PENTASA depotrakeet 2 g, 4 g

1 annospussi sisältää 2 g tai 4 g mesalatsiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depotrakeet.

Haavainen paksusuolitulehdus. Crohnin tauti.

Haavainen paksusuolitulehdus:

Aikuiset:

Aktiivisen sairauden hoito:

Annostus on yksilöllinen, aloitetaan annoksella 2-4 g vuorokaudessa joko kerta-annoksena tai jaettuna useaan annoskertaan. Enimmäisannos on 4 g/vrk.

Ylläpitohoito:

Suositeltava annos on 2 g kerran vuorokaudessa.

Lapset:

Saatavissa on vain rajoitetusti tietoa mesalatsiinin tehosta lapsille (6–18-vuotiaat).

Yli 6-vuotiaat lapset

Aktiivisen sairauden hoito: Annostus määritellään yksilöllisesti, aloittaen annoksesta 30-50 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Maksimiannos on 75 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Kokonaisannos ei saa ylittää 4 g/vrk (aikuisten enimmäisannos).

Ylläpitohoito: Annostus määritellään yksilöllisesti, aloittaen annoksesta 15-30 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Kokonaisannos ei saa ylittää aikuisten suositeltua annosta.

Yleisesti suositellaan, että alle 40 kg painoisille lapsille annetaan puolet aikuisen annoksesta ja yli 40 kg painaville lapsille aikuisen annos.

Crohnin tauti:

Aikuiset:

Aktiivisen sairauden hoito:

Annostus on yksilöllinen, aloitetaan annoksella 2-4 g vuorokaudessa jaettuna useaan annoskertaan. Enimmäisannos on 4 g/vrk.

Ylläpitohoito:

Suositeltava annos on 2-3 g vuorokaudessa jaettuna useaan annoskertaan.

Lapset:

Saatavissa on vain rajoitetusti tietoa mesalatsiinin tehosta lapsille (6–18-vuotiaat).

Yli 6-vuotiaat lapset

Aktiivisen sairauden hoito: Annostus määritellään yksilöllisesti, aloittaen annoksesta 30-50 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Maksimiannos on 75 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Kokonaisannos ei saa ylittää 4 g/vrk (aikuisten enimmäisannos).

Ylläpitohoito: Annostus määritellään yksilöllisesti, aloittaen annoksesta 15-30 mg/kg/vrk jaettuna useaan annoskertaan. Kokonaisannos ei saa ylittää aikuisten suositeltua annosta.

Yleisesti suositellaan, että alle 40 kg painoisille lapsille annetaan puolet aikuisen annoksesta ja yli 40 kg painaville lapsille aikuisen annos.

Rakeita ei saa purra eikä murskata, vaan ne on nieltävä kokonaisina. Annospussin sisältö tyhjennetään kielelle ja huuhdellaan alas pienellä määrällä vettä tai mehua. Vaihtoehtoisesti annospussin sisältö voidaan sekoittaa jogurttiin ja niellä välittömästi.

Yliherkkyys mesalatsiinille, jollekin valmisteen sisältämistä apuaineista tai salisylaateille. Maksan tai munuaisten vaikea vajaatoiminta.

On noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka ovat yliherkkiä sulfasalatsiinille (salisylaattiyliherkkyys). Mikäli ilmaantuu akuutteja siedettävyysongelmia, kuten vatsakouristuksia, akuuttia vatsakipua, kuumetta, kovaa päänsärkyä ja ihottumaa, hoito on lopetettava heti.

Vakavat ihoon kohdistuvat haittavaikutukset
Mesalatsiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu vakavia ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, mukaan lukien yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (DRESS), Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä.

Mesalatsiinin käyttö on lopetettava heti, jos potilaalla ilmenee vakavien ihoreaktioiden oireita ja löydöksiä, kuten ihottumaa, limakalvovaurioita tai muita merkkejä yliherkkyydestä.

Varovaisuutta tulee noudattaa myös potilailla, joilla on alentunut maksan tai munuaisten toiminta. Maksan toimintakokeet kuten ALAT tai ASAT, tehdään hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ennen hoitoa ja sen aikana.

Lääkevalmistetta ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten toimintaa tulee seurata säännöllisesti (esim. seerumin kreatiniini) etenkin hoidon alkuvaiheessa. Virtsakokeita (liuskatestit) tehdään hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ennen hoitoa ja sen aikana. Mesalatsiinin indusoimaa nefrotoksisuutta tulee epäillä potilailla, joille on kehittynyt munuaisten vajaatoiminta hoidon aikana.

Jos muita tunnettuja munuaistoksisia lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, täytyy munuaisten toimintaa seurata tiheämmin.

Potilaita, joilla on keuhkosairaus, erityisesti astma, on seurattava hyvin huolellisesti hoidon aikana.

Mesalatsiinin indusoimia sydämen yliherkkyysreaktioita (myo- ja perikardiitti) on raportoitu harvoin. Vakavia veren dyskrasioita on hyvin harvoin raportoitu mesalatsiinin kohdalla. Verikokeita verisolujen erittelylaskentaa varten suositellaan tehtäväksi hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Kuten kohdassa ”yhteisvaikutukset” mainitaan, samanaikainen mesalatsiinihoito saattaa lisätä veren dyskrasian vaaraa atsatiopriinia, 6-merkaptopuriinia tai tioguaniinia saavilla potilailla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Hoito tulee lopettaa, jos epäillään tai havaitaan tällaisia reaktioita.

Nefrolitiaasitapauksia on raportoitu mesalatsiinin käytön yhteydessä koskien myös munuaiskiviä, jotka ovat 100-prosenttisesti mesalatsiinia. On suositeltavaa varmistaa riittävä nesteen saanti hoidon aikana.

Yleisesti ottaen on suositeltavaa tehdä seurantatutkimukset 14 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen vielä 2-3 kertaa 4 viikon välein. Jos löydökset ovat normaalit, seurantatutkimukset tulee tehdä 3 kuukauden välein. Jos uusia oireita ilmenee, tutkimukset on tehtävä heti.

Mesalatsiini voi aiheuttaa virtsan värjäytymisen punaruskeaksi, kun se on ollut kontaktissa natriumhypokloriitin kanssa (esim. WC:ssä, joka on pesty natriumhypokloriitilla, jota tietyt valkaisevat puhdistusaineet sisältävät).

Kun Pentasaa käytetään samanaikaisesti atsatiopriinin, 6-merkaptopuriinin tai tioguaniinin kanssa, on useissa tutkimuksissa havaittu myelosuppressiivisten vaikutusten voimistuvan. Näiden aineiden välillä näyttää olevan yhteisvaikutusta, vaikkakin yhteisvaikutuksen mekanismi on vielä epäselvä. Valkosolujen säännöllinen seuranta on suositeltavaa ja tiopuriinien annostelua on syytä muuttaa tarvittaessa.

On jonkin verran näyttöä siitä, että mesalatsiini saattaa heikentää varfariinin antikoagulaatiovaikutusta.

Pentasa-valmisteita tulee käyttää harkiten raskauden ja imetyksen aikana ja käyttää ainoastaan silloin, kun lääkäri katsoo, että potentiaaliset hyödyt ovat mahdollisia haittoja suuremmat. Itse perussairaus (tulehduksellinen suolistosairaus/IBD) saattaa lisätä raskauden riskejä.

Raskaus
Mesalatsiinin tiedetään kulkeutuvan istukan läpi, ja sen pitoisuus napanuoran veressä on matalampi kuin äidin veressä. Metaboliitti asetyylimesalatsiinin pitoisuus äidin ja napanuoran veressä on sama.

Suun kautta otettavalla mesalatsiinilla tehdyt eläinkokeet eivät antaneet viitteitä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai vastasyntyneen kehitykseen. Pentasan käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tehty kunnollisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Rajoitettu määrä julkaistua kliinistä dataa ei osoita synnynnäisten epämuodostumien suurentunutta riskiä. Osa tutkimuksista viittaa suurentuneisiin määriin ennenaikaisia syntymiä, kuolleena syntyneitä ja alhaisen syntymäpainon omaavia lapsia. Nämä raskauden lopputulemat liitetään kuitenkin myös aktiviseen tulehdukselliseen suolistosairauteen.

Verenkuvan muutoksia (leukopeniaa, trombosytopeniaa, anemiaa) on raportoitu vastasyntyneillä, joiden äitejä on hoidettu Pentasa-valmisteella.

Yhdessä yksittäistapauksessa vastasyntyneellä raportoitiin munuaisten vajaatoiminta, kun käytettiin suurta mesalatsiiniannosta (2-4 g suun kautta) pitkään raskauden aikana.

Imetys
Mesalatsiini kulkeutuu äidinmaitoon. Mesalatsiinin konsentraatio on alhaisempi rintamaidossa kuin äidin veressä, kun taas metaboliitti asetyylimesalatsiini havaitaan samanlaisina tai korkeampina konsentraatioina. Oraalisen mesalatsiinin käytöstä imettävillä äideillä on vain vähän kokemusta. Pentasa-valmisteella ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia imettämisen aikana. Ripulin kaltaisia yliherkkyysreaktioita lapsilla ei voida sulkea pois. Jos lapselle kehittyy ripuli, on imeytys keskeytettävä.

Hedelmällisyys
Eläintutkimusten perusteella mesalatsiini ei vaikuta miesten tai naisten hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn on epätodennäköinen.

Yleisimmät haittavaikutukset kliinisissä kokeissa ovat olleet ripuli, pahoinvointi, mahakivut, päänsärky, oksentelu ja ihottuma.

Yliherkkyysreaktioita ja lääkekuumetta voi esiintyä. Mesalatsiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu vakavia ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, mukaan lukien yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (DRESS), Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten esiintymiset kliinisten kokeiden ja markkinoilta tulleiden tietojen perusteella on esitetty alla olevassa taulukossa:

(*) Mesalatsiinin indusoiman myo- ja perikardiitin, pankreatiitin, nefriitin ja hepatiitin mekanismi on tuntematon, mutta se voi olla allergista alkuperää.

(**) Valoherkkyys: Vakavammista reaktioista on ilmoitettu potilailla, joilla on aiempi ihosairaus, kuten atooppinen ihotulehdus tai atooppinen ihottuma.

(***) Ks. lisätietoja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

On tärkeää huomata, että useimmat yllä olevista haittavaikutuksista voivat johtua itse tulehduksellisesta suolistosairaudesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Koe-eläimillä
Kerta-annos mesalatsiinia oraalisesti aina 5 g/kg sioille tai intravenoosi kerta-annos mesalatsiinia 920 mg/kg rotille ei ollut letaali.

Tiedot ihmisillä
Pentasan yliannostuksesta on rajoitetusti kliinistä kokemusta, mutta se ei viittaa munuais- tai maksatoksisuuteen. Koska Pentasa on aminosalisylaatti, saattaa oireita salisylaattien toksisuudesta esiintyä. Salisylaattien yliannostuksen oireet on kuvattu hyvin kirjallisuudessa. On raportteja, joissa potilas on ottanut 8 g päiväannoksia kuukauden ajan ilman haittavaikutuksia.

Spesifistä vastalääkettä ei tunneta ja yliannostuksen hoito on oireenmukaista tukihoitoa. Sairaalahoito käsittää munuaisten toiminnan huolellisen seurannan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Suolistotulehdusten lääkkeet, ATC-koodi: A07EC02

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
On todettu, että mesalatsiini on sulfasalatsiinin aktiivinen yhdiste, jota on käytetty colitis ulcerosan ja Crohnin taudin hoidossa. Kliinisiin kokeisiin perustuen on havaittu, että mesalatsiinin terapeuttinen vaikutus niin oraalisesti kuin rektaalisesti käytettynä johtuu sen paikallisesta vaikutuksesta tulehtuneeseen suolistokudokseen eikä sen systeemisestä vaikutuksesta. On olemassa tietoa, jonka mukaan koolonin tulehduksen vaikeusaste haavaista koliittia sairastavilla potilailla, joita hoidetaan mesalatsiinilla, korreloi käänteisesti limakalvon mesalamiinikonsentraation kanssa.

Kaikilla potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus, havaitaan lisääntynyt leukosyyttien kerääntyminen, epänormaali sytokiinituotanto, lisääntynyt arakidonihappojen metaboliittien tuotanto, erityisesti leukotrieeni B4 ja lisääntynyt vapaiden radikaalien muodostuminen tulehtuneessa suoliston kudoksessa. Mesalatsiinin vaikutusmekanismia ei täysin tunneta, vaikkakin mekanismit kuten γ-muodon peroksisomiproliferaattoreilla aktivoituvien reseptorien (PPAR-γ) aktivointi ja tumatekijä kappa B (NF-κB) inhibointi suolen limakalvossa on tunnistettu. Mesalatsiinilla on in vitro ja in vivo farmakologisia vaikutuksia, jotka inhiboivat leukosyyttien kemotaksiaa, vähentävät sytokiinin ja leukotrieenin tuotantoa ja poistavat vapaita radikaaleja. Tällä hetkellä on epävarmaa, onko millään näistä edellä mainituista mekanismeista dominoiva vaikutus mesalatsiinin kliiniseen tehoon.

Kolorektaalisyövän (colorectal cancer, CRC) riski on lisääntynyt haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla, erityisesti jos tauti on laaja-alainen, jos taudin kesto on yli 8 vuotta, jos potilaan vanhemmat ovat sairastaneet kolorektaalisyövän tai jos potilaalla on samanaikainen primaarinen sklerosoiva sappitietulehdus. Paksusuolentulehdukseen liittyvän CRC-riskin on arvioitu olevan 2 % 10 vuotta sairastaneilla, 8 % 20 vuotta sairastaneilla ja 18 % 30 vuotta sairastaneilla potilailla.

9 havainnointitutkimuksesta (3 kohortti- ja 6 tapaus-verrokkitutkimusta) koottu meta-analyysi osoitti mesalatsiinihoidon pienentävän CRC:n, yhdistetyn päätetapahtuman CRC:n ja dysplasian riskiä noin 50 %. Tutkimuksissa oli yhteensä 1932 haavaista paksusuolentulehdusta sairastavaa potilasta, joista 334:lle kehittyi kolorektaalisyöpä ja 140:lle dysplasia. CRC-riskin aleneminen oli annosriippuvainen, kuten on esitetty meta-analyyseissa, joihin on koottu päivittäistä annosta seuraavia tutkimuksia ja jotka osoittivat myös mesalatsiinin kemopreventiivisen tehon ≥ 1,2 g päiväannoksilla. Lisäksi kemoprevention on osoitettu olevan yhteydessä elinikäiseen mesalatsiiniannokseen. Mesalatsiini-ylläpitohoitoon sitoutumisen on myös osoitettu pienentävän CRC-riskiä.

Sekä kokeellisten mallien että potilailta otettujen koepalojen perusteella mesalatsiinilla on havaittu olevan vaikutusta koliittiin liittyvän kolorektaalisyövän ennaltaehkäisyssä. Tämä tapahtuu vaimentamalla sekä tulehduksesta riippuvaisia että riippumattomia signalointireittejä, jotka ovat yhteydessä koliittiin liittyvän kolorektaalisyövän syntyyn.

Vaikuttavan aineen yleiset ominaisuudet

Paikallinen esiintyminen
Mesalatsiinin terapeuttinen aktiivisuus on todennäköisesti riippuvainen sen paikallisesta kontaktista suoliston mukoosan sairastuneessa kohdassa.

Pentasa-depotrakeet koostuvat mesalatsiinia sisältävistä mikrorakeista, jotka on päällystetty etyyliselluloosalla. Mikrorakeet saavuttavat pohjukaissuolen tunnin sisällä annostelusta, ruokailusta riippumatta. Mesalatsiini vapautuu päällystetyistä mikrorakeista jatkuvasti koko ruoansulatuskanavan alueella, kaikissa suoliston pH-olosuhteissa

Imeytyminen
Pentasan hyötyosuus oraalisen annostelun jälkeen arvioidaan olevan noin 30 %, perustuen terveiltä vapaaehtoisilta kerättyihin virtsanäytteisiin. Maksimi plasmakonsentraatio saavutetaan 1-6 tuntia annoksen jälkeen. Mesalatsiinin annostelu kerran päivässä (1 x 4 g/päivä) ja kahdesti päivässä (2 x 2 g/päivä) aikaansaavat verrattavissa olevan systeemisen altistuksen (AUC) 24 tunnin aikana ja viittaavat mesalatsiinin tasaiseen vapautumiseen lääkemuodosta hoitojakson aikana. Vakaa tila saavutetaan oraalisella annostuksella 5 päivän hoitojakson jälkeen.

Mesalatsiinin molekyylipaino: 153,13 g/mol; asetyylimesalatsiinin molekyylipaino: 195,17 g/mol

Samanaikaisesti nautittu ruoka ei vaikuta mesalatsiinin kulkeutumiseen ja vapautumiseen oraalisen annoksen jälkeen, mutta systeeminen altistuminen saattaa kasvaa.

Jakautuminen

Mesalatsiini sitoutuu proteiineihin noin 50 %:sti ja asetyylimesalatsiini noin 80 %:sti.

Biotransformaatio

Mesalatsiini metaboloituu sekä pre-systeemisesti suoliston mukoosassa että systeemisesti maksassa N-asetyyli-mesalatsiiniksi (asetyyli-mesalatsiini) pääosin NAT-1 avulla.

Jonkin verran asetylaatiota tapahtuu myös paksusuolen bakteeriston kautta. Asetylaatio näyttää olevan riippumaton potilaan asetyloija-fenotyypistä.

Asetyylimesalatsiinin ja mesalatsiinin metabolinen suhde plasmassa vaihtelee 3,5:stä 1,3:een, kun vuorokausiannos on 3 x 500 mg ja 3 x 2 g suun kautta ja tämä tuottaa saturoidun annoksesta riippuvaisen asetylaation.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaikaa ei voida määritellä oraalisen annoksen jälkeen, koska mesalatsiini vapautuu Pentasa-depotrakeista jatkuvasti, kautta koko ruuansulatuskanavan alueella. Kun valmiste on poistunut ruoansulatuskanavasta, on puoliintumisaika plasmassa kuitenkin sama kuin suonensisäisesti annosteltuna tai suun kautta annetulla päällystämättömällä mesalatsiinilla, eli noin 40 minuuttia ja asetyylimesalatsiinilla noin 70 minuuttia.

Ominaisuudet potilailla

Patofysiologisilla muutoksilla, jotka havaitaan aktiivisen inflammatorisen suolistosairauden aikana on vain vähäinen vaikutus mesalatsiinin jakautumiseen suoliston limakalvolle oraalisen annostelun jälkeen. Tällaisia muutoksia ovat ripuli ja lisääntynyt suoliston happamuus.

20–25 % vuorokausiannoksesta on havaittu erittyvän virtsan mukana potilailla, joilla on kiihtynyt suoliston toiminta. Vastaavasti myös ulostaminen on lisääntynyt.

Toksisia munuaisvaikutuksia on havaittu kaikilla testatuilla lajeilla. Rotilla ja apinoilla käytetyt annokset ja plasmakonsentraatiot, joissa haittavaikutuksia ei ilmennyt (NOAELs), ylittivät ihmisillä käytettävät annokset 2-7,2-kertaisesti.

Eläimillä ei ole havaittu merkitsevää toksisuutta gastrointestinaalikanavassa, maksassa tai hematopoieettisessa systeemissä.

In vitro testeissä ja in vivo tutkimuksissa ei todettu mutageenisia eikä klastogeenisiä vaikutuksia. Rotalla ja hiirellä tehdyissä tuumorigeenisissä tutkimuksissa ei todettu karsinogeenisia vaikutuksia.

Oraalisella mesalatsiinilla tehdyt eläintutkimukset eivät osoita suoraa tai epäsuoraa haittaa liittyen hedelmällisyyteen, raskauteen, alkion- tai sikiönkehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen.

Mesalatsiinin ei uskota aiheuttavan riskiä ympäristölle annoksilla, joita potilailla käytetään.

Etyyliselluloosa, povidoni.

Ei tunneta.

2 vuotta. Avattu annospussi tulee käyttää välittömästi avaamisen jälkeen.

Ei erityisiä vaatimuksia.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PENTASA depotrakeet
2 g (L:ei) 60 kpl (95,79 €)
4 g (L:ei) 30 kpl (95,79 €)

PF-selosteen tieto

Kerta-annospussi alumiinia.

2 g: 60
4 g: 30

Valmisteen kuvaus:

Harmaanvalkoisia tai haalean vaaleanruskeita rakeita.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PENTASA depotrakeet
2 g 60 kpl
4 g 30 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti (208).
• Peruskorvaus (40 %).

A07EC02

03.03.2023