TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA filmdragerad tablett 37,5/325 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 37,5 mg tramadolhydroklorid motsvarande 32,94 mg tramadol och 325 mg paracetamol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett

Tramadol/Paracetamol Krka tabletter är avsedda för symtomatisk behandling av måttlig till svår smärta.

Användning av Tramadol/Paracetamol Krka bör begränsas till patienter vars måttlig till svår smärta anses kräva en kombination av tramadol och paracetamol (se även avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering

Användning av Tramadol/Paracetamol Krka bör begränsas till patienter vars måttlig till svår smärta anses kräva en kombination av tramadol och paracetamol.

Dosen ska anpassas till smärtintensitet och individuell känslighet. Generellt ska den lägsta effektiva dosen av analgetika användas. Den totala dosen på 8 tabletter (motsvarande 300 mg tramadolhydroklorid och 2 600 mg paracetamol) dagligen bör inte överskidas. Doseringsintervallet bör inte vara mindre än sex timmar.

Vuxna och ungdomar (12 år och äldre)

En initial dos på två tabletter Tramadol/Paracetamol Krka rekommenderas. Ytterligare doser kan tas vid behov, men den totala dosen kan vara högst 8 tabletter per dag (motsvarande 300 mg tramadolhydroklorid och 2 600 mg paracetamol).

Doseringsintervallet bör inte vara mindre än sex timmar.

Tramadol/Paracetamol Krka får inte under några omständigheter administreras längre än absolut nödvändigt (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om det krävs upprepad användning eller långtidsbehandling med Tramadol/Paracetamol Krka som en följd av karaktären och allvarlighetsgraden av sjukdomen, så bör noggrann, regelbunden övervakning ske (med avbrott i behandlingen, om möjligt) för att bedöma om fortsatt behandling är nödvändig.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Tramadol/Paracetamol Krka för barn yngre än 12 år har inte fastställts. Behandling rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.

Äldre

Dosjustering för patienter med normal lever- och njurfunktion som är under 75 år är vanligtvis inte nödvändig. Eliminationen kan bli förlängd hos patienter över 75 år. I dessa fall bör dosintervallet förlängas individuellt.

Njurinsufficiens

Hos patienter med njurinsufficiens är eliminationen av tramadol fördröjd. För dessa patienter bör förlängning av dosintervallet noggrant övervägas i enlighet med patientens behov.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos patienter med nedsatt leverfunktion är eliminationen av tramadol fördröjd. För dessa patienter bör förlängning av dosintervallet noggrant övervägas i enlighet med patientens behov. (se avsnitt Varningar och försiktighet). På grund av att tabletterna innehåller paracetamol rekommenderas inte Tramadol/Paracetamol Krka till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna måste sväljas hela med tillräcklig mängd vätska. De får inte brytas eller tuggas.

Behandlingsmål och utsättning av behandlingen

Innan behandling med Tramadol/Paracetamol Krka påbörjas ska en behandlingsstrategi som inkluderar behandlingstid och behandlingsmål, samt en plan för behandlingens avslut, överenskommas med patienten i enlighet med riktlinjer för smärthantering. Under behandlingen ska läkare och patient ha tät kontakt för att utvärdera behovet av fortsatt behandling samt ta ställning till utsättning och justering av doseringen vid behov. När en patient inte längre behöver behandling med tramadol kan det vara tillrådligt att trappa ned dosen gradvis för att förhindra utsättningssymtom. Om adekvat smärtkontroll inte uppnås ska möjlig hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Akut intoxikation med alkohol, hypnotika, centralverkande analgetika, opioider eller psykofarmaka.

Tramadol/Paracetamol Krka ska inte ges till patienter som får monoaminooxidashämmare eller inom två veckor efter utsättning av dessa (se avsnitt Interaktioner).

Svår nedsatt leverfunktion.

Epilepsi som inte är under kontroll med behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Varningar

• Hos vuxna och ungdomar från 12 år: Den maximala dagliga dosen av 8 tabletter av Tramadol/Paracetamol Krka bör inte överskridas. För att undvika oavsiktlig överdos bör patienten rådas att inte överskrida den rekommenderade dosen och att inte samtidigt använda några andra läkemedel som innehåller paracetamol (inklusive receptfria läkemedel) eller tramadolhydroklorid utan att rådfråga läkare.
• Tramadol/Paracetamol Krka rekommenderas inte vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 10 ml/min).
• Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion bör Tramadol/Paracetamol Krka inte användas (se avsnitt Kontraindikationer). Riskerna med paracetamolöverdos är större hos patienter med icke-cirrotisk alkoholrelaterad leversjukdom. I måttliga fall bör förlängning av doseringsintervallet noga övervägas.
• Vid svår andningsinsufficiens, är användningen av Tramadol/Paracetamol Krka inte rekommenderad.
• Tramadol är inte lämpligt som ersättningsmedel för opioidberoende patienter. Även om det är en opioidagonist, kan tramadol inte undertrycka abstinenssymtom av morfin.
• Konvulsioner har rapporterats hos tramadolbehandlade patienter känsliga för kramper eller som tar andra läkemedel som sänker kramptröskeln, särskilt selektiva serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva, antipsykotika, centralverkande analgetika eller lokalanestetika. Epileptiska patienter som kontrolleras av en behandling eller patienter känsliga för anfall bör behandlas med Tramadol/Paracetamol Krka endast om det finns tvingande omständigheter. Konvulsioner har rapporterats hos patienter som fått tramadol i rekommenderade doser. Risken kan öka när tramadoldosen överskrider den rekommenderade övre gränsen.
• Samtidig användning av opioida agonister-antagonister (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) är inte rekommenderat (se avsnitt Interaktioner).

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Serotonergt syndrom

Serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, har rapporterats hos patienter som får tramadol i kombination med andra serotonerga medel eller tramadol ensamt (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering).

Om samtidig behandling med andra serotonerga medel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt under behandlingsinsättning och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndromkan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Om serotonergt syndrommisstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad. Utsättandet av de serotonerga läkemedlen resulterar vanligen i en snabb förbättring.

CYP2D6-metabolism

Tramadol metaboliseras av leverenzymet CYP2D6. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym kommer kanske inte en tillräcklig smärtstillande effekt att uppnås. Enligt uppskattningar kan upp till 7 procent av den kaukasiska populationen ha denna brist. Om en patient däremot är en ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för opioidtoxicitet även vid normalt förskrivna doser.

Allmänna symtom på opioidtoxicitet inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I svåra fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, som kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Uppskattningar av prevalens av ultrasnabba metaboliserare i olika populationer sammanfattas nedan

Population Prevalens %

Afrikaner/etiopier 29 %

Afroamerikaner 3,4 % till 6,5 %

Asiater 1,2 % till 2 %

Kaukasier 3,6 % till 6,5 %

Greker 6,0 %

Ungrare 1,9 %

Nordeuropéer 1 % till 2 %

Postoperativ användning hos barn

I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att tramadol, som givits postoperativt till barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta men livshotande biverkningar. Yttersta försiktighet ska iakttas när tramadol administreras till barn för postoperativ smärtlindring och ska åtföljas av noggrann övervakning avseende symtom på opioidtoxicitet inklusive andningsdepression.

Barn med nedsatt andningsfunktion

Tramadol rekommenderas inte till barn som kan ha nedsatt andningsfunktion pga. t.ex. neuromuskulära sjukdomar, svåra hjärt- eller andningstillstånd, infektioner i övre luftvägarna eller lungorna, multipelt trauma eller omfattande kirurgiska ingrepp. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på opioidtoxicitet.

Binjurebarksvikt

Opioidanalgetika kan ibland orsaka reversibel binjurebarksvikt som kräver övervakning och substitutionsbehandling med glukokortikoid. Symtom på akut eller kronisk binjurebarksvikt kan inkludera t.ex. kraftig buksmärta, illamående och kräkningar, lågt blodtryck, extrem trötthet, nedsatt aptit och viktminskning.

Försiktighetsåtgärder för användning

Risk vid samtidig användning av sedativa läkemedel, såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel

Samtidig användning av Tramadol/Paracetamol Krka och sedativa läkemedel, såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel, kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Tramadol/Paracetamol Krka samtidigt med sedativa läkemedel ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden för den samtidiga behandlingen ska vara så kort som möjligt.

Försiktighet rekommenderas när paracetamol administreras tillsammans med flukloxacillin på grund av den ökade risken för HAGMA (high anion gap metabolic acidosis), i synnerhet till patienter med svårt nedsatt njurfunktion, sepsis, malnutrition och andra orsaker till glutationbrist (t.ex. kronisk alkoholism), samt särskilt vid användning av maximala dygnsdoser av paracetamol. Noggrann övervakning, inklusive sökning efter 5-oxoprolin i urinen rekommenderas.

Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Tolerans och opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)

Tolerans, fysiskt och psykiskt beroende samt opioidbrukssyndrom kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider såsom Tramadol/Paracetamol Krka. Upprepad användning av Tramadol/Paracetamol Krka kan leda till opioidbrukssyndrom. En högre dos och mer långvarig behandling kan öka risken för att utveckla opioidbrukssyndrom. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Tramadol/Paracetamol Krka kan resultera i överdosering och/eller dödsfall. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med anamnes eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon) på substansbrukssyndrom (inklusive alkoholbrukssyndrom), hos nuvarande tobaksanvändare samt hos patienter med anamnes på andra psykiska sjukdomar (t.ex. egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).

Innan behandling med Tramadol/Paracetamol Krka påbörjas och under behandlingen ska behandlingsmål och en utsättningsplan överenskommas med patienten (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Före och under behandling ska patienten också informeras om riskerna för och tecknen på opioidbrukssyndrom. Om sådana tecken uppstår ska patienten rådas att kontakta läkare.

Patienterna ska övervakas för tecken på drogsökande beteende (t.ex. alltför tidiga förfrågningar om påfyllning). Detta inkluderar en genomgång av opioider och psykoaktiva läkemedel (såsom bensodiazepiner) som används samtidigt. Överväg konsultation med beroendespecialist för patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom.

Tramadol/Paracetamol Krka bör användas med försiktighet till patienter med skallskador, hos patienter med benägenhet till konvulsioner, störningar i gallvägarna, i tillstånd av chock, förändrad medvetandegrad av okänd orsak, problem som påverkar andningscentrum eller andningsfunktion, eller med ett förhöjt intrakraniellt tryck.

Överdos av paracetamol kan leda till mycket allvarlig leverskada hos vissa patienter.

Symtom på utsättningsreaktioner, liknande de som uppträder under opiatavvänjning kan förekomma även vid terapeutiska doser och vid kortvarig behandling (se avsnitt Biverkningar). Utsättningsymtom kan undvikas genom att gradvis trappa ner dosen vid utsättning, särskilt efter långa behandlingsperioder. I sällsynta fall har beroende och missbruk rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

I en studie har användning av tramadol under narkos med enfluran och lustgas rapporterats öka risken för varseblivning under narkosen. Tills ytterligare information finns tillgänglig, bör användning av tramadol undvikas under lätt anestesi.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Samtidig användning är kontraindicerad med:

• Icke-selektiva MAO-hämmare

Risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.

• Selektiva MAO-A-hämmare

Extrapolering från icke-selektiva MAO-hämmare, risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.

• Selektiva MAO-B-hämmare

Centrala stimulerande symtom som kan framkalla serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.

Om patienten tidigare behandlats med MAO-hämmare, bör det gå 2 veckor innan behandling med tramadol påbörjas.

Samtidig användning rekommenderas inte med:

• Alkohol

Alkohol ökar den sedativa effekten av opioidanalgetika. Effekten på vakenhet kan göra det farligt att framföra fordon och använda maskiner. Undvik intag av alkoholhaltiga drycker och läkemedel som innehåller alkohol.

• Karbamazepin och andra enzyminducerare

Risk för minskad effekt och kortare duration på grund av minskade plasmakoncentrationer av tramadol.

• Opioidagonister-antagonister (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Minskning av den analgetiska effekten genom kompetitiv blockerande effekt på receptorerna, med risk för förekomst av abstinenssyndrom.

Samtidig användning som måste beaktas:

• Tramadol kan inducera kramper och öka potentialen för selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva, antipsykotika och kramptröskelsänkande läkemedel (t.ex. bupropion, mirtazapin, tetrahydrocannabinol) att orsaka konvulsioner.
• Samtidig terapeutisk användning av tramadol och serotonerga läkemedel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer), tricykliska antidepressiva och mirtazapin kan leda till serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
• Andra opioidderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och substitutionsbehandling). Ökad risk för andningsdepression, som kan vara dödlig i fall av överdosering.
• Andra CNS-dämpande läkemedel, såsom andra opioidderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och substitutionsbehandling), andra anxiolytika, sömnmedel, sedativa antidepressiva, sederande antihistaminer, neuroleptika, centralt verkande antihypertensiva läkemedel, talidomid och baklofen. Dessa läkemedel kan orsaka ökad hämning av centrala nervsystemet. Effekten på vakenhet kan göra det farligt att framföra fordon och använda maskiner.
• Samtidig administrering av Tramadol/Paracetamol Krka och gabapentinoider (gabapentin och pregabalin) kan leda till andningsdepression, hypotoni, djup sedering, koma eller dödsfall.
• Sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel: Samtidig användning av opioider och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS depressiva effekten. Vid samtidig användning ska dos och behandlingstid begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Då det anses medicinsk motiverat, ska periodvis utvärdering av protrombintiden genomföras då Tramadol/Paracetamol Krka och warfarinliknande läkemedel administreras samtidigt. Detta på grund av rapporter om förhöjt INR-värde.
• I ett begränsat antal studier ökade pre- eller postoperativ administrering av den antiemetiska 5‑HT3 antagonisten ondansetron behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.
• Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av paracetamol och flukloxacillin eftersom samtidigt intag har förknippats med HAGMA (high anion gap metabolic acidosis), särskilt hos patienter med riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Eftersom Tramadol/Paracetamol Krka är en fast kombination av aktiva ingredienser som inkluderar tramadol, bör det inte användas under graviditet.

Data angående paracetamol:

Data från djurstudier är otillräckliga för att dra slutsatser gällande reproduktionstoxicitet. En stor mängd data från gravida kvinnor indikerar varken risk för missbildning, fostertoxicitet eller neonatal toxicitet. Epidemiologiska studier av neurologisk utveckling hos barn som exponerats för paracetamol in utero visar inte konklusiva resultat.

Data angående tramadol:

Det finns inte tillräckliga bevis för att bedöma säkerheten av tramadol hos gravida kvinnor. Tramadol administrerat före eller under förlossningen påverkar inte livmoderns sammandragningar. Hos nyfödda kan det framkalla förändringar i andningsfrekvensen som vanligtvis inte är kliniskt relevant. Långvarig behandling under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet efter födseln, som en konsekvens av tillvänjning.

Amning

Eftersom Tramadol/Paracetamol Krka är en fast kombination av aktiva ingredienser som inkluderar tramadol, bör läkemedlet inte användas under amningstiden, alternativt bör amningen avbrytas under behandling med Tramadol/Paracetamol Krka. Det är i allmänhet inte nödvändigt att avbryta amningen efter en enstaka dos av Tramadol/Paracetamol Krka.

Data angående paracetamol:

Paracetamol utsöndras i bröstmjölk men inte i en klinisk relevant mängd.

Data angående tramadol:

Cirka 0,1 % av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Detta innebär att under den omedelbara post partum-perioden intar ammade spädbarn i genomsnitt 3 % av den viktjusterade tramadoldosen till modern, när modern får orala dagliga doser på upp till 400 mg. Därför bör tramadol inte användas under amning, alternativt bör amning upphöra under behandling med tramadol. Det är vanligtvis inte nödvändigt att upphöra med amningen efter en engångsdos av tramadol.

Fertilitet

Uppföljning efter marknadsföring tyder inte på att tramadol har någon effekt på fertiliteten.

Djurstudier visade ingen påverkan på fertilitet. Inga studier på fertilitet har utförts med kombinationen av tramadol och paracetamol.

Tramadol kan orsaka dåsighet eller yrsel, vilket kan förstärkas av alkohol eller andra CNS-dämpande medel. Om patienten påverkas ska personen inte köra bil eller använda maskiner.

De vanligaste rapporterade biverkningarna under kliniska studier med paracetamol/tramadol kombinationen var illamående, yrsel och sömnighet. De observerades hos fler än 10 % av patienterna.

Frekvensen på biverkningarna klassificeras enligt följande:

• mycket vanliga (≥ 1/10)
• vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
• mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
• sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)
• mycket sällsynta (< 1/10 000)
• ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordningsföljd efter minskande allvarlighetsgrad.

Biverkningar är klassificerade i organsystem och frekvens.

¹Biverkningar rapporterade efter marknadsföring.

²Upprepad användning av Tramadol/Paracetamol Krka kan leda till läkemedelsberoende, även vid terapeutiska doser. Risken för läkemedelsberoende kan variera beroende på patientens individuella riskfaktorer, dosering och opioidbehandlingens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Även om det inte observerats i kliniska prövningar, kan det inte uteslutas att förekomsten av följande biverkningar är kända för att vara relaterade till administrering av tramadol eller paracetamol:

Tramadol

• Postural hypotension, bradykardi, kollaps.
• Biverkningsövervakning efter marknadsföring av tramadol har avslöjat sällsynta förändringar av warfarins effekt, bland annat höjning av protrombintiderna.
• Sällsynta fall (≥ 1/10 000 till < 1/1 000): allergiska reaktioner med andningssymtom (t.ex. dyspné, bronkospasm, väsande andning, angioneurotiskt ödem) och anafylaxi.
• Sällsynta fall (≥ 1/10 000 till < 1/1 000): aptitförändringar, motorisk svaghet, och andningsdepression.
• Psykiska biverkningar kan inträffa efter administrering av tramadol, som varierar individuellt i intensitet och natur (beroende på personlighet och behandlingstid). Dessa inkluderar förändringar i humör (vanligen eufori ibland dysfori), aktivitetsförändringar (vanligen dämpning, ibland ökning) och förändringar i kognitiv och sensorisk kapacitet (t.ex. beslutsbeteende, perceptionsstörningar).
• Försämring av astma har rapporterats även om ett orsakssamband inte har fastställts.
• Centrala och perifera nervsystemet: ingen känd frekvens: serotonergt syndrom
• Symtom på utsättningssyndrom, liknande de som uppträder under opiatavvänjning kan uppstå enligt följande: agitation, oro, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, tremor och gastrointestinala symtom. Andra symtom som mycket sällan har sett i samband med abrupt utsättande av användning av tramadolhydroklorid inkluderar: panikattacker, svår ångest, hallucinationer, parestesier, tinnitus och ovanliga CNS symtom.
• Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: ingen känd frekvens: hicka.

Paracetamol

• Negativa effekter av paracetamol är sällsynta men överkänslighet inklusive hudutslag kan förekomma. Det har förekommit rapporter om bloddyskrasi inklusive trombocytopeni och agranulocytos, men dessa var inte nödvändigtvis kausalt relaterade till paracetamol.
• Det har förekommit flera rapporter som antyder att paracetamol kan ge hypoprotrombinemi när det ges med warfarin-liknande föreningar. I andra studier, ändrades inte protrombintiderna.
• Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats.
• Metabolism och nutrition: ingen känd frekvens: fall av pyroglutaminsyraacidos (PGA) har rapporterats när paracetamol används ensamt eller i kombination med flukloxacillin, oftat hos patienter som har riskfaktorer och lågvarig behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Tramadol/Paracetamol Krka är en fast kombination av aktiva substanser. Vid överdosering kan symtom inkludera tecken och symtom på toxicitet av tramadol eller paracetamol eller båda dessa aktiva substanser.

Symtom på överdosering från tramadol

I princip är överdoseringssymptom vid intoxikation med tramadol liknande de andra vid centralt verkande analgetika (opioider) att vänta. Dessa omfattar i synnerhet, mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetandestörningar upp till koma, kramper och andningsdepression upp till andningsstillestånd.

Serotonergt syndrom har också rapporterats.

Symtom på överdosering från paracetamol

En överdos är särskilt oroande hos småbarn. Symtom på paracetamolöverdosering under de första 24 timmarna är blekhet, illamående, kräkningar, anorexi och buksmärtor. Leverskada kan bli uppenbar 12 till 48 timmar efter intag. Avvikelser i glukosmetabolismen och metabolisk acidos kan förekomma. Vid svår förgiftning kan leversvikt utvecklas till encefalopati, koma och död. Akut njursvikt med akut tubulär nekros kan utvecklas även i frånvaro av svåra leverskador. Hjärtarytmier och pankreatit har rapporterats.

Leverskador är möjliga hos vuxna som tagit 7,5–10 g eller mer av paracetamol. Det anses att

överskottsmängder av en toxisk metabolit (som vanligtvis oskadliggörs genom glutation vid intag av

normala doser av paracetamol har förtärts) blir irreversibelt bundna till levervävnad.

Akutvård

• Patienten ska omedelbart överföras till en specialiserad avdelning.
• Upprätthåll andnings- och cirkulationsfunktioner.
• Före behandlingen påbörjas, bör ett blodprov tas så snart som möjligt efter överdos för att mäta plasmakoncentrationen av paracetamol och tramadol och för att utföra levertester.
• Utför levertester ifrån början (av överdosering) och upprepa var 24e timme. Ökningar av leverenzymer (ASAT, ALAT) brukar observeras, vilka normaliseras efter en eller två veckor.
• Absorptionen från mag-tarmkanalen kan minskas genom att ge aktivt kol och/eller genom magsköljning.
• Stödjande åtgärder såsom att upprätthålla fria luftvägar och upprätthålla kardiovaskulär funktion ska sättas in; naloxon bör användas för att upphäva andningsdepression; kramper kan kontrolleras med diazepam.
• Tramadol elimineras minimalt från serum genom hemodialys eller hemofiltration. Därför är behandling av akut förgiftning med Tramadol/Paracetamol Krka med ensam hemodialys eller hemofiltration inte lämplig för avgiftning.

Omedelbar behandling är nödvändig för att hantera överdosering av paracetamol. Trots brist på tidiga symptom bör patienter snabbt skickas till sjukhus för omedelbar läkarvård och tömning av magen bör göras om någon vuxen eller ungdom har tagit 7,5 g eller mer av paracetamol under de senaste 4 timmarna, eller ett barn som har fått i sig ≥ 150 mg/kg paracetamol under de senaste 4 timmarna. Koncentrationen av paracetamol i blodet bör mätas inom 4 timmar efter överdosering för att bedöma risken för att utveckla leverskada (via nomogram för paracetamolöverdos). Administration av oral metionin eller intravenös NAC, vilket kan ha en positiv effekt på upp till åtminstone 48 timmar efter överdosering kan vara nödvändig. Intravenös administrering av NAC är mest fördelaktigt när det ges inom 8 timmar efter intag av en överdosering. Men NAC-behandlingen bör ändå utföras, även om behandlingen startar mer än 8 timmar efter överdosering. NAC behandlingen bör inledas omedelbart vid misstänkt kraftig överdosering. Allmänna stödjande åtgärder måste vara tillgängliga.

Oberoende av mängden intagen paracetamol som rapporterats, bör motgift för paracetamol, NAC, så snabbt som möjligt, administreras oralt eller intravenöst, om möjligt inom 8 timmar efter överdosering.

Farmakoterapeutisk grupp: analgetika, opioider i kombination med icke-opioida analgetika, ATC kod: N02AJ13.

Analgetika

Tramadol är ett opioidanalgetikum som verkar på det centrala nervsystemet. Tramadol är en ren icke-selektiv agonist av μ-, δ-, och κ-opioidreceptorer med en högre affinitet för µ-receptorerna. Andra mekanismer som bidrar till dess analgetiska effekt är hämning av neuronalt återupptag av noradrenalin och ökning av serotoninfrisättning. Tramadol har en hostdämpande effekt. Till skillnad från morfin har tramadol ingen andningsdepressiv effekt vid terapeutiska doser. På liknande sätt påverkas inte den gastrointestinala motiliteten. De kardiovaskulära effekterna är försumbara. Potensen av tramadol anses vara en tiondel till en sjättedel av den för morfin.

Den exakta mekanismen för de analgetiska egenskaper paracetamol utövar är okänd och kan involvera centrala och perifera effekter.

Tramadol/Paracetamol Krka är kvalificerat som analgetika steg II enligt WHO:s smärttrappa, och ska därför användas efter läkarens anvisningar.

Tramadol administreras i racemisk form och [-] och [+] former av tramadol och dess aktiv metabolit M1, detekteras i blodet. Även om tramadol absorberas snabbt efter administrering, är dess absorption långsammare (och dess halveringstid längre) än för paracetamol.

Efter en oral administrering av en tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tablett, uppnåddes maximal plasmakoncentration 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 4,2 mikrogram/ml (paracetamol) efter 1,8 h [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 0,9 h (paracetamol), respektive. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden t_1/2 är 5,1/4,7 h [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 2,5 timmar (paracetamol).

I farmakokinetiska studier på friska frivilliga försökspersoner med engångs- och upprepad administrering av oral tramadol/paracetamol sågs ingen kliniskt signifikant förändring i de kinetiska parametrarna för varje verksamt ämne, jämfört med parametrarna när de aktiva substanserna administreras ensamt.

Absorption

Racemisk tramadol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 100 mg är cirka 75 %. Efter upprepad administrering ökar biotillgängligheten och når ungefär 90 %.

Efter administrering av Tramadol/Paracetamol Krka, är den orala absorptionen av paracetamol snabb och nästan fullständig och sker i huvudsakligen i tunntarmen. Maximal plasmakoncentration av paracetamol uppnås inom en timme och ändras inte av samtidig administrering av tramadol.

Oral administrering av Tramadol/Paracetamol Krka tillsammans med mat har ingen signifikant effekt på den maximala plasmakoncentrationen eller absorptionsgraden av varken tramadol eller paracetamol, så Tramadol/Paracetamol Krka kan tas oberoende av måltid.

Distribution

Tramadol har en hög vävnadsaffinitet (V_d,β = 203 ± 40 l). Den har en plasmaproteinbindning på ca 20 %.

Paracetamol verkar distribueras över de flesta kroppsvävnader förutom fett. Dess skenbara distributionsvolym är ca 0,9 l/kg. En relativt liten del (~ 20 %) av paracetamol är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Tramadol metaboliseras i stor utsträckning efter oral administrering. Omkring 30 % av dosen utsöndras i urinen är som oförändrat läkemedel, medan 60 % av dosen utsöndras som metaboliter.

Tramadol metaboliseras genom O-demetylering (katalyseras av enzymet CYP2D6) till metaboliten M1, och genom N-demetylering (katalyseras av CYP3A) till M2 metaboliten. M1 metaboliseras ytterligare via N-demetylering och konjugering med glukuronsyra. Elimineringshalveringstiden i plasma för M1 är 7 timmar. Metaboliten M1 har smärtstillande egenskaper och är mer potent än modersubstansen. Plasmakoncentrationen av M1 är flera gånger lägre än för tramadol och det är osannolikt att den bidrar till de kliniska effekterna vid upprepade doser.

Paracetamol metaboliseras främst i levern via två stora metaboleringsvägar: glukuronidering och sulfation. Den senare nämnda vägen kan snabbt bli mättad vid doser över den terapeutiska dosen. En liten del (mindre än 4 %) metaboliseras av cytokrom P 450 till ett aktivt intermediat (N-acetylbenzokinonimin) som, vid normal användning, snabbt blir detoxifierat genom reducerad glutation och utsöndras i urinen efter konjugering till cystein och merkaptursyre. Dock ökar mängden av denna metabolit vid kraftig överdosering.

Eliminering

Tramadol och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via njurarna.

Halveringstiden för paracetamol är cirka 2–3 timmar hos vuxna. Den är kortare hos barn och något längre hos nyfödda och hos patienter med levercirros. Paracetamol elimineras huvudsakligen via dosberoende ombildning till glukuronider och sulfat-konjugater. Mindre än 9 % av paracetamol utsöndras i urinen som oförändrad. Vid nedsatt njurfunktion är halveringstiden för båda föreningarna förlängd.

Det saknas konventionella reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier som är utförda enligt gällande riktlinjer.

Tramadol/paracetamol

Inga prekliniska studier har genomförts med den fasta kombinationen (tramadol och paracetamol) för att utvärdera dess cancerogena eller mutagena effekter eller dess effekter på fertiliteten.

Ingen teratogen effekt som kan hänföras till läkemedlet har observerats i avkomman hos råttor som behandlades oralt med kombinationen tramadol/paracetamol.

Kombinationen tramadol/paracetamol har visat sig vara embryotoxiskt och fetotoxiskt hos råtta vid för modern toxiska doser (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), dvs. 8,3 gånger den maximala terapeutiska dosen till människa. Toxiciteten för embryot och fostret resulterar i en minskad fostervikt och en ökning av övertaliga revben. Lägre doser, som orsakar mindre maternotoxisk effekt (10/87 och 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) resulterade inte i toxiska effekterna på embryot eller fostret.

Tramadol

Konventionella mutagenicitetsstudier med tramadol visade ingen potentiell gentoxisk risk för människor.

Resultaten av karcinogenicitetsstudier tyder inte på någon fara orsakad av tramadol hos människor.

I djurstudier orsakade tramadol, i väldigt höga doser, effekter på organutveckling, benbildning och neonatal dödlighet, associerad med maternal toxicitet. Reproduktionsförmågan och utveckling av avkomman påverkas inte. Tramadol passerar placentabarriären. Manlig- och kvinnlig fertilitet påverkas inte.

Paracetamol

Omfattande undersökningar visade inga tecken på någon relevant genotoxisk risk för paracetamol i terapeutiska, dvs. giftfria, doser.

Långtidsstudier på råtta och mus gav inga bevis på relevanta karcinogena effekter vid icke-levertoxiska doser av paracetamol.

Tillgängliga djurstudier och erfarenhet från människa visar inga tecken på reproduktionstoxicitet.

Tablettkärna

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Makrogol

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/325 mg (L:ei) 20 fol (7,05 €), 100 fol (8,20 €)

PF-selosteen tieto

Blister (PVC/PVDC vit folie//Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 eller 100 filmdragerade tabletter (blister med 10 tabletter), i en kartong.

Barnsäkert blister (PVC/PVDC vit folie, papper//Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 eller 100 filmdragerade tabletter (blister med 10 tabletter), i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Gulbruna, ovala, lätt bikonvexa filmdragerade tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/325 mg 100 fol

• Peruskorvaus (40 %).

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/325 mg 20 fol

• Ei korvausta.

N02AJ13

26.06.2024