MEKTOVI tabletti, kalvopäällysteinen 15 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15 mg binimetinibiä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 133,5 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Binimetinibi on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona enkorafenibin kanssa leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600 ‑mutaatio (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Binimetinibi- ja enkorafenibiyhdistelmähoidon aloittaa ja sitä valvoo syövän lääkehoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Binimetinibin suositusannos on 45 mg (kolme 15 mg tablettia) kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein (kokonaisvuorokausiannos on siis 90 mg).

Annosmuutokset

Haittavaikutusten hoito saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai hoidon tilapäistä keskeyttämistä tai lopettamista (ks. jäljempänä, taulukko 1 ja taulukko 2).

Jos potilaan annostus on 45 mg binimetinibiä kahdesti vuorokaudessa, suositeltu pienennetty binimetinibiannos on 30 mg kahdesti vuorokaudessa. Annoksen pienentäminen alle 30 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ei ole suositeltavaa. Hoito on lopetettava, jos potilas ei siedä suun kautta otettavaa annosta 30 mg kahdesti vuorokaudessa.

Jos annoksen pienentämiseen johtanut haittavaikutus on tehokkaasti hallinnassa, annoksen suurentamista takaisin 45 mg:aan kahdesti vuorokaudessa voidaan harkita. Annoksen suurentaminen takaisin 45 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ei ole suositeltavaa, jos annoksen pienentäminen johtui vasemman kammion ejektiofraktioon liittyvästä häiriöstä tai mistä tahansa asteen 4 haitasta.

Annosmuutossuositukset haittavaikutusten varalle esitetään jäljempänä sekä taulukoissa 1 ja 2.

Jos binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käytön aikana esiintyy hoitoon liittyviä haittoja, molempien annosta on pienennettävä samanaikaisesti tai hoidot on keskeytettävä tai lopetettava. Seuraavissa poikkeustapauksissa vain enkorafenibiannoksen pienentäminen on välttämätöntä (pääosin enkorafenibiin liittyvät haittavaikutukset): käsi-jalkaoireyhtymä, uveiitti, mukaan lukien iriitti ja iridosykliitti, sekä QTc-ajan piteneminen.

Jos jokin näistä haitoista ilmenee, enkorafenibiannoksen muuttamisohjeet on tarkistettava enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Jos binimetinibihoito keskeytetään tilapäisesti, enkorafenibiannos on pienennettävä tasolle 300 mg kerran vuorokaudessa binimetinibihoidon keskeyttämisen ajaksi (ks. taulukot 1 ja 2), sillä 450 mg enkorafenibiannos ei ole hyvin siedetty ainoana lääkkeenä. Jos binimetinibihoito lopetetaan pysyvästi, enkorafenibihoito on lopetettava.

Jos enkorafenibihoito keskeytetään tilapäisesti (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa), binimetinibihoito on keskeytettävä. Jos enkorafenibihoito lopetetaan pysyvästi, binimetinibihoitokin on lopetettava.

Tiedot enkorafenibin annostuksesta ja annosmuutossuosituksista, ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Taulukko 1: Binimetinibin annosmuutossuositukset tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä (yhdistelmähoidossa enkorafenibin kanssa)

^a NCI CTCAE ‑kriteerit (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03

Taulukko 2: Binimetinibin annosmuutossuositukset muiden haittavaikutusten yhteydessä (yhdistelmähoidossa enkorafenibin kanssa)

Hoidon kesto
Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää hyödy siitä tai ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät ole hyväksyttävissä.

Annoksen unohtuminen
Jos binimetinibiannos jää väliin, sitä ei saa ottaa, jos seuraavaan annokseen on alle 6 h.

Oksentelu
Jos potilas oksentaa binimetinibin annon jälkeen, uutta annosta ei saa ottaa, vaan seuraava annos otetaan suunniteltuun aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
65-vuotiaiden ja sitä iäkkäämpien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A).

Enkorafenibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), joten binimetinibin käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Binimetinibin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Mektovi otetaan suun kautta.

Tabletit niellään kokonaisina veden kera. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Binimetinibi on tarkoitettu annettavaksi yhdessä enkorafenibin kanssa. Lisätiedot enkorafenibihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista, ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

BRAF-mutaatiomääritys

Ennen binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käytön aloittamista potilaan BRAF V600 ‑mutaatio on vahvistettava validoidulla testillä. Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän teho ja turvallisuus on varmistettu vain BRAF V600E- ja V600K-mutaatiota ilmentävien kasvainten hoidossa. Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää ei saa käyttää maligniin melanoomaan, jonka BRAF-geeni on villiä tyyppiä.

Binimetinibi yhdessä enkorafenibin kanssa potilailla, joiden tauti on edennyt BRAF:n estäjähoidon aikana

Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käyttöä koskevia tietoja on rajallisesti potilaista, joiden tauti on edennyt aiemman BRAF:n estäjähoidon aikana, kun on hoidettu leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa ja kasvaimessa on ollut BRAF V600 ‑mutaatio. Näiden tietojen perusteella yhdistelmän teho on heikompi kyseisillä potilailla.

Binimetinibi yhdessä enkorafenibin kanssa potilailla, joilla on etäpesäkkeitä aivoissa

Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän tehoa koskevaa tietoa on rajallisesti potilaista, joilla on BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen melanooma ja sen etäpesäkkeitä aivoissa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriötä eli oireista tai oireetonta ejektiofraktion pienenemistä voi ilmetä binimetinibin annon aikana.

Vasemman kammion ejektiofraktion arviointi kaikukardiografialla tai MUGA-tutkimuksella on suositeltavaa ennen binimetinibihoidon aloittamista, kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen noin 3 kuukauden välein tai tiheämmin kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. Vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla vasemman kammion ejektiofraktio on lähtötilanteessa alle 50 % tai alle laitoksen viitealueen alarajan. Tällaisissa tilanteissa binimetinibiä on siis käytettävä varoen, ja binimetinibihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee oireinen vasemman kammion toimintahäiriö, asteen 3–4 vasemman kammion ejektiofraktion pienenemä tai vasemman kammion ejektiofraktion ≥ 10 % absoluuttinen pienenemä lähtötilanteesta, ja vasemman kammion ejektiofraktio on arvioitava 2 viikon välein, kunnes haitta on korjautunut.

Verenvuoto

Verenvuotoa, mukaan lukien suuria verenvuototapahtumia, voi esiintyä binimetinibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikainen antikoagulaatio- tai antitromboottinen hoito saattaa suurentaa verenvuotoriskiä. Vähintään asteen 3 verenvuototapahtumat on hoidettava keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 2) ja kliinisen tarpeen mukaan.

Silmähaitat

Silmähaittoja, mukaan lukien verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma ja verkkokalvon laskimotukos, voi esiintyä binimetinibin annon aikana.

Uveiittia, iridosykliitti ja iriitti mukaan lukien, on ilmoitettu binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää käyttäneillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Binimetinibiä ei suositella, jos potilaalla on anamneesissa verkkokalvon laskimotukos. Binimetinibin turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla on verkkokalvon laskimotukokselle altistavia tekijöitä, mukaan lukien glaukooma, joka ei ole hallinnassa, kohonnut silmänpaine, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes tai anamneesissa hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä. Tästä syystä binimetinibin käytössä on noudatettava varovaisuutta näillä potilailla.

Potilaat on arvioitava jokaisella käynnillä uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireiden varalta. Silmälääkärin on suositeltavaa tehdä silmätutkimus viipymättä, jos uusien tai pahenevien näköhäiriöiden oireita havaitaan, mukaan lukien keskeisen näön heikentyminen, näön hämärtyminen tai näön menetys.

Oireinen verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1).

Binimetinibin käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla ilmenee verkkokalvon laskimotukos (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1).

Jos potilaalle kehittyy hoidon aikana uveiitti, ks. ohjeet enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

CK-pitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi

Oireetonta CK-pitoisuuden suurenemista on havaittu binimetinibiä käyttävillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset), ja rabdomyolyysiä on ilmoitettu melko harvinaisena. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joilla on hermo-lihassairaus, johon liittyy CK-pitoisuuden suureneminen ja rabdomyolyysi.

CK- ja kreatiniiniarvoja on seurattava kuukausittain ensimmäisten 6 hoitokuukauden ajan ja kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita on kehotettava huolehtimaan riittävästä nesteensaannista hoidon aikana. Binimetinibiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen pysyvästi saattaa olla tarpeen oireiden vaikeusasteesta ja CK- tai kreatiniiniarvon suurenemisesta riippuen (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1).

Hypertensio

Binimetinibin käytön yhteydessä voi esiintyä hypertensiota tai olemassa olevan hypertension pahenemista. Verenpaine on mitattava lähtötilanteessa, ja sitä on seurattava hoidon aikana. Verenpainetta on tarvittaessa hoidettava tavanomaisella hoidolla. Jos verenpaine on vaikeasti kohonnut, on suositeltavaa keskeyttää binimetinibihoito tilapäisesti, kunnes verenpaine on hallinnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 2).

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Tromboembolisia laskimotapahtumia voi kehittyä binimetinibin annon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Binimetinibiä on käytettävä varoen, jos potilaalla on tromboembolisen laskimotapahtuman riski tai anamneesissa laskimotromboembolia.

Jos potilaalle kehittyy hoidon aikana tromboembolinen laskimotapahtuma tai keuhkoembolia, sitä on hoidettava keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1).

Pneumoniitti / interstitiaalinen keuhkosairaus

Binimetinibihoidon aikana voi kehittyä pneumoniitti / interstitiaalinen keuhkosairaus. Binimetinibihoito on keskeytettävä, jos potilaalla epäillään pneumoniittia tai interstitiaalista keuhkosairautta. Tämä koskee myös potilaita, joilla on uusia tai eteneviä keuhko-oireita tai -löydöksiä, kuten yskää, hengenahdistusta, hypoksiaa, retikulaarisia varjostuksia tai keuhkoinfiltraatteja (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1). Binimetinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus.

Uudet primaarimaligniteetit

Uusia ihon ja muita kuin ihon primaarimaligniteetteja on havaittu BRAF:n estäjillä hoidetuilla potilailla, ja niitä voi esiintyä binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän annon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihon maligniteetit

Ihon maligniteetteja, kuten ihon okasolusyöpää (keratoakantooma mukaan lukien), on havaittu binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää saaneilla potilailla.

Dermatologiset arvioinnit on tehtävä ennen binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän käytön aloittamista, 2 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan yhdistelmähoidon päättymisen jälkeen. Epäilyttävät ihomuutokset on poistettava kirurgisesti ja arvioitava dermatopatologisesti. Potilasta kehotetaan ilmoittamaan lääkärille heti, jos uusia ihomuutoksia kehittyy. Binimetinibin ja enkorafenibin käyttöä jatketaan muuttamatta annosta.

Muut kuin ihon maligniteetit

Vaikutusmekanisminsa perusteella enkorafenibi voi edistää maligniteettien kehittymistä. Ilmiö liittyy RAS:n aktivaatioon mutaation tai muiden mekanismien välityksellä. Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää käyttäville potilaille on tehtävä pään ja kaulan alueen tutkimus, rintakehän/vatsan alueen TT-kuvaus, anaalinen tutkimus ja gynekologinen sisätutkimus (naiset) ja heiltä on tutkittava täydellinen verenkuva ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja hoidon lopussa kliinisen tarpeen mukaan.

Binimetinibi- ja enkorafenibihoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos potilaalle kehittyy RAS-mutaatiopositiivinen maligniteetti muualle kuin ihoon. Hyödyt ja riskit on punnittava tarkoin ennen binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän antoa potilaalle, jolla on tai on ollut RAS-mutaatioon liittyvä syöpä.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoearvojen poikkeavuuksia (mukaan lukien ASAT- ja ALAT-arvon kohoaminen) voi esiintyä binimetinibihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksa-arvoja on seurattava ennen binimetinibin ja enkorafenibin käytön aloittamista ja vähintään kuukausittain ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Maksa-arvojen poikkeavuudet on hoidettava keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 1).

Maksan vajaatoiminta

Maksametabolia pääasiassa glukuronidaation kautta on binimetinibin tärkein eliminaatioreitti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Enkorafenibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), joten binimetinibin käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Laktoosi-intoleranssi

Mektovi sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset binimetinibiin

Binimetinibi metaboloituu pääasiassa UGT1A1-välitteisen glukuronidaation kautta. UGT1A1-välitteisten yhteisvaikutusten määrä ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu tätä tarkoitusta varten tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, joten UGT1A1:n induktoreita (kuten rifampisiini ja fenobarbitaali) ja estäjiä (kuten indinaviiri, atatsanaviiri, sorafenibi) on käytettävä varoen samanaikaisesti binimetinibin kanssa.

Enkorafenibi on suhteellisen vahva reversiibeli UGT1A1:n estäjä, mutta binimetinibialtistuksessa ei ole kliinisesti havaittu eroja, kun binimetinibiä on annettu yhdessä enkorafenibin kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

CYP1A2-entsyymien induktorit (kuten karbamatsepiini ja rifampisiini) ja P-gp-kuljettajaproteiinien induktorit (kuten mäkikuisma tai fenytoiini) saattavat pienentää altistusta binimetinibille, mikä saattaa johtaa tehon heikentymiseen.

Binimetinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Binimetinibi on mahdollinen CYP1A2:n induktori. Varovaisuutta on noudatettava, kun binimetinibiä käytetään herkkien substraattien (kuten duloksetiinin tai teofylliinin) kanssa.

Binimetinibi on heikko OAT3:n estäjä. Varovaisuutta on noudatettava, kun binimetinibiä käytetään herkkien substraattien (kuten pravastatiinin tai siprofloksasiinin) kanssa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä binimetinibihoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja binimetinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Binimetinibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos binimetinibiä käytetään raskauden aikana tai raskaus alkaa binimetinibihoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö binimetinibi tai sen metaboliitti ihmisen rintamaitoon. Rintaruokittavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Mektovi-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Binimetinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

Binimetinibillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Näköhäiriöitä on ilmoitettu binimetinibihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, jos heillä on näköhäiriöitä tai muita ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn vaikuttavia haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Binimetinibin (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) ja enkorafenibin (450 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) yhdistelmän (Combo 450) turvallisuutta arvioitiin 274 potilaalla, joilla oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma. Hoitoa arvioitiin kahdessa vaiheen II tutkimuksessa (CMEK162X2110 ja CLGX818X2109) ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa (CMEK162B2301, osa 1) (yhdistetty Combo 450 ‑populaatio). Kun suositusannosta (n = 274) käytettiin leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoidossa, yleisimmät haittavaikutukset (> 25 %) binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää saaneilla potilailla olivat väsymys, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, verkkokalvon irtauma, vatsakipu, nivelkipu, veren CK-pitoisuuden suureneminen ja lihaskipu.

Enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) turvallisuutta käytettynä yhdessä binimetinibin kanssa (45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) arvioitiin 257 potilaalla, joilla oli BRAF V600 -mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma (Combo 300 -populaatio). Hoitoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (CMEK162B2301, osa 2). Yleisimpiä (> 25 %) haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat enkorafenibia 300 mg annettuna binimetinibin kanssa, olivat väsymys, pahoinvointi ja ripuli.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Haittavaikutukset, joita on esiintynyt binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmää saaneilla potilailla suositusannoksia käytettäessä (n = 274)

* yhdistelmätermi, joka sisältää useamman kuin yhden termin

^a sisältää keratoakantooman, okasolusyövän, huulen okasolusyövän ja ihon okasolusyövän

^b sisältää angioedeeman, lääkeyliherkkyyden, yliherkkyyden, yliherkkyysverisuonitulehduksen ja nokkosihottuman

^c sisältää kasvohermohäiriön, kasvohalvauksen ja kasvopareesin

^d sisältää vasemman kammion toimintahäiriön, ejektiofraktion pienenemisen, sydämen vajaatoiminnan ja ejektiofraktion poikkeavuuden

^e sisältää verenvuodon eri alueilla, mm. aivoverenvuodon

^f sisältää keuhkoembolian, syvän laskimotukoksen, embolian, tromboflebiitin, pinnallisen tromboflebiitin ja tromboosin

^g sisältää koliitin, haavaisen koliitin, enterokoliitin ja proktiitin

^h sisältää lihaskivun, lihasheikkouden, lihasspasmit, lihasvaurion, myopatian ja myosiitin

ⁱ sisältää nesteretention, ääreisosien turvotuksen ja paikallisen turvotuksen

Kun enkorafenibia käytettiin annoksella 300 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä binimetinibin kanssa (45 mg kahdesti vuorokaudessa) (Combo 300) tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2, seuraavien haittavaikutusten yleisyysluokka oli pienempi kuin yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa: anemia, perifeerinen neuropatia, verenvuoto, hypertensio, kutina (yleinen); sekä koliitti, amylaasiarvon suureneminen ja lipaasiarvon suureneminen (melko harvinainen).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihon okasolusyöpä

Ihon okasolusyöpää on ilmoitettu binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Silmätapahtumat

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa ilmoitettiin 29,6 %:lla (81/274) potilaista. 21,2 %:lla (58/274) potilaista irtauma oli astetta 1 (oireeton), 6,6 %:lla (18/274) potilaista astetta 2 ja 1,8 %:lla (5/274) potilaista astetta 3. Useimmat tapahtumat ilmoitettiin retinopatiana, verkkokalvon irtaumana, verkkokalvonalaisena nesteenä, makulaturvotuksena tai korioretinopatiana. Tapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 4,7 %:lla (13/274) potilaista. Ensimmäisen irtaumatapahtuman (kaikki asteet) alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 1,5 kk (vaihteluväli 0,03–17,5 kk).

Näköhäiriöitä, näön hämärtyminen ja näöntarkkuuden heikentyminen mukaan lukien, esiintyi 21,5 %:lla (59/274) potilaista. Näköhäiriöt olivat yleensä korjautuvia.

Myös uveiittia on ilmoitettu binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma havaittiin 12,5 %:lla (32/257) potilaista, joista 0,4 %:lla (1/257) oli asteen 4 tapahtuma.

Vasemman kammion toimintahäiriö

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa vasemman kammion toimintahäiriöitä ilmoitettiin 8,4 %:lla (23/274) potilaista. Asteen 3 vasemman kammion toimintahäiriöitä esiintyi 1,1 %:lla (3/274) potilaista. Vasemman kammion toimintahäiriö johti hoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (1/274) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen 6,6 %:lla (18/274) potilaista.

Vasemman kammion toimintahäiriön (mikä tahansa aste) ensimmäiseen esiintymiskertaan kuluneen ajan mediaani oli 4,4 kk (vaihteluväli 0,03–21,3 kk) potilailla, joilla vasemman kammion ejektiofraktio pieneni alle 50 %:iin. Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa vasemman kammion ejektiofraktion keskiarvo pieneni 5,9 % lähtötilanteen keskiarvosta 63,9 % 58,1 %:iin. Vasemman kammion toimintahäiriö korjautui yleensä annoksen pienentämisen tai hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Verenvuoto

Verenvuototapahtumia havaittiin 17,9 %:lla (49/274) yhdistetyn Combo 450 ‑populaation potilaista. Useimmat tapahtumista olivat astetta 1 tai 2 (14,6 %), ja 3,3 % oli astetta 3 tai 4. Hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen oli tarpeen vain parilla potilaalla (0,7 % eli 2/274). Verenvuototapahtumat johtivat hoidon lopettamiseen 1,1 %:lla (3/274) potilaista. Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat hematuria 3,3 %:lla (9/274) potilaista, peräsuolen verenvuoto 2,9 %:lla (8/274) ja veriuloste 2,9 %:lla (8/274) potilaista. Yhdellä potilaalla esiintyi kuolemaan johtanut mahahaavan verenvuoto ja rinnakkaisena kuolinsyynä monielinvaurio. Aivoverenvuoto ilmaantui 1,5 %:lle (4/274) potilaista ja johti kuolemaan 3 potilaalla. Kaikki tapahtumat ilmenivät potilailla, joilla oli uusia tai eteneviä etäpesäkkeitä aivoissa.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä verenvuototapahtumia havaittiin 6,6 %:lla (17/257) potilaista, ja asteen 3–4 tapahtumia esiintyi 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Hypertensio

Verenpaineen kohoamista ensimmäistä kertaa tai aiemmin todetun hypertension pahenemista ilmoitettiin 11,7 %:lla (32/274) Combo 450 ‑hoitoa saaneista potilaista. Asteen 3 hypertensiotapahtumia ilmoitettiin 5,5 %:lla (15/274) potilaista, mukaan lukien hypertensiivinen kriisi (0,4 %, 1/274). Hypertensio johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 2,9 %:lla potilaista. Hypertensiiviset haittavaikutukset vaativat lisähoitoa 8,0 %:lla (22/274) potilaista.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Tromboembolisia laskimotapahtumia esiintyi 4,7 %:lla (13/274) Combo 450 ‑hoitoa saaneista potilaista, mukaan lukien 2,2 % (6/274) potilaista, joille kehittyi keuhkoembolia. Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa asteen 1 tai 2 tromboembolisia laskimotapahtumia ilmoitettiin 3,6 %:lla (10/274) potilaista ja asteen 3 tai 4 tapahtumia 1,1 %:lla (3/274) potilaista. Tromboembolinen laskimotapahtuma johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 1,1 %:lla (3/274) potilaista ja vaati lisähoitoa 4,7 %:lla (13/274) potilaista.

Haimatulehdus

Haimatulehdusta on ilmoitettu binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Ihoreaktiot

Ihoreaktioita voi esiintyä binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä.

Ihottuma

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa ihottumaa esiintyi 19,7 %:lla (54/274) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat lieviä; asteen 3 tai 4 tapahtumia ilmoitettiin 0,7 %:lla (2/274) potilaista. Ihottuma johti hoidon lopettamiseen 0,4 %:lla (1/274) potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 1,1 %:lla (3/274) potilaista.

Aknetyyppinen dermatiitti

Aknetyyppistä dermatiittia esiintyi 4,4 %:lla (12/274) Combo 450 -ryhmän potilaista. Tapahtumat olivat astetta 1 ja 2 ja yksikään tapahtumista ei johtanut hoidon lopettamiseen. Annosmuutos ilmoitettiin 0,7 %:lla (2/274) potilaista.

Käsi-jalkaoireyhtymä

Käsi-jalkaoireyhtymää voi esiintyä binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Valoherkkyys

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa valoherkkyyttä havaittiin 4,0 %:lla (11/274) potilaista. Useimmat tapahtumat olivat astetta 1–2, ja astetta 3 ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) potilaista. Yksikään tapahtumista ei johtanut hoidon lopettamiseen. Hoidon keskeyttäminen tai annosmuutos ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) potilaista.

Kasvopareesi

Kasvopareesia on ilmoitettu binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

CK-pitoisuuden suureneminen / rabdomyolyysi

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa useimmiten lievää, oireetonta veren CK-pitoisuuden suurenemista ilmoitettiin 27,0 %:lla (74/274) potilaista. Asteen 3 ja 4 haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 5,8 % (16/274). Ensimmäisen tapahtuman alkamiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,7 kk (vaihteluväli 0,5–17,5 kk).

Rabdomyolyysiä ilmoitettiin 0,4 %:lla (1/274) enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää saaneista potilaista. Kyseisellä potilaalla rabdomyolyysin kanssa ilmeni samanaikaisesti oireista asteen 4 CK-pitoisuuden suurenemista.

Munuaisten vajaatoiminta

Veren kreatiniiniarvon kohoamista ja munuaisten vajaatoimintaa ilmeni, kun binimetinibia käytettiin yhdessä enkorafenibin kanssa (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Haittavaikutukset).

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa ilmoitettujen maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus on ilmoitettu seuraavassa:

• Transaminaasiarvojen suureneminen: 15,7 % (43/274) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 5,5 % (15/274)
• GGT-arvon suureneminen: 14,6 % (40/274) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 8,4 % (23/274)

Tutkimuksen CMEK162B230 osan 2 Combo 300 -ryhmässä maksa-arvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus oli:

• Transaminaasiarvojen suureneminen: 13,2 % (34/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 5,4 % (14/257)
• GGT-arvon suureneminen: 14,0 % (36/257) kokonaisuudessaan; aste 3–4: 4,7 % (12/257)

Ruoansulatuselimistö

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa ripulia havaittiin 38 %:lla (104/274) potilaista ja se oli asteen 3 tai 4 ripulia 3,3 %:lla (9/274) potilaista. Ripuli johti hoidon lopettamiseen 0,4 %:lla potilaista ja hoidon keskeyttämiseen tai annoksen muuttamiseen 4,4 %:lla potilaista. Ummetusta esiintyi 24,1 %:lla (66/274) potilaista, ja se oli astetta 1 tai 2. Vatsakipua ilmoitettiin 27,4 %:lla (75/274) potilaista ja se oli asteen 3 vatsakipua 2,6 %:lla (7/274) potilaista.

Pahoinvointia esiintyi 41,6 %:lla (114/274) potilaista ja asteen 3 tai 4 pahoinvointia 2,6 %:lla (7/274) potilaista. Oksentelua esiintyi 28,1 %:lla (77/274) potilaista, ja asteen 3 tai 4 oksentelua ilmoitettiin 2,2 %:lla (6/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä pahoinvointia havaittiin 27,2 %:lla (70/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista. Oksentelua esiintyi 15,2 %:lla (39/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista. Ripulia esiintyi 28,4 %:lla (73/257) potilaista, asteen 3 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Ruoansulatuskanavan häiriöitä hoidettiin tyypillisesti tavanomaisella hoidolla.

Anemia

Yhdistetyssä Combo 450 ‑populaatiossa anemiaa ilmoitettiin 19,7 %:lla (54/274) potilaista; 4,7 %:lla (13/274) potilaista esiintyi asteen 3 tai 4 tapahtumia. Kukaan potilaista ei lopettanut hoitoa anemian takia; 1,5 %:lla (4/274) hoito oli keskeytettävä tai annosta muutettava.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä anemiaa havaittiin 9,7 %:lla (25/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 2,7 %:lla (7/257) potilaista.

Päänsärky

Yhdistetyssä Combo 450 -populaatiossa päänsärkyä esiintyi 21,5 %:lla (59/274) potilaista, asteen 3 haittana 1,5 %:lla (4/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä päänsärkyä ilmoitettiin 12,1 %:lla (31/257) potilaista, asteen 3 haittana 0,4 %:lla (1/257) potilaista.

Väsymys

Poolatussa Combo 450 -populaatiossa väsymystä esiintyi 43,8 %:lla (120/274) potilaista, asteen 3 haittana 2,9 %:lla (8/274) potilaista.

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 2 Combo 300 -ryhmässä väsymystä havaittiin 33,5 %:lla (86/257) potilaista, asteen 3–4 haittana 1,6 %:lla (4/257) potilaista.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Combo 450 ‑hoitoa saaneista potilaista (n = 274) 194 potilasta (70,8 %) oli < 65-vuotiaita, 65 potilasta (23,7 %) oli 65–74-vuotiaita ja 15 potilasta (5,5 %) oli > 75-vuotiaita. Turvallisuus ja teho eivät kokonaisuutena ajatellen olleet erilaisia iäkkäiden (≥ 65 v) ja nuorempien potilaiden välillä. ≥ 65‑vuotiailla potilailla ei esiintynyt haittavaikutuksia useammin kuin nuoremmilla potilailla. ≥ 75‑vuotiaiden pienessä ryhmässä (n = 15) potilailla esiintyi todennäköisemmin vakavia haittatapahtumia ja hoidon lopettamiseen johtavia haittatapahtumia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI‐00034 Fimea

Kun binimetinibiä arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa ainoana lääkkeenä, suurin binimetinibiannos oli 80 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa, ja siihen liittyi haittoja silmissä (korioretinopatia) ja ihossa (aknetyyppinen dermatiitti).

Yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostuksen yhteydessä potilaalle annetaan elintoimintoja tukevaa hoitoa ja hänen vointiaan seurataan asianmukaisesti tarpeen mukaan.

Binimetinibi sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, joten hemodialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä binimetinibiyliannostuksen hoidossa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EE03

Vaikutusmekanismi

Binimetinibi on ATP:n kanssa kilpailematon, reversiibeli mitogeenin aktivoiman solunulkoisen signaalin säätelykinaasin 1 (MEK1) ja 2 (MEK2) kinaasitoiminnan estäjä. Soluttomissa olosuhteissa binimetinibi estää MEK1- ja MEK2-kinaaseja, ja puolet maksimiestotehosta tuottava pitoisuus (IC₅₀) on 12–46 nM. MEK-proteiinit ovat solujen proliferaatiota edistävän ERK-kinaasireitin (solunulkoisen signaalin säätelykinaasi) ylävirran säätelijöitä. Melanoomassa ja muissa syövissä kyseisen reitin aktivoivat usein BRAF-geenin mutatoituneet muodot, mikä taas aktivoi MEK-proteiineja. Binimetinibi estää BRAF-geeniä aktivoimasta MEK-proteiineja ja estää MEK-kinaasiaktiivisuutta. Binimetinibi esti BRAF V600 -mutaatiopositiivisten melanoomasolulinjojen kasvua ja sillä on antituumori-vaikutuksia BRAF V600 -mutaatiopositiivisen melanooman eläinmalleissa.

Käyttö yhdessä enkorafenibin kanssa

Sekä binimetinibi että enkorafenibi (BRAF-estäjä; ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Farmakodynamiikka) estävät MAPK-reittiä, mikä tehostaa vaikutusta kasvaimeen.

Enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmä ehkäisi myös hoitoresistenssiä BRAF V600E ‑mutaatiopositiivisissa ihmisen melanoomaksenografteissa in vivo.

Kliininen teho ja turvallisuus

BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma

Binimetinibin ja enkorafenibin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kaksiosaisessa vaiheen III satunnaistetussa (1:1:1), aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (tutkimus CMEK162B2301) potilailla, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen BRAF V600E- tai BRAF V600K ‑mutaatiopositiivinen melanooma (tutkittu BRAF-määrityksellä). Potilailla oli histologisesti vahvistettu ihon tai tuntemattoman alueen primaarimelanooma, mutta tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli uvean tai limakalvon melanooma. Potilaille oli sallittu aiempi liitännäishoito ja yksi aiempi immunoterapialinja leikkaukseen soveltumattomaan paikallisesti levinneeseen tai etäpesäkkeiseen tautiin. Aiempi BRAF:n/MEK:n estäjähoito ei ollut sallittu.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 1

Osassa 1 tutkimukseen osallistuvat potilaat satunnaistettiin saamaan 45 mg binimetinibiä kahdesti vuorokaudessa suun kautta sekä 450 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta (Combo 450, n = 192), 300 mg enkorafenibia vuorokaudessa suun kautta (Enco 300, n = 194) tai 960 mg vemurafenibia kahdesti vuorokaudessa suun kautta (Vem, n = 191). Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC-luokan (American Joint Committee on Cancer; IIIB, IIIC, IVM1a tai IVM1b vs. IVM1c) ja ECOG-toimintakykyluokan (Eastern Cooperative Oncology Group; 0 vs. 1) mukaan sekä leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen taudin aiemman immunoterapian (kyllä vs. ei) mukaan.

Ensisijainen tehon tulosmuuttuja oli Combo 450 ‑ryhmän etenemisvapaa elinaika (PFS) vemurafenibiin verrattuna. Tämän arvioi sokkoutetun riippumaton arviointitoimikunta (blinded independent review committee, BIRC). Tutkijoiden arvioima etenemisvapaa elinaika oli supportiivinen analyysi. Ylimääräinen toissijainen päätetapahtuma oli Combo 450 ‑ryhmän etenemisvapaa elinaika Enco 300 ‑ryhmään verrattuna. Muita Combo 450 ‑hoidon ja joko vemurafenibin tai Enco 300 ‑hoidon toissijaisia tehon vertailumuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS), objektiivinen kokonaisvaste (ORR), vasteen kesto (DoR) ja taudin hallintaprosentti (DCR) riippumattoman arviointitoimikunnan (BIRC) ja tutkijan arvioimina.

Potilaiden mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli 20–89), 58 % oli miehiä, 90 % oli valkoihoisia ja 72 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0. Valtaosalla oli etäpesäkkeinen tauti (95 %) ja tautiluokka oli IVM1c (64 %); 27 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LDH) ja 45 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa kasvaimia vähintään 3 elimessä ja 3,5 %:lla etäpesäkkeitä aivoissa. 27 potilasta (5 %) oli saanut aiemmin immuunivasteen säätelijämolekyylien estäjää eli checkpoint-estäjää (anti-PD1/PDL1 tai ipilimumabi) (8 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä [4 %]; 7 potilasta vemurafenibiryhmässä [4 %]; 12 potilasta Enco 300 ‑ryhmässä [6 %]), mukaan lukien 22 potilasta etäpesäkkeisen taudin hoitoon (6 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 5 potilasta vemurafenibiryhmässä; 11 potilasta Enco 300 ‑ryhmässä), ja 5 potilasta liitännäishoitona (2 potilasta Combo 450 ‑ryhmässä; 2 potilasta vemurafenibiryhmässä; 1 potilas Enco 300 ‑ryhmässä).

Altistuksen keston mediaani oli 11,7 kk Combo 450 ‑hoitoa saaneilla potilailla, 7,1 kk enkorafenibi 300 mg ‑hoitoa saaneilla ja 6,2 kk vemurafenibia saaneilla. Suhteellisen annosintensiteetin mediaani (RDI) oli Combo 450 ‑ryhmässä 99,6 % binimetinibille ja 100 % enkorafenibille. Enco 300 ‑hoidon suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 86,2 % ja vemurafenibin 94,5 %.

CMEK162B2301-tutkimuksen osassa 1 etenemisvapaa elinaika (PFS) parani tilastollisesti merkitsevästi Combo 450 ‑hoitoa saaneilla potilailla vemurafenibia saaneisiin verrattuna. Taulukossa 4 ja kuvassa 1 on yhteenveto etenemisvapaasta elinajasta ja muista tehotuloksista. Tulokset perustuvat sokkoutetun riippumattoman radiologitoimikunnan tekemään tietojen keskitettyyn arviointiin.

Tutkijan arvioon perustuvat tehotulokset vastasivat riippumattoman, keskitetyn arvioinnin tuloksia. Stratifioimattomien alaryhmäanalyysien piste-estimaatit, mukaan lukien lähtötilanteen LDH-arvo, ECOG-toimintakykyluokka ja AJCC-luokka, suosivat Combo 450 -hoitoa.

Taulukko 4: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Etenemisvapaa elinaika ja vahvistetut kokonaisvastetulokset (riippumaton keskitetty arviointi)

lv = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; DCR = taudin hallintaprosentti (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD koskee vain potilaita, joilla ei ollut kohdemuutosta ja joilla ei saavutettu täydellistä vastetta tai joilla ei ollut etenevää tautia); HR = riskisuhde; Ei arv. = ei arvioitavissa; PFS = etenemisvapaa elinaika; PR = osittainen vaste; SD = stabiili tauti; Vem = vemurafenibi.

^a Riskisuhde perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen riskin malliin.
^b Log-rank-testin p-arvo (2-tahoinen)

Kuva 1: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kaplan–Meier-kaavio etenemisvapaasta elinajasta; riippumaton keskitetty arviointi (tiedonkeruun katkaisupäivä 19.5.2016)

Tutkimuksen CMEK162B2301 osan 1 kokonaiselinajan (OS) välianalyysi (tiedonkeruun katkaisupäivä 7.11.2017) osoitti, että kokonaiselinaika parani tilastollisesti merkitsevästi Combo 450 ‑ryhmässä vemurafenibiryhmään verrattuna (ks. taulukko 5 ja kuva 2).

Samankaltainen määrä potilaita kustakin hoitoryhmästä sai myöhemmin checkpoint-estäjähoitoa, pääasiassa pembrolitsumabia, nivolumabia ja ipilimumabia (34,4 % Combo 450 ‑ryhmästä, 36,1 % enkorafenibiryhmästä, 39,8 % vemurafenibiryhmästä).

Taulukko 5: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kokonaiselinajan välianalyysin tulokset (tiedonkeruun katkaisupäivä: 7.11.2017)

Kuva 2: Tutkimus CMEK162B2301, osa 1: Kaplan–Meier-kaavio kokonaiselinajan välianalyysistä (tiedonkeruun katkaisupäivä: 7.11.2017)

Elämänlaatu (QoL) (tiedonkeruun katkaisupäivä: 19.5.2016)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua, toimintakykyä, melanoomaoireita ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia koskevia potilaiden raportoimia tulosmuuttujia arvioitiin FACT-M-kyselylomakkeella (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), EORTC QLQ-C30 ‑kyselylomakkeella (European Organization for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire) ja EQ-5D-5L-kyselylomakkeella (EuroQoL-5 Dimension-5 Level). FACT-M- ja EORTC QLQ-C30-lomakkeilla arvioitu selvä 10 %:n heikentyminen viivästyi merkitsevästi Combo 450 ‑hoitoa saaneilla potilailla suhteessa muihin hoitoihin. FACT-M-pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan mediaania ei saavutettu Combo 450 ‑ryhmässä, ja vemurafenibiryhmässä mediaani oli 22,1 kk (95 % lv: 15,2, ei arvioitavissa). Eron riskisuhde (HR) oli 0,46 (95 % lv: 0,29, 0,72). EORTC QLQ-C30 ‑pisteiden selvään 10 %:n heikentymiseen kuluvan ajan analyysistä saadut tulokset olivat samaa luokkaa.

Combo 450 ‑hoitoa saaneiden potilaiden ilmoitusten perusteella EQ-5D-5L-indeksiarvon keskimuutos ei muuttunut tai kohentui hieman lähtötilanteesta kaikilla käynneillä, kun sen sijaan vemurafenibia tai enkorafenibia saaneet potilaat puolestaan ilmoittivat vähentymisestä kaikilla käynneillä (tilastollisesti merkitsevät erot). Ajan myötä tapahtuvan pistemäärän muutoksen arviointi tuotti saman trendin EORTC QLQ-C30 ‑lomakkeella arvioituna ja kaikilla käynneillä FACT-M-lomakkeella arvioituna.

Tutkimus CMEK162B2301, osa 2

Tutkimuksen CMEK162B2301 osassa 2 oli tarkoitus arvioida binimetinibin merkitystä enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmän käytössä.

Etenemisvapaata elinaikaa (PFS) enkorafenibin (300 mg/vrk suun kautta) ja binimetinibin (45 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta) yhdistelmää käyttävillä (Combo 300, n = 258) verrattiin Enco 300 -ryhmän PFS-tuloksiin (n = 280, mukaan lukien 194 potilasta osasta 1 ja 86 potilasta osasta 2). Tutkittavien otto osaan 2 alkoi, kun kaikki osan 1 potilaat oli satunnaistettu.

Alustavat osan 2 tiedot (tiedonkeruun katkaisupäivä 9.11.2016) osoittivat binimetinibin merkityksen: pidentyneet PFS-mediaaniestimaatit olivat Combo 300 ‑ryhmässä 12,9 kk (95 % lv: 10,1, 14,0) ja Enco 300 ‑ryhmässä (osat 1 ja 2) 9,2 kk (95 % lv: 7,4, 11,0), kun kyseessä oli sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan toteuttama riippumaton keskitetty arviointi. Tutkijan arvioinnissa tulokset olivat samankaltaisia. Sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistama objektiivinen kokonaisvaste (ORR) oli 65,9 % (95 % lv: 59,8, 71,7) Combo 300 ‑ryhmässä ja 50,4 % (95 % lv: 44,3, 56,4) Enco 300 ‑ryhmässä.

Sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan vahvistama vasteen keston (DoR) mediaani oli 12,7 kk (95 % lv: 9,3, 15,1) Combo 300 ‑ryhmässä ja 12,9 kk (95 % lv: 8,9, 15,5) Enco 300 ‑ryhmässä (osat 1 ja 2). Hoidon keston mediaani oli pidempi Combo 300 ‑ryhmässä (52,1 viikkoa) kuin Enco 300 ‑ryhmässä (31,5 viikkoa).

Sydämen elektrofysiologia

Yhdistettyjen tutkimusten (enkorafenibi 450 mg kerran vuorokaudessa + binimetinibi 45 mg kahdesti vuorokaudessa; Combo 450) turvallisuusanalyysin perusteella ensimmäistä kertaa ilmaantuneen QTc-ajan pitenemisen (> 500 ms) ilmaantuvuus oli enkorafenibi 450 mg + binimetinibi ‑ryhmässä 0,7 % (2/268) ja enkorafenibia ainoana lääkkeenä käyttäneessä ryhmässä 2,5 % (5/203). QTc-ajan pitenemistä > 60 ms:lla verrattuna hoitoa edeltäviin arvoihin havaittiin 4,9 %:lla (13/268) potilaista enkorafenibin ja binimetinibin yhdistelmää käyttäneessä ryhmässä ja 3,4 %:lla (7/204) pelkkää enkorafenibia käyttäneessä ryhmässä (ks. enkorafenibin valmisteyhteenvedon kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset binimetinibin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän melanooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Binimetinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla ja potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, tai pitkälle edennyt ja leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen ihomelanooma. Kun enkorafenibia käytettiin samanaikaisesti, toistuvan kahdesti vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen binimetinibin vakaa tila saavutettiin 15 päivän kuluessa, eikä merkittävää kumulaatiota ilmennyt. C_max,ss-keskiarvo (CV%) oli 654 ng/ml (34,7 %) ja AUC_ss-keskiarvo 2,35 ug.h/ml (28,0 %), kun binimetinibin ja enkorafenibin samanaikaista käyttöä arvioitiin populaatiofarmakokineettisellä mallinnuksella. Binimetinibin farmakokinetiikan on osoitettu olevan suunnilleen lineaarisesti riippuvainen annoksesta.

Imeytyminen

Suun kautta otettu binimetinibi imeytyy nopeasti, ja sen T_max-ajan mediaani on 1,5 tuntia. Suun kautta annetun 45 mg [¹⁴C]-binimetinibikerta-annoksen jälkeen vähintään 50 % binimetinibiannoksesta imeytyi terveillä tutkittavilla. Kun 45 mg kerta-annos binimetinibiä annettiin yhdessä runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian kanssa, binimetinibin enimmäispitoisuus (C_max) pieneni 17 %, mutta pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) pysyi muuttumattomana. Terveillä tutkittavilla toteutetussa yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että mahan pH:ta muuttava aine (rabepratsoli) ei muuta altistusta binimetinibille.

Jakautuminen

Binimetinibi sitoutuu 97,2-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Binimetinibi jakautuu pikemminkin plasmaan kuin vereen. Ihmisellä veri–plasma-suhde on 0,718. Suun kautta annetun 45 mg [¹⁴C]-binimetinibikerta-annoksen jälkeen binimetinibin näennäinen jakautumistilavuus (Vz/F) on 374 l terveillä tutkittavilla.

Biotransformaatio

Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 45 mg kerta-annos [¹⁴C]-binimetinibiä, ihmisellä havaittuja binimetinibin ensisijaisia biotransformaatioreittejä olivat glukuronidaatio, N‑dealkylaatio, amidihydrolyysi ja etaanidiolin häviäminen sivuketjusta. Suoran glukuronidaation enimmäisvaikutuksen binimetinibin puhdistumaan arvioitiin olevan 61,2 %. Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 45 mg kerta-annos [¹⁴C]-binimetinibiä, noin 60 % plasmassa kiertävän radioaktiivisuuden AUC:stä liittyi binimetinibiin. CYP1A2 ja CYP2C19 katalysoivat aktiivisen metaboliitin muodostumista in vitro. Aktiivisen metaboliitin osuus on kliinisesti alle 20 % binimetinibialtistuksesta.

Eliminaatio

Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 45 mg kerta-annos [¹⁴C]-binimetinibiä, keskimäärin 62,3 % radioaktiivisuudesta eliminoitui ulosteeseen ja 31,4 % virtsaan. Virtsaan radioaktiivisuudesta erittyi binimetinibinä 6,5 %. Binimetinibin näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo (CV %) oli 28,2 l/h (17,5 %). Binimetinibin terminaalisen puoliintumisajan (T_1/2) mediaani (vaihteluväli) oli 8,66 h (8,10–13,6 h).

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

UGT1A1:n induktorien tai estäjien vaikutus binimetinibiin

Binimetinibi metaboloituu pääasiassa UGT1A1-välitteisen glukuronidaation kautta. Kliinisen tutkimuksen osa-analyysissä binimetinibialtistuksen ja UGT1A1-mutaatiostatuksen välillä ei kuitenkaan havaittu selvää yhteyttä. Myös simulaatiot, joissa tutkittiin 400 mg atatsanaviirin (UGT1A1:n estäjä) vaikutusta 45 mg binimetinibin altistukseen, ennustivat binimetinibin C_max-arvon olevan samaa luokkaa atatsanaviirin samanaikaisesta käytöstä riippumatta. Näin ollen UGT1A1-välitteisten yhteisvaikutusten määrä on minimaalinen eikä todennäköisesti kliinisesti merkittävä. Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu tätä tarkoitusta varten tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, joten UGT1A1:n induktoreja ja estäjiä on annettava varoen.

CYP-entsyymien vaikutus binimetinibiin

CYP1A2 ja CYP2C19 katalysoivat aktiivisen AR00426032 (M3) ‑metaboliitin muodostumista oksidatiivisen N-desmetylaation kautta in vitro.

Binimetinibin vaikutus CYP:n substraatteihin

Binimetinibi on CYP1A2:n ja CYP2C9:n heikko reversiibeli estäjä.

Kuljettajaproteiinien vaikutus binimetinibiin

In vitro ‑kokeet viittaavat siihen, että binimetinibi on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. On epätodennäköistä, että P-gp:n tai BCRP:n esto johtaisi binimetinibipitoisuuksien kliinisesti merkittävään suurenemiseen, sillä binimetinibin passiivinen läpäisevyys on kohtalaista tai runsasta.

Binimetinibin vaikutus kuljettajaproteiineihin

Binimetinibi on heikko OAT3:n estäjä. Binimetinibin ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden kuljettajaproteiinien kanssa.

Binimetinibi metaboloituu UGT- ja CYP1A2-entsyymien välityksellä ja on P-gp:n substraatti. Näiden entsyymien spesifisiä induktoreja ei ole tutkittu, ja kyseiset induktorit voivat heikentää tehoa.

Erityisryhmät

Ikä ja paino

Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella iällä tai painolla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta binimetinibin systeemiseen altistukseen.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella binimetinibin farmakokinetiikka oli samaa luokkaa miehillä ja naisilla.

Etninen tausta

Tietoja ei ole riittävästi, jotta etnisestä taustasta johtuvia mahdollisia binimetinibialtistuksen eroja voitaisiin arvioida.

Maksan vajaatoiminta

Binimetinibi metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa, joten altistus saattaa olla suurentunut potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Spesifisen, pelkkää binimetinibiä arvioineen kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että altistukset ovat samaa luokkaa lievässä vajaatoiminnassa (Child–Pugh-luokka A) ja normaalissa maksatoiminnassa. Binimetinibin kokonaisaltistus (AUC) suureni kaksinkertaiseksi potilailla, joilla oli keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Altistus suureni kolminkertaiseksi sekä keskivaikeassa että vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, kun huomioon otettiin sitoutumaton binimetinibialtistus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Gilbertin oireyhtymä

Binimetinibiä ei ole arvioitu potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Binimetinibin tärkein maksametaboliareitti on glukuronidaatio, joten hoitavan lääkärin on huomioitava hoitopäätöstä tehdessään yksilöllinen hyöty-riskisuhde.

Munuaisten vajaatoiminta

Binimetinibi eliminoituu munuaisten kautta erittäin vähäisessä määrin. Spesifisen kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) altistus (AUC_inf) suureni 29 % ja C_max 21 % ja CL/F pieneni 22 % kaltaistettuihin terveisiin tutkittaviin verrattuna. Erot sijoittuivat näiden parametrien havaitulle vaihteluvälille tutkimuksen molemmissa kohorteissa (25–49 %) ja kliinisissä tutkimuksissa potilailla aiemmin havaitulle vaihteluvälille. Näin ollen on epätodennäköistä, että erot olisivat kliinisesti merkittäviä.

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta binimetinibin farmakokinetiikkaan yhdessä enkorafenibin kanssa käytettynä ei ole arvioitu kliinisesti.

Kun binimetinibiä annettiin rotille toistuvasti suun kautta enintään 6 kk ajan, binimetinibiin liittyi pehmytkudosten mineralisoitumista, mahan limakalvomuutoksia ja korjautuvia minimaalisia ja lieviä patologisia muutoksia ihmisen terapeuttiseen altistukseen nähden 7–12,5-kertaisilla altistuksilla. Mahaärsytystä koskevassa tutkimuksessa rotilla havaittiin pinnallisten limakalvomuutosten ja vuotavien haavaumien ilmaantuvuuden suurenemista. Makakiapinoilla suun kautta annettuun binimetinibiin liittyi maha-suolikanavan intoleranssia, keskivaikeita kliinisiä patologisia muutoksia, luuytimen hypersellulaarisuutta ja maha-suolikanavan tulehduksen mikroskooppisia löydöksiä, jotka olivat korjautuvia pienimmillä, ihmisen terapeuttista altistusta pienemmillä annoksilla.

Binimetinibin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu. Binimetinibin tavanomaisten genotoksisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia.

Binimetinibin mahdollisia alkio-sikiövaikutuksia arvioitiin rotilla ja kaniineilla. Rotilla havaittiin gestaatiopainonnousun ja sikiöiden painon vähenemistä ja luutuneiden rintalastan segmenttien määrän vähenemistä. Ihmisen terapeuttiseen altistukseen nähden 14-kertaisella altistuksella ei havaittu vaikutuksia.

Kaniineilla havaittiin kuolleisuutta, toksisuuden fyysisiä merkkejä emoilla, gestaatiopainon pienenemistä ja keskenmenoja. Elinkelpoisten sikiöiden määrä väheni, sikiöiden paino pieneni ja implantaation jälkeiset alkiokuolemat ja alkioiden resorptiot lisääntyivät. Suurimpia annoksia käytettäessä havaittiin sikiöiden kammioväliseinän aukkojen ja keuhkovaltimorungon muutosten ilmaantuvuuden lisääntymistä poikueissa. Ihmisen terapeuttiseen altistukseen nähden kolminkertaisella altistuksella ei havaittu vaikutuksia.

Binimetinibin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla ja apinoilla ei tullut esiin hedelmällisyyteen liittyviä ongelmia sukuelinten patologisten tutkimusten perusteella.

Binimetinibi on valotoksinen in vitro.

In vivo ‑tutkimuksissa havaittiin erittäin pieni valolle herkistymisen riski suun kautta annettavalla annoksella, jolla altistus oli 3,8-kertainen verrattuna suositusannoksella saavutettuun altistukseen ihmisellä. Tiedot viittaavat siihen, että binimetinibin terapeuttisiin annoksiin liittyy erittäin pieni valotoksisuuden riski potilaille.

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460i)

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Poly(vinyylialkoholi) (E1203)

Makrogoli 3350 (E1521)

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MEKTOVI tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 84 fol (2814,68 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC/Alu-läpipainopakkaus, jossa 12 tablettia. Yksi pakkaus sisältää joko 84 tai 168 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen tai tummankeltainen, jakouurteeton, kaksoiskupera, soikeahko kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on noin 12 mm ja leveys noin 5 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus ”A” ja toisella puolella ”15”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MEKTOVI tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 84 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (1513).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Binimetinibi ja enkorafenibi (melanooma): Melanooman hoito erityisin edellytyksin (3016).

L01EE03

23.06.2023