QARZIBA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 4,5 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 4,5 mg dinutuksimabi beetaa.
Yksi injektiopullo sisältää 20 mg dinutuksimabi beetaa 4,5 ml:ssa.

Dinutuksimabi beeta on hiiren/ihmisen kimeerinen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, jota tuotetaan nisäkässolulinjassa (CHO) rekombinantti-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Qarziba on tarkoitettu vähintään 12 kuukauden ikäisten potilaiden suuririskisen neuroblastooman hoitoon, kun potilaita on aiemmin hoidettu induktiokemoterapialla, johon heille muodostui vähintään osittainen vaste, ja kun heille on tehty sen jälkeen myeloablatiivinen hoito ja kantasolusiirto, sekä niiden potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai hoitoon vastaamaton neuroblastooma ja mahdollinen jäännöstauti. Ennen uusiutuneen neuroblastooman hoitoa aktiivisesti etenevän sairauden tila on saatava vakaaksi sopivilla toimenpiteillä.

Potilailla, joiden sairaus on uusiutunut tai hoitoon vastaamaton, sekä potilailla, joille ei ole kehittynyt täydellistä vastetta ensisijaiseen hoitoon, Qarziba on yhdistettävä interleukiini-2:een (IL-2:een).

Vain sairaalakäyttöön. Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Qarziba on rajattu vain sairaalakäyttöön, ja se on annettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta onkologisten hoitojen käytöstä. Sitä saa antaa terveydenhuollon ammattilainen, jolla on valmius hoitaa vaikeita allergisia reaktioita ja anafylaksia ympäristössä, jossa täydelliset elvytyspalvelut ovat välittömästi saatavilla.

Annostus
Qarziba -hoito koostuu viidestä peräkkäisestä jaksosta, joista kukin kestää 35 päivää. Yksilöllinen annos määräytyy ihon pinta-alan perusteella, ja se saa olla yhteensä 100 mg/m² yhtä jaksoa kohti.

Seuraavat kaksi antotapaa ovat mahdolliset:

• jatkuva infuusio kunkin jakson 10 ensimmäisen päivän ajan (yhteensä 240 tuntia), kun päivittäisannos on 10 mg/m²
• tai viisi päivittäistä infuusiota (annos 20 mg/m²) kahdeksan tunnin ajan annettuna kunkin jakson viiden ensimmäisen päivän ajan.

Kun Qarzibaan yhdistetään IL-2, se on annettava injektioina ihon alle (annos 6×10⁶ IU/m²/päivä) kahdessa viiden peräkkäisen päivän jaksossa, jolloin kokonaisannos yhdessä jaksossa on 60×10⁶ IU/m². Ensimmäinen viiden päivän jakso on aloitettava seitsemän päivää ennen ensimmäistä dinutuksimabi beeta -infuusiota. Toinen viiden päivän jakso on aloitettava yhtä aikaa dinutuksimabi beeta -infuusion kanssa (kunkin dinutuksimabi beeta -jakson päivät 1–5).

Ennen jokaisen hoitojakson aloittamista on tutkittava seuraavat kliiniset parametrit, ja hoitoa on lykättävä, kunnes nämä arvot on saavutettu:

• pulssioksimetria >94 prosenttia (huoneilma)
• luuytimen asianmukainen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 500/µl, verihiutaleiden määrä ≥ 20 000/µl, hemoglobiini > 8,0 g/dl
• maksan asianmukainen toiminta: alaniiniaminotransferaasi (ALT)- / aspartaattiaminotransferaasi (AST) -arvot < 5 kertaa normaalin yläraja
• munuaisten asianmukainen toiminta: kreatiniinipuhdistuma tai glomerulusten suodatusnopeus (GRF) > 60 ml/min/1,73 m²

Dinutuksimabi beetan annoksen muuttaminen

Sen mukaan, miten vakaviksi lääkäri arvioi dinutuksimabi beetan haittavaikutukset, potilaiden annosta voidaan pienentää 50 prosentilla, tai infuusio voidaan keskeyttää väliaikaisesti. Sen jälkeen voidaan joko pidentää infuusion kestoa tai lisätä infuusionopeutta arvoon 3 ml/h (jatkuva infuusio), jos potilas sietää sen, jotta kokonaisannos saadaan annettua.

Dinutuksimabi beetan suositellut annosmuutokset

Dinutuksimabi beeta -hoito on lopetettava pysyvästi, jos jokin seuraavista ilmenee:

• asteen 3 tai 4 anafylaksia
• pitkittynyt asteen 2 perifeerinen motorinen neuropatia
• asteen 3 perifeerinen neuropatia
• asteen 3 näkökykyyn tai silmiin liittyvä toksisuus
• asteen 4 hyponatremia (<120 mEQ/l) riittävästä nesteytyksestä huolimatta
• toistuva tai asteen 4 kapillaarivuoto-oireyhtymä (edellyttää ventilaattorihoitoa)
• vaikea keskushermostotoksisuus, joka ilmenee asteen 3 tai 4 neurotoksisuutena ja huomattavana, pitkittyneenä neurologisena puutoksena ilman havaittavaa syytä, toistuvana asteen 1–3 neurotoksisuutena tai pysyvänä neurologisena puutoksena
• minkä tahansa asteen posteriorinen reversiibeli enkefalopatia -oireyhtymä tai transversaalimyeliitti.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Tietoja munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ole (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Qarziba-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Qarziba on tarkoitettu laskimonsisäiseen infuusioon. Liuos on annettava perifeerisen tai sentraalisen laskimolinjan kautta. Muut samanaikaisesti laskimoon annettavat valmisteet on annettava erillisen infuusiolinjan kautta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Jatkuvissa infuusioissa liuos annetaan nopeudella 2 ml tunnissa (48 ml päivässä) infuusiopumppua käyttäen.

Kahdeksan tunnin mittaisissa päivittäisissä infuusioissa liuoksen antonopeus on noin 13 ml tunnissa.

Esilääkitystä on harkittava ennen kunkin infuusion aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Katso kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Akuutti asteen 3 tai 4 tai laaja-alainen krooninen käänteishyljintäsairaus.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Kipu
Hoidon alussa ilmaantuu yleensä neuropaattista kipua, ja kipulääkkeillä annettava esilääkitys, mukaan luettuina laskimoon annettavat opioidit, on tarpeen ennen jokaista dinutuksimabi beeta -infuusiota. Kivun hoitoon suositellaan kolmoishoitoa, joka sisältää opioideihin kuulumattomia kipulääkkeitä (WHO:n ohjeiden mukaan), gabapentiiniä ja opioideja. Yksilöllinen annos voi vaihdella suuresti.

Opioideihin kuulumattomat kipulääkkeet
Opioideihin kuulumattomia kipulääkkeitä, esimerkiksi parasetamolia tai ibuprofeenia, tulee käyttää jatkuvasti hoidon aikana.

Gabapentiini
Aluksi gabapentiiniä on annettava potilaalle 10 mg/kg/päivä, ja anto on aloitettava kolme päivää ennen dinutuksimabi beeta -infuusiota. Sitä seuraavana päivänä gabapentiinin päivittäinen suun kautta otettava annos suurennetaan siten, että annos on 2x10 mg/kg/päivä, ja annokseen 3x10 mg/kg/päivä dinutuksimabi beeta -infuusion aloittamista edeltävänä päivänä ja sen jälkeen. Gabapentiinin enimmäiskerta-annos on 300 mg. Tätä annostusohjetta on noudatettava niin kauan kuin potilas tarvitsee tätä lääkettä.
Suun kautta annettavaa gabapentiiniä on alettava vähentää laskimoon annettavan morfiini-infuusion lopettamisen jälkeen viimeistään sitten, kun dinutuksimabi beeta -infuusiohoito on päättynyt.

Opioidit
Opioidihoito on kuuluu dinutuksimabi beeta -hoidon yhteyteen. Ensimmäisenä infuusiopäivänä ja ensimmäisellä jaksolla tarvitaan yleensä suurempi annos kuin myöhempinä päivinä ja jaksoina.

• Ennen jatkuvan laskimoon annettavan morfiini-infuusion aloittamista on aloitettava boluksena annettava morfiini-infuusio (annos 0,02–0,05 mg/kg/tunti) kaksi tuntia ennen dinutuksimabi beeta -infuusiota.
• Sen jälkeen suositeltava antonopeus on 0,03 mg/kg/h yhtä aikaa dinutuksimabi beeta -infuusion kanssa.
• Päivittäisten dinutuksimabi beeta -infuusioiden yhteydessä morfiini-infuusiota on jatkettava pienemmällä nopeudella (esimerkiksi 0,01 mg/kg/h) neljän tunnin ajan dinutuksimabi beeta - infuusion päättymisen jälkeen.
• Jatkuvan infuusion yhteydessä morfiinihoito voidaan lopettaa sen mukaan, mikä potilaan kipukokemus on, vähentämällä annostusnopeutta progressiivisesti viiden päivän ajan (esimerkiksi nopeuteen 0,02 mg/kg/h, 0,01 mg/kg/h, 0,005 mg/kg/h).
• Jos jatkuvaa morfiini-infuusiota tarvitaan yli viisi päivää, hoitoa on vähennettävä asteittain 20 prosentilla päivässä viimeisen dinutuksimabi beeta -infuusion jälkeen.

Laskimoon annettavan morfiinin lopettamisen jälkeen voidaan antaa morfiinisulfaattia suun kautta (0,2–0,4 mg/kg 4–6 tunnin välein) tarvittaessa, jos voimakasta neuropaattista kipua esiintyy. Keskivaikeaan neuropaattiseen kipuun voidaan antaa tramadolia suun kautta.

Yliherkkyysreaktiot
Esilääkityksestä huolimatta voi ilmaantua vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, myös sytokiinien vapautumisoireyhtymää sekä anafylaktisia ja yliherkkyyteen liittyviä reaktioita. Vakavan infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuminen edellyttää dinutuksimabi beeta -hoidon välitöntä lopettamista, ja myös ensiapu voi olla tarpeen.

Sytokiinien vapautumisoireyhtymä ilmaantuu usein minuuttien tai muutaman tunnin kuluttua ensimmäisestä infuusiosta, ja sille tyypillistä ovat systeemiset oireet, kuten kuume, hypotensio ja urtikaria.

Anafylaktisia reaktioita voi ilmetä jo muutaman minuutin kuluttua ensimmäisestä dinutuksimabi beeta -infuusiosta, ja niihin liittyy yleensä bronkospasmi ja urtikaria.

Esilääkitys
Antihistamiiniesilääkitys (esimerkiksi difenhydramiini) on annettava injektiona laskimoon noin 20 minuuttia ennen jokaisen dinutuksimabi beeta -infuusion aloittamista. Antihistamiinin anto suositellaan toistettavan 4–6 tunnin välein tarpeen mukaan dinutuksimabi-infuusion aikana.

Potilaita on seurattava tiiviisti anafylaksian ja allergisten reaktioiden varalta etenkin ensimmäisen ja toisen hoitojakson aikana.

Allergisten reaktioiden hoito
Dinutuksimabi beetan antamisen aikana vuodepaikan lähellä on oltava välittömästi saatavilla laskimoon annettavaa antihistamiinia, adrenaliinia ja laskimoon annettavaa prednisolonia hengenvaarallisten allergisten reaktioiden hoitamista varten. Näiden reaktioiden hoitoon suositellaan annettavan prednisolonia boluksena laskimoon sekä adrenaliinia boluksena laskimoon 3–5 minuutin välein tarvittaessa kliinisen vasteen mukaan. Keuhkoputkiin ja/tai keuhkoihin liittyvän yliherkkyysreaktion yhteydessä suositellaan adrenaliinin antamista inhalaationa, joka on toistettava kahden tunnin välein kliinisen vasteen mukaan.
Kapillaarivuoto-oireyhtymä
Kapillaarivuoto-oireyhtymässä verisuonitonus heikkenee ja plasman proteiineja ja nestettä vuotaa suonenulkoiseen tilaan. Kapillaarivuoto- oireyhtymä kehittyy yleensä muutaman tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta, ja kliinisiä oireita (esimerkiksi hypotensio, takykardia) on ilmoitettu esiintyvän 2–12 tunnin kuluttua. Siksi potilaan verenkierron ja hengityksen toimintaa on tarkkailtava huolellisesti.

Silmän neurologiset häiriöt
Silmään liittyviä häiriöitä voi esiintyä, koska dinutuksimabi beeta sitoutuu näköhermon soluihin. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos heikentynyt akkommodaatio on korjattavissa silmälaseilla, kunhan sen arvioidaan olevan siedettävissä.

Hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy asteen 3 näkökykyyn liittyvä toksisuus (esimerkiksi täydellinen näönmenetys toksisuuden arviointiasteikolla). Silmäongelmien ilmetessä potilaat on lähetettävä viipymättä silmätautien erikoislääkärille.

Perifeerinen neuropatia
Qarziban käyttöön liittyvää perifeeristä neuropatiaa on ilmoitettu esiintyvän satunnaisesti. Yli neljä päivää kestävä motorinen tai sensorinen neuropatia on tutkittava, ja ei-tulehdukselliset syyt, kuten sairauden eteneminen, infektiot, metaboliset oireyhtymät ja samanaikainen lääkitys, on suljettava pois.

Hoito on lopetettava pysyvästi potilailta, joille kehittyy dinutuksimabi beetan antoon liittyvä, objektiivisesti havaittava pitkittynyt voimattomuus. Hoito on keskeytettävä potilailta, joilla on keskivaikea (asteen 2) neuropatia (motorinen ja mahdollisesti myös sensorinen), ja sitä voidaan jatkaa neurologisten oireiden hävittyä.

Keskushermostotoksisuus
Qarziba-hoidon jälkeistä keskushermostotoksisuutta on raportoitu. Jos keskushermostotoksisuutta ilmenee, infuusio on keskeytettävä välittömästi ja potilaalle on annettava oireenmukaista hoitoa. Muut vaikuttavat tekijät, kuten aktiivinen infektio, neuroblastooman metastaattinen leviäminen keskushermostoon ja samanaikaisesti annettavat muut neurotoksiset lääkkeet, on poissuljettava.

Dinutuksimabi beeta -hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla esiintyy vaikeaa neurotoksisuutta, joka ilmenee asteen 3 tai 4 neurotoksisuutena ja huomattavana, pitkittyneenä neurologisena puutoksena ilman havaittavaa syytä, toistuvana asteen 1–3 neurotoksisuutena ja/tai pysyvänä neurologisena puutoksena, minkä tahansa asteen posteriorinen reversiibeli enkefalopatia -oireyhtymänä tai transversaalimyeliittinä.

Systeemiset infektiot
Potilaille todennäköisesti tulee immuunipuutos aiempien hoitojen myötä. Koska heillä yleensä on keskuslaskimokatetri, heillä on systeemisen infektion kehittymisen riski. Potilailla ei saa olla merkkejä systeemisestä infektiosta, ja havaittu infektio on hoidettava ennen tämän hoidon aloittamista.

Hematologiset toksisuudet
Qarziban käytön yhteydessä on ilmoitettu esiintyvän hematologista toksisuutta, kuten erytropeniaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa. Annosta ei tarvitse muuttaa, jos asteen 4 hematologinen toksisuus muuttuu vähintään asteen 2 toksisuudeksi tai lähtötilanteen arvoihin seuraavan hoitojakson alkuun mennessä.

Poikkeavat laboratoriokoetulokset
Maksan toimintaa ja elektrolyyttejä suositellaan seurattavan säännöllisesti.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Suuremmasta TNF-α- ja IL-6-pitoisuudesta johtuvan CYP-entsyymin aktiivisuuden epäsuoran vähenemisen riskiä ja näin ollen myöskään yhteisvaikutuksia muiden samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden kanssa ei voida sulkea pois.

Kortikosteroidit
Kortikosteroidien immunosuppressiivisen vaikutuksen vuoksi samanaikaista hoitoa niillä ei suositella kahteen viikkoon ennen ensimmäistä hoitojaksoa eikä viikkoon viimeisen dinutuksimabi beeta - hoitojakson jälkeen lukuun ottamatta hengenvaarallisia tilanteita.

Rokotukset
Rokottamista on vältettävä dinutuksimabi beeta -hoidon aikana ja 10 viikkoa viimeisen hoitojakson jälkeen dinutuksimabi beetan aiheuttaman immunostimulaation ja harvinaisen neurologisen toksisuuden mahdollisen riskin vuoksi.

Laskimoon annettava immunoglobuliini
Laskimoon annettavien immunoglobuliinien samanaikaista käyttöä ei suositella, koska ne voivat häiritä dinutuksimabi beetasta riippuvaista solutason sytotoksisuutta.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja dinutuksimabi beetan käytöstä raskaana oleville naisille. Teratogeenisuutta tai alkiotoksisuutta koskevia tietoja eläinkokeista ei ole. Dinutuksimabi beetan kohde (GD2) ilmentyy hermokudoksissa varsinkin alkion ja sikiön kehityksen aikana, ja se voi läpäistä istukan, joten Dinutuximab beta Aperion voi aiheuttaa haittaa sikiölle, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille.

Qarzibaa ei saa käyttää raskauden aikana.

Imetys
Ei ole olemassa tietoja dinutuksimabi beetan käytöstä imettäville naisille. Ei tiedetä, erittyykö dinutuksimabi beeta ihmisen rintamaitoon. Imetys on keskeytettävä Qarziba -hoidon ajaksi, ja imettäminen on kiellettyä kuuden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys
Dinutuksimabi beetan vaikutuksia ihmisten hedelmällisyyteen ei tiedetä. Nimenomaan hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia eläimillä ei ole tehty, mutta marsuilla ja jaavanmakakeilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu lisääntymiselimiin kohdistuvia haittavaikutuksia.

Qarzibaa ei saa käyttää hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka eivät käytä ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suositeltavaa käyttää ehkäisyä kuuden kuukauden ajan dinutuksimabi beeta -hoidon päättymisen jälkeen.

Dinutuksimabi beetalla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaat eivät saa käyttää koneita tai ajaa moottoriajoneuvoilla dinutuksimabi beeta -hoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Dinutuksimabi beetan turvallisuutta on arvioitu 791 potilaalla, joilla oli suuririskinen ja uusiutunut / hoitoon vastaamaton neuroblastooma. Nämä potilaat saivat dinutuksimabi beetaa jatkuvana infuusiona (212) tai toistuvina päivittäisinä infuusioina (416). Useimmilla potilailla se yhdistettiin 13-cis-retinoiinihappoon ja 307 potilaalla taas IL-2:een.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat kuume (86 prosentilla) ja kipu (57 prosentilla), jota esiintyi kipulääkehoidosta huolimatta. Muita yleisiä haittavaikutuksia olivat yliherkkyys (74,1 prosentilla), oksentelu (55 prosentilla), ripuli (52 prosentilla), kapillaarivuoto-oireyhtymä (36 prosentilla), anemia (49 prosentilla), neutropenia (46 prosentilla), trombosytopenia (42 prosentilla) ja hypotensio (41 prosentilla).

Taulukko haittavaikutuksista
Yhteenveto kliinisissä tutkimuksissa raportoiduista haittavaikutuksista on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan lueteltuna. Haittavaikutukset on esitetty MedDRAn elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1000 – < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset ovat tyypiltään yhdenmukaisia kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa.

*Sisältää vatsakivun, raajakivun, suu- ja nielukivun ja selkäkivun, joita raportoitiin > 10 %:lla potilaista. Muita yleisesti raportoituja kiputyyppejä olivat nivelkipu, injektiokohdan kipu, tuki- ja liikuntaelinkipu, luukipu, rintakipu ja niskakipu.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys
Yleisimpiä yliherkkyysreaktioita olivat hypotensio (42,2 %), urtikaria (7 %) ja bronkospasmi (1 %). Myös sytokiinien vapautumisoireyhtymää ilmoitettiin esiintyneen 32 prosentilla potilaista. Vakavia anafylaktisia reaktioita ilmaantui 3,5 prosentille potilaista.

Kipu
Kipu ilmaantuu yleensä ensimmäisen dinutuksimabi beeta -infuusion jälkeen, ja se vähenee hoitojaksojen myötä. Eniten potilaat ilmoittivat vatsakipua, raajakipua, selkäkipua, rintakipua ja nivelkipua.

Kapillaarivuoto-oireyhtymä
Kaiken kaikkiaan 10 prosenttia kapillaarivuoto-oireyhtymätapauksista oli vakavia (aste 3–4), ja oireyhtymän yleisyys väheni hoitojaksojen myötä.

Silmäongelmat
Silmäongelmia olivat akkommodaatiokyvyn heikkeneminen, joka korjaantui silmälaseilla, sekä mydriaasi (2 %), periorbitaalinen turvotus ja luomiturvotus (3 %), näön sumeneminen (3 %) tai valoherkkyys (3 %), jotka yleensä korjaantuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Myös vakavia silmäongelmia ilmoitettiin, esimerkiksi oftalmoplegiaa (2 %) ja näköhermon atrofiaa.

Perifeerinen neuropatia
Sekä motorista että sensorista perifeerista neuropatiaa on ilmoitettu; niitä esiintyi yhteensä yhdeksällä prosentilla potilaista. Useimpien tapahtumien vakavuusaste oli 1–2, ja ne korjaantuivat ennalleen.

Keskushermostotoksisuus
Keskushermostotoksisuutta ja vaikeaa neurotoksisuutta on raportoitu, mukaan lukien posteriorista reversiibeli enkefalopatia
-oireyhtymää (0,7 %) ja kouristuskohtauksia (1,7 %).

Turvallisuusprofiili IL-2:n kanssa ja ilman sitä
Qarziban ja IL-2:n yhdistelmä lisää haittavaikutusten riskiä verrattuna Qarzibaniin ilman IL-2:ta. Tämä koskee etenkin seuraavia haittavaikutuksia: kuume (94 % vs. 80 %), kapillaarivuoto-oireyhtymä (45 % vs. 20 %), dinutuksimabi beetaan liittyvä kipu (70 % vs. 62 %), hypotensio (44 % vs. 27 %) ja perifeerinen neuropatia (9 % vs. 5 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Dinutuksimabi beetan yliannostustapauksista ei ole ilmoitettu.

Yliannostuksen yhteydessä potilaita on seurattava huolellisesti haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta, ja tarvittaessa on annettava tukihoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC16

Vaikutusmekanismi
Dinutuksimabi beeta on kimeerinen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka on suunnattu neuroblastoomasoluissa yli-ilmenevän disialogangliosidi 2:n (GD2:n) hiilihydraattiosaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Dinutuksimabi beetan on osoitettu in vitro sitoutuvan neuroblastooman solulinjoihin, joiden tiedetään ilmentävän GD2:ta, ja aiheuttavan sekä komplementtiriippuvaista sytotoksisuutta (CDC:tä) että vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC:tä). Vaikuttajasolujen, mukaan luettuina normaaleilta ihmisluovuttajilta peräisin olevat perifeerisen veren tumalliset solut ja granulosyytit, yhteydessä dinutuksitumabi beetan havaittiin välittävän ihmisen neuroblastooma- ja melanoomasolulinjojen lyysiä annoksesta riippuvalla tavalla. Lisäksi in vivo -tutkimukset osoittivat, että dinutuksimabi beeta pystyi hillitsemään maksametastaaseja syngeneettisessä maksametastaaseja koskevassa hiirimallissa

Dinutuksimabi beetaan liittyvä neurotoksisuus johtuu todennäköisesti mekaanisen allodynian indusoitumisesta, jota dinutuksimabi beetan reaktiivisuus perifeeristen hermosäikeiden ja myeliinin pinnalla olevan GD2-antigeenin kanssa välittää.

Kliininen teho
Dinutuksimabi beetan teho on arvioitu satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin dinutuksimabi beetan antoa IL-2:n kanssa tai ilman sitä suuririskistä neuroblastoomaa sairastavien potilaiden ensisijaisena hoitona, ja kahdessa yhden hoitoryhmän sisältäneessä tutkimuksessa, joissa tutkittiin uusiutunutta / hoitoon vastaamatonta sairautta.

Potilaat, joiden sairaus on uusiutunut tai hoitoon vastaamato
Erityiskäyttöohjelmassa (tutkimus 1), 54 potilasta sai dinutuksimabi beetaa 10 mg/m² päivässä jatkuvana 10 päivän infuusiona laskimoon viiden viikon hoitojaksolla ja samanaikaisesti ihon alle IL-2:ta (6x10⁶ IU/m² päivässä annettuna kunkin hoitojakson päivinä 1–5 ja 8–12) ja sen jälkeen 13-cis-RA-hoitoa suun kautta (160 mg/m² päivässä 14 päivän ajan yhtä hoitojaksoa kohti). Samaa hoito-ohjelmaa käytettiin vaiheen II tutkimuksessa (tutkimus 2), johon osallistui 44 potilasta.

Näillä 98 potilaalla oli primaarinen hoitoon vastaamaton neuroblastooma (40) tai uusiutunut neuroblastooma (49), ja ensilinjan hoidon jälkeen tutkimukseen osallistui vielä yhdeksän potilasta lisää. Potilaista 61 oli poikia ja 37 tyttöjä, ja iältään he olivat 1–26-vuotiaita (mediaani viisi vuotta). Useimmilla alkuperäinen diagnoosi oli INSS-luokituksen mukaan vaiheen 4 sairaus ilman MYCN:n monistumaa (16 prosentilla potilaista kasvaimissa oli MYCN:n monistuma, 14 prosentilta tämä tieto puuttui). Valtaosa potilaista, joiden sairaus oli uusiutunut, rekisteröitiin tutkimukseen ensimmäisen uusiutumiskerran jälkeen, ja mediaaniaika diagnoosista ensimmäiseen uusiutumiseen oli noin 14 kuukautta. Ennen immunoterapiaa sairautta hoidettiin intensiivisellä kemoterapialla, autologisella kantasolusiirrolla, sädehoidolla ja leikkauksella. Lähtötilanteessa 72 potilaan sairaus oli mitattavissa, ja 26 potilaalla sairaus ei ollut havaittavissa.

Elossaololuvut (päätetapahtumaton elossaolo, kokonaiselossaolo) on esitetty sairaustyypeittäin taulukossa 1. Kokonaishoitovaste (täydellinen vaste ja osittainen vaste) potilailla, joiden sairaus oli havaittavissa lähtötilanteessa, oli 36 prosenttia (95 prosentin luottamusväli [25; 48]), ja hoitovaste oli parempi potilailla, joiden sairaus oli hoitoon vastaamaton (41 prosenttia [23; 57]), kuin niillä, joiden sairaus oli uusiutunut (29 prosenttia [15; 46]).

Taulukko 1: Päätetapahtumaton elossaolo (EFS) ja kokonaiselossaolo (OS) potilailla, joiden sairaus oli uusiutunut ja hoitoresistentti

Ensilinjan hoitoa saaneet potilaat, joille tehtiin autologinen kantasolusiirto
Tutkimukseen 3 osallistui suuririskistä neuroblastoomaa sairastavia potilaita, kun heitä oli ensin hoidettu induktiokemoterapialla, johon heille oli kehittynyt vähintään osittainen vaste, sen jälkeen myeloablatiivisella hoidolla ja kantasolusiirrolla. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden sairaus oli eteni hoidon aikana. Dinutuksimabi beetaa annettu annos oli 20 mg/m² päivässä viitenä peräkkäisenä päivänä, ja se annettiin kahdeksan tunnin jatkuvana infuusiona viiden viikon pituisella hoitojaksolla. Siihen yhdistettiin 13-cis-RA:ta ja mahdollisesti IL-2:ta samoilla annostuksilla kuin edellisissä tutkimuksissa.

Yhteensä 370 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa. Näistä potilaista 64 prosenttia oli poikia ja 36 prosenttia tyttöjä. Mediaani-ikä oli kolme vuotta (0,6–20 vuotta), ja 89 prosentilla oli INSS-luokituksen mukaan vaiheen 4 kasvain. Näistä tapauksista 44 prosentilla ilmoitettiin olevan MYCN-syöpägeenin monistuma. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli kolmen vuoden päätetapahtumaton elossaolo ja toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaolo. Nämä luvut on esitetty taulukoissa 2 ja 3 sen mukaan, oliko sairaus havaittavissa lähtötilanteessa.

Niiden potilaiden osalta, joilla ei ollut merkkejä sairaudesta lähtötilanteessa, IL-2:n lisääminen hoitoon ei parantanut päätetapahtumatonta elossaoloa eikä kokonaiselossaoloa.

Taulukko 2: Päätetapahtumaton elossaolo (EFS) ja kokonaiselossaolo (OS) [95 prosentin luottamusväli] potilailla, joilla ei ollut merkkejä sairaudesta lähtötilanteessa (täydellinen vaste ensimmäiseen hoitoon)

Taulukko 3: Päätetapahtumaton elossaolo (EFS) ja kokonaiselossaolo (OS) [95 prosentin luottamusväli] potilailla, joilla oli merkkejä sairaudesta lähtötilanteessa (ei vastetta ensimmäiseen hoitoon)

Immunogeenisuus
Lääkevasta-aineiden kehittyminen on monoklonaalisten kimeeristen vasta -aineiden luokkavaikutus. Kaiken kaikkiaan mitattavia lääkevasta-aineita havaittiin 65 potilaalla (62 prosentilla) 105 tutkitusta potilaasta.

Kun otetaan huomioon bioanalyyttisten menetelmien rajoitukset, tietoa on tällä hetkellä liian vähän, jotta lääkevasta-aineiden muodostumisen vaikutus farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin parametreihin sekä dinutuksimabi beetan tehoon ja turvallisuuteen voitaisiin arvioida kunnolla.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Qarziban käytöstä neuroblastooman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein.
Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa eettisten syiden vuoksi. Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Jakautuminen
Dinutuksimabi beetan farmakokineettisten parametrien laskelmat perustuvat mittauksiin, joissa on käytetty validoimattomia bioanalyyttisia menetelmiä. Se on otettava huomioon tulkittaessa jäljempänä lueteltuja farmakokineettisiä parametreja (Cmax, altistuminen, puoliintumisaika).

Tutkimuksissa 1 ja 2 arvioitiin dinutuksimabi beetan farmakokinetiikkaa, kun sitä annettiin 10 mg/m² päivässä 10 päivän jatkuvana infuusiona (vastaa kokonaisannosta 100 mg/m²/hoitojakso). Plasman keskimääräiset Cmax -pitoisuudet (noin 12 mikrogrammaa millilitrassa) saavutettiin infuusion viimeisenä päivänä. Kahdeksan tunnin infuusioiden (20 mg/m² päivässä viiden peräkkäisen päivän aikana) havaitut plasman keskimääräiset Cmax-pitoisuudet määritettiin toisessa tutkimuksessa (n=15). Havaitut Cmax-pitoisuudet olivat hieman tätä (16,5 mikrogrammaa/ml) suurempia, ja ne saavutettiin viidennellä infuusiokerralla

Biotransformaatio
Dinutuksimabi beeta on proteiini, jonka oletettu metabolinen reitti on se, että ubikvitaariset proteolyyttiset entsyymit hajottavat sen pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi. Tavanomaisia biotransformaatiotutkimuksia ei ole tehty.

Eliminaatio
Tutkimuksissa 1 ja 2 havaittu puoliintumisaika vaihteli 190 tunnin sisällä (ts. 8 päivän sisällä).

Erityispotilasryhmät
Kovariaattien vaikutusta tutkittiin käyttämällä potilasryhmäkohtaista farmakokineettistä mallintamista. Potilasryhmäkohtainen farmakokineettinen malli sisälsi allometrisen skaalauksen (viitepaino 18,1 kg) puhdistumaan ja jakautumistilavuuteen, ja eksponentit olivat 0,75 ja 1.

Altistumisen (Cmax ja AUC24 h päivänä 1 ja päivänä 10 kymmenen päivän infuusion aikana) ennustetaan olevan samankaltainen potilailla, joiden ikä on 12 vuotta tai sitä vähemmän, ja se pienenee hieman vanhemmilla potilailla, joiden paino on suurempi. Sukupuolen ja iän ei todettu vaikuttavan dinutuksimabi beetan farmakokinetiikkaan, mutta tietoja alle 2-vuotiaista lapsista on hyvin vähän, eivätkä ne riitä tukemaan annostusta.

Lääkevasta -aineiden muodostumisen havaittiin vaikuttavan jakautumistilavuuteen (tilavuus kasvoi 37 prosenttia). Näin ollen lääkevasta-aineiden muodostumisen ennustetaan vaikuttavan hieman (alle 10 prosentin pienennys) altistumiseen 24 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta ei-vakaan tilan olosuhteissa. Vakaan tilan saavuttamisen jälkeen altistumisessa ei ennusteta olevan eroa, muodostuupa lääkevasta-aineita tai ei.

Munuaisten (eGFR) ja maksan (bilirubiini) toiminnan merkkiaineissa ei näkynyt altistumisen vaikutusta (Cmax ja AUC24 h päivänä 1 ja päivänä 10 kymmenen päivän infuusion aikana).

Yleinen toksikologia
Dinutuksimabi beetaa on annettu nuorille uros- ja naarasmarsuille sekä nuorille uros- ja naarasjaavanmakakeille toistuvina annoksina, jotka olivat suositeltua kliinistä annosta suurempia. Merkittäviä havaintoja olivat kateenkorvan painon muutokset (painon väheneminen) ja luuytimen muutokset (myeloidisiin ja erytroidisiin esiastesolulinjoihin vaikuttava atrofia). Luuydinmuutokset olivat lieviä tai vakavia, ja ne palautuivat ennalleen lääkkeenannon päätyttyä. Apinoilla ei havaittu kardiovaskulaarisiin toimintoihin (EKG, verenpaine) kohdistuvia vaikutuksia

Muut
Ei-kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi arvioitu dinutuksimabi beetan potentiaalia aiheuttaa karsinogeenisuutta, genotoksisuutta tai kehitys- ja lisääntymistoksisuutta, ei ole tehty. Marsuilla ja jaavanmakakeilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa dinutuksimabi beetan ei havaittu aiheuttavan lisääntymiselimiin kohdistuvia haittavaikutuksia, kun altistustaso oli kliinistä tasoa suurempi.

Histidiini
Sakkaroosi
Polysorbaatti 20
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Kloorivetyhappo(pH:n muuttamista varten)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo
4 vuotta

Laimennettu liuos (infuusioliuos)
Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu säilyvän enintään 48 tuntia 25 °C:ssa (50 ml:n ruisku) ja enintään seitsemän päivää 37 ºC:ssa (250 ml:n infuusionestepussi), 72 tunnin kumulatiivisen jääkaappisäilytyksen (2–8 °C) jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, ja ne saavat yleensä olla enintään 24 tuntia 2–8 C:ssa, ellei laimennusta ole tehty valvotuissa ja hyväksytysti aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

QARZIBA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
4,5 mg/ml (L:ei) 1 kpl (4,5 ml (20 mg)) (9662,31 €)

PF-selosteen tieto

Kirkas tyypin I injektiopullo lasista (6 ml), jossa on halobutyylikumikorkki ja alumiininen repäisysinetti ja jonka sisältämä vähimmäismäärä on 4,5 ml infuusioliuosta varten tarkoitettua konsentraattia.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai kellertävä neste.

Infuusioliuos on valmistettava aseptisissa olosuhteissa. Liuosta ei saa altistaa suoralle auringonvalolle tai kuumuudelle.

Qarziban potilaskohtainen päivittäisannos lasketaan ihon pinta-alan perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa). Qarziba on laimennettava aseptisesti potilaskohtaiseen pitoisuuteen/annokseen natriumkloridi-infuusionesteellä (9 mg/ml (0,9 %)), joka sisältää yksiprosenttista ihmisen albumiinia (ts. 5 ml 20-prosenttista ihmisen albumiinia 100 ml:aan natriumkloridinestettä).

Jatkuvia infuusioita varten infuusioliuos voidaan valmistaa tuoreena joka päivä, tai sitä voidaan tehdä riittävästi viiden päivän jatkuvaa infuusiota varten. Päivittäisannos on 10 mg/m². Päivässä (10 peräkkäisen päivän pituisessa hoitojaksossa) infusoitavan liuoksen määrän on oltava 48 ml. Viiden päivän annos on siis 240 ml. On suositeltavaa valmistaa 50 ml liuosta 50 ml:n ruiskuun tai 250 ml infuusiopussiin, joka sopii käytettävään infuusiopumppuun. Infuusiojärjestelmien hävikkiin kuluva ylitäyttömäärä on siis 2 ml (ruisku) tai 10 ml (infuusiopussi)

Toistuvissa kahdeksan tunnin päivittäisissä infuusioissa päivittäisannos on 20 mg/m², ja laskettu annos on laimennettava 100 ml:lla natriumkloridia (9 mg/ml (0,9 %)), joka sisältää yksiprosenttista ihmisen albumiinia.

Infuusioliuos on annettava perifeerisen tai sentraalisen laskimolinjan kautta. Muut samanaikaisesti laskimoon annettavat aineet on annettava erillisen infuusiolinjan kautta. Injektiopullo on tutkittava silmämääräisesti hiukkasten varalta ennen käyttöä. Infuusion aikana suositellaan käytettävän 0,22 mikrometrin in-line-suodatinta.

Jatkuvissa infuusioissa voidaan käyttää mitä tahansa terveydenhuollon laitetta, joka sopii infuusionopeuteen 2 ml tunnissa (esimerkiksi ruiskupumput/infuusorit, elektroniset kannettavat infuusiopumput). Elastomeeripumppujen ja in-line-suodattimien yhdistämistä ei pidetä sopivana.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

QARZIBA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
4,5 mg/ml 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX06

01.10.2023