydessä tämän metaboliitin määrä kuitenkin suurenee.

Eliminaatio

Tramadoli ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta.

Parasetamolin puoliintumisaika on aikuisilla noin 2–3 tuntia. Se on lyhempi lapsilla ja hieman pidempi vastasyntyneillä ja kirroosipotilailla. Parasetamoli eliminoituu pääosin annosriippuvaisen glukuro- ja sulfokonjugaattijohdannaisten muodostumisen kautta. Alle 9 % parasetamolista erittyy muuttumattomana virtsaan. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla molempien yhdisteiden puoliintumisaika on pitkittynyt.

Tavanomaisia tutkimuksia, joissa on käytetty nykyisin hyväksyttyjä standardeja lisääntymis- ja kehitystoksisuuden arviointiin, ei ole saatavissa.

Tramadoli/Parasetamoli

Yhdistelmävalmisteella (tramadoli ja parasetamoli) ei ole tehty prekliinisiä tutkimuksia karsinogeenisten tai mutageenisten vaikutusten tai hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten selvittämiseksi.

Rottien poikasilla, joiden emot saivat suun kautta tramadolin ja parasetamolin yhdistelmää, ei havaittu lääkkeeseen mahdollisesti liittyviä teratogeenisiä vaikutuksia.

Rotilla tramadolin ja parasetamolin yhdistelmällä on osoitettu olevan alkio- ja sikiötoksisia vaikutuksia emolle toksisella annoksella (50 mg/kg tramadolia, 434 mg/kg parasetamolia), joka on 8,3-kertainen suurimpaan ihmiselle tarkoitettuun terapeuttiseen annokseen verrattuna. Alkio- ja sikiötoksisuus aiheuttaa sikiön painon alenemista ja ylilukuisten kylkiluiden lisääntymistä. Pienemmillä annoksilla, joiden emoon kohdistuva toksisuus oli vähäisempi (10 mg/kg tramadolia ja 87 mg/kg parasetamolia tai 25 mg/kg tramadolia ja 217 mg/kg parasetamolia), ei ollut alkio- tai sikiötoksisia vaikutuksia.

Tramadoli

Tramadolilla tehdyissä tavanomaisissa mutageenisuustutkimuksissa ei havaittu mahdollista genotoksista riskiä ihmiselle.

Karsinogeenisuustutkimusten tulokset eivät viittaa tramadolin aiheuttamaan vaaraan ihmiselle.

Eläinkokeissa tramadolilla oli hyvin suurina annoksina elinten kehittymiseen, luutumiseen ja vastasyntyneiden kuolleisuuteen kohdistuvia vaikutuksia, joiden katsottiin liittyvän emoon kohdistuvaan toksisiin vaikutuksiin. Hedelmällisyyteen, lisääntymistoimintoihin ja jälkeläisten kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Tramadoli läpäisee istukan. Urosten tai naaraiden hedelmällisyys ei muuttunut.

Parasetamoli

Kattavissa tutkimuksissa parasetamoliin ei liittynyt oleellista genotoksista riskiä terapeuttisina (eli ei-toksisina) annoksina.

Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa ei ilmennyt näyttöä parasetamolin oleellisista tuumorigeenisistä vaikutuksista maksatoksisia annoksia pienemmillä annoksilla.

Tähän astiset eläimillä tehdyt tutkimukset ja laaja ihmisistä oleva kokemus eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen.

Tabletin ydin

Esigelatinoitu maissitärkkelys

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Hypromelloosi (E464)

Makrogoli

Polysorbaatti 80

Titaanidioksidi (E171)

Rautaoksidi, keltainen (E172)

Rautaoksidi, punainen (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysohjeita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
75/650 mg (J) 20 fol (12,35 €), 100 fol (14,61 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (valkoinen PVC/PVDC-kalvo//Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia (10 tabletin liuskoissa) pahvipakkauksessa.

Lapsiturvallinen läpipainopakkaus (valkoinen PVC/PVDC-kalvo, paperi//Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia (10 tabletin liuskoissa) pahvipakkauksessa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Hieman oranssinvärinen, soikea, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa on molemmilla puolella leveä jakouurre. Mitat: 20 mm x 8 mm.

Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
75/650 mg 100 fol

• Peruskorvaus (40 %).

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
75/650 mg 20 fol

• Ei korvausta.

N02AJ13

13.02.2024