AMMONAPS tabletti 500 mg

Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 2,7 mmol (62) mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Ammonapsia käytetään virtsa-ainekierron häiriöiden pitkäaikaisen hoidon lisänä käsittäen mm. seuraavien entsyymien puutostilat: karbamyylifosfaattisyntetaasi, ornitiinitranskarbamylaasi tai arginiinimeripihkahapposyntetaasi.

Lääke on indikoitu kaikille potilaille, joilla häiriö ilmenee jo vastasyntyneenä (täydellinen entsyymipuutos, joka ilmenee 28 ensimmäisen elinpäivän aikana). Lääke on myös indikoitu potilaille, joilla entsyymipuutos ilmenee myöhemmin (osittainen entsyymipuutos, joka ilmenee ensimmäisen elinkuukauden jälkeen) ja joilla on esiintynyt hyperammoneeminen enkefalopatia.

Hoito tulisi tapahtua sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta virtsa-ainekierron häiriöistä.

Ammonaps-hoito tulisi tapahtua sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta virtsa-ainekierron häiriöistä.

Ammonaps-tabletit on tarkoitettu lapsille, jotka kykenevät nielaisemaan tabletteja, sekä aikuisille. Ammonaps:ia on saatavissa rakeina pikkulapsille, lapsille, jotka eivät kykene nielemään tabletteja tai potilaille, joilla on nielemishäiriö.

Päivittäinen annos tulee sovittaa potilaan elimistön kykyyn käsitellä proteiineja sekä kasvun ja kehityksen vaatimaan päivittäiseen proteiinitarpeeseen.

Kliinisen kokemuksen mukaan natriumfenyylibutyraatin päiväannos on

• 450–600 mg/kg/vrk lapsille jotka painavat alle 20 kg
• 9,9–13,0 g/m²/vrk yli 20 kg painaville lapsille sekä nuorille ja aikuisille.

Yli 20 g:n (40 tablettia) vuorokausiannoksen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu.

Hoidon seuranta: Plasman ammoniakin, arginiinin, välttämättömien aminohappojen (erityisesti haaraketjuisten aminohappojen), karnitiinin ja seerumin proteiinien pitoisuuksien tulisi pysyä normaalitasolla. Plasman glutamiinipitoisuuksien tulee alittaa 1000 µmol/l.

Ravitsemuksellinen tukihoito: Ammonaps-hoito on yhdistettävä proteiinirajoitukseen ja eräissä tapauksissa välttämättömien aminohappojen ja karnitiinin lisäannoksiin.

Sitrulliinin ja arginiinin supplementaatiota annoksella 0,17 g/kg/vrk tai 3,8 g/m²/vrk tarvitaan karbamyylifosfaattisyntetaasin tai ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa vastasyntyneillä.

Arginiinin supplementaatiota annoksella 0,4-0,7 g/kg/vrk tai 8,8-15,4 g/m²/vrk tarvitaan potilailla, joilla on diagnosoitu arginiinimeripihkahapposukkinaattisyntetaasin puutos.

Jos lisäravinteiden anto on aiheellista, suositellaan proteiinivapaita tuotteita.

Vuorokausiannos tulee jakaa yhtä suuriin annoksiin ja antaa ruokailun yhteydessä esim. kolmasti vuorokaudessa. Ammonaps-tabletit tulee ottaa runsaan vesimäärän kera.

• Raskaus.
• Imetys.
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ammonaps tabletteja ei tule antaa potilaille, joilla on nielemishäiriöitä. Valmiste voi aiheuttaa ruokatorven haavauman riskin, jos tabletit eivät kulkeudu mahalaukkuun välittömästi.

Tämä lääkevalmiste sisältää 62 mg natriumia tablettia kohti, joka vastaa 3 % WHO:n suosittelemasta natriumin enimmäisvuorokausiannoksesta.

Tämän lääkkeen suurin suositeltu vuorokausiannos sisältää 2,5 g natriumia, joka vastaa 124 % WHO:n suosittelemasta natriumin enimmäisvuorokausiannoksesta.

Ammonaps-valmisteen katsotaan sisältävän runsaasti natriumia. Tämä pitäisi ottaa huomioon erityisesti henkilöillä, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota.

Ammonaps-valmistetta tulisi näin ollen käyttää varoen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, samoin kuin muissa kliinisissä tiloissa, joihin liittyy natriumin retentio ja turvotus.

Koska natriumfenyylibutyraatti metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta, tulisi Ammonapsia käyttää varoen potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Seerumin kaliumarvoja tulee tarkkailla hoidon aikana, koska fenyyliasetyyliglutamiinin erittyminen munuaisten kautta saattaa lisätä kaliumin menetystä virtsaan.

Akuutti hyperammoneminen enkefalopatia voi uusiutua osalla potilaista hoidosta huolimatta.

Ammonapsia ei suositella hoidoksi akuuttiin hyperammonemiaan, joka on lääketieteellinen hätätapaus.

Lapsille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja, suositellaan käytettävän Ammonaps-rakeita tablettien sijaan.

Samanaikainen probenesidin käyttö voi vaikuttaa natriumfenyylibutyraatin konjugaatiotuotteiden erittymiseen munuaisista.

Haloperidolin ja valproaatin aiheuttamasta hyperammonemiasta on julkaisuja. Kortikosteroidit voivat aiheuttaa proteiinien pilkkoutumista ja näin lisätä plasman ammoniakin pitoisuutta. Näitä lääkkeitä käytettäessä suositellaan plasman ammoniakkipitoisuuksien seurantaa tavallista useammin.

Raskaus

Tämän lääkkeen turvallista käyttöä raskauden aikana ei ole voitu varmistaa. Eläinkokeiden perusteella esiintyy lisääntymisjärjestelmään kohdistuvaa toksisuutta, esimerkiksi sikiön kehitykseen kohdistuvaa vaikutusta. Rotan pentujen sikiövaiheessa tapahtunut altistaminen fenyyliasetaatille (fenyylibutyraatin aktiivinen metaboliitti) aiheutti leesioita aivojen kuorikerroksen pyramidaalisoluissa; tuojahaarakkeet olivat normaalia pitempiä ja ohuempia sekä niiden määrä oli vähentynyt. Tämän löydöksen merkitys raskaana oleville naisille ei ole tiedossa; joten Ammonaps on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Lisääntymisiässä olevan naisen on huolehdittava raskauden ehkäisystä.

Imetys

Kun rotanpoikasille annettiin subkutaanisesti korkea annos fenyyliasetaattia (190–474 mg/kg), havaittiin vähentynyt proliferaatio ja lisääntynyt neuronikato ja myeliinikato. Aivojen hermosolujen synapsien kehitys hidastui ja toimivien hermopäätteiden määrä väheni isoissa aivoissa, mikä johti aivojen kehityksen taantumiseen. Fenyyliasetaatin erittymisestä äidin maitoon ei ole varmaa tietoa, minkä vuoksi Ammonapsin käyttö on kontraindisoitu imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Kliinisissä lääketutkimuksissa Ammonapsilla 56 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi haittatapahtuma. 78 %:n näistä ei katsottu liittyvän Ammonapsiin.

Haittavaikutukset kohdistuivat pääosin lisääntymis- ja ruuansulatuselimistöön. Ne on lueteltu seuraavassa elimistöluokan ja yleisyyden perusteella. Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja ei tiedossa (ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Veri ja imukudos

Yleinen: anemia, trombosytopenia, leukopenia, leukosytoosi, trombosytemia

Melko harvinainen: aplastinen anemia, mustelma

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen: metabolinen asidoosi, alkaloosi, heikentynyt ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

Yleinen: depressio, ärtyneisyys

Hermosto

Yleinen: hetkellinen tajuttomuus, päänsärky

Sydän

Yleinen: odeema

Melko harvinainen: rytmihäiriö

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: mahakipu, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, makuhäiriöt,

Melko harvinainen: pankreatiitti, mahahaava, veristä vuotoa peräaukosta, mahan limakalvon tulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: ihottuma, ihon epänormaali haju

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen: Renaalinen tubulaarinen asidoosi

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen: Amenorrea, epäsäännöllinen kuukautiskierto

Tutkimukset

Yleinen: veren alentuneet kalium-, albumiini-, kokonaisproteiini- ja fosfaattitasot. Kohonnut veren alkaalinen fosfataasi, transaminaasit, bilirubiini, virtsahappo, kloridi, fosfaatti ja natrium. Painonnousu.

Mahdollinen Ammonaps:in (450 mg/kg/d) myrkkyvaikutus raportoitiin 18-vuotiaalla anorektisella naispotilaalla, jolle kehittyi metabolinen enkefalopatia, johon liittyivät maitohappoasidoosi, vakava hypokalemia, pansytopenia, perifeerinen neuropatia ja haimatulehdus. Potilas parani annoksen pienentämisen jälkeen, lukuun ottamatta toistuvia haimatulehdus-tapauksia, jotka lopulta johtivat hoidon lopettamiseen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.:

www-sivusto:

Suomi/Finland

[Finnish]

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

[Swedish]

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Yksi yliannostustapaus sattui 5-kuukautisella vauvalla, joka sai vahingossa kerta-annoksen 10 g (1370 mg/kg). Potilaalle kehittyi ripulia, ärtyneisyyttä ja metabolista asidoosia, johon liittyi hypokalemiaa. Potilas toipui 48 tunnissa oireidenmukaisen hoidon jälkeen.

Nämä oireet liittyvät fenyyliasetaatin akkumulaatioon. Fenyyliasetaatilla on osoitettu olevan annostusta rajoittavaa neurotoksisuutta suonensisäisesti annettuna 400 mg/kg/päivä:n annostukseen asti. Ilmenemismuotoja olivat pääasiallisesti uneliaisuus, väsymys ja huimaus; vähemmän yleisiä olivat: sekavuus, päänsärky, makuhäiriöt, huonokuuloisuus, ajan ja paikan tajun menetys, heikentynyt muisti ja ennestään esiintyneen neuropatian pahentuminen.

Jos potilas saa yliannostuksen, hoito on syytä lopettaa ja aloittaa tukihoito.

Hemodialyysistä ja peritoneaalidialyysistä saattaa olla apua.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16A X03.

Natriumfenyylibutyraatti on pro-drug, joka metaboloituu fenyyliasetaatiksi nopeasti. Fenyyliasetaatti on metabolisesti aktiivinen aine. Se konjugoituu glutamiinin kanssa muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin, joka erittyy munuaisten kautta. Natriumfenyyliasetaatti vastaa ureaa (mol/mol) kummankin sisältäessä 2 moolia typpeä. Tämän vuoksi fenyyliasetyyliglutamiini muodostaa vaihtoehtoisen tien typen eritykselle. Perustuen eritystutkimuksiin potilailla, joilla on ureakierron häiriö, voidaan laskea, että jokaista annettua grammaa natriumfenyylibutyraattia kohden muodostuu 0,12 – 0,15 g fenyyliglutamiinityppeä. Tämän seurauksena plasman kohonneet ammoniakki- ja glutamiinipitoisuusuudet vähenevät potilailla, joilla on ureakierron häiriö. On tärkeää, että päästään varhaiseen diagnoosiin ja että hoito aloitetaan välittömästi eloonjäämisen ja hoitotuloksen parantamiseksi.

Aikaisemmin vastasyntyneillä ilmenevä taudin muoto johti lähes aina kuolemaan ensimmäisen elinvuoden aikana, vaikka potilasta hoidettiin peritoneaalidialyysillä ja välttämättömillä aminohapoilla tai niiden typpivapailla analogeilla. Käyttämällä hemodialyysiä, vaihtoehtoisia metaboliateitä (natriumfenyylibutyraatti, natriumbentsoaatti, natriumfenyyliasetaatti), proteiinirajoitteistä dieettiä ja joissain tapauksissa aminohapposupplementaatiota on eloonjääminen lisääntynyt lähes 80 % taudin jo vastasyntyneillä diagnosoitavassa muodossa. Henkinen jälkeenjääneisyys oli kuitenkin tavallista näillä potilailla.

Potilailla, joilla tauti diagnosoitiin raskauden aikana ja joita hoidettiin ennen kuin he saivat hyperammonemisen enkefalopatiakohtauksen, eloonjääminen oli 100 %. Näillekin potilaille kehittyi kognitiivisten toimintojen heikentymistä tai muita neurologisia oireita.

Myöhään alkavassa taudin muodossa, johon lukeutuvat ornitiini- transkarbamylaasin puutoksen suhteen heterotsygoottiset naiset, jotka paranivat hyperammonemisestä enkefalopatiasta ja joita hoidettiin natriumfenyylibutyraatilla ja proteiinirajoituksilla, eloonjäämismahdollisuus oli 98 %. Enemmistöllä näistä potilaista älykkyysosamäärä vastasi matalaa normaalia/henkisesti taantunutta rajatapausta ja kognitiivinen suoriutuminen pysyi suhteellisen vakaana fenyylibutyraattihoidon aikana.

Hoidolla ei todennäköisesti voida vaikuttaa jo ilmenneisiin neurologisiin oireisiin ja neurologiset toiminnot saattavat huonontua joillain potilailla.

Ammonaps-hoito voi olla elinikäinen, ellei potilaalle tehdä maksansiirtoa.

Fenyylibutyraatin tiedetään hapettuvan fenyyliasetaatiksi, joka entsymaattisesti konjugoituu glutamiiniin muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin maksassa ja munuaisissa. Myös maksan ja veren esteraasit hydrolysoivat fenyyliasetaatin.

Fenyylibutyraatin plasma- ja virtsapitoisuuksia on mitattu terveiltä aikuisilta paastonäytteinä heidän saatuaan 5 g fenyylibutyraattia kerta-annoksena sekä potilailta, joilla on ureakiertoon vaikuttava sairaus, hemoglobinopatia ja kirroosi. Nämä potilaat saivat kerta-annoksen ja toistuvan annoksen, enimmillään 20 g vuorokaudessa (kontrolloimattomia kokeita). Fenyylibutyraatin ja sen metaboliittien erittymistä on tutkittu syöpäpotilailla suonensisäisen natriumfenyylibutyraatti- (ad 2 g/m²) tai fenyyliasetaatti-infuusion jälkeen.

Imeytyminen

Fenyylibutyraatti imeytyy tableteista nopeasti paasto-olosuhteissa: 5 g:n tablettikerta-annoksen jälkeen mitattavia plasmapitoisuuksia ilmenee 15 minuuttia lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseksi on 1,35 tuntia annostelusta, ja keskimääräinen huippupitoisuus on 218 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajaksi arvioitiin 0,8 tuntia.

Ruoan vaikutusta imeytymiseen ei tunneta.

Jakautuminen

Fenyylibutyraatin jakautumistila on 0,2 l/kg.

Biotransformaatio

Natriumfenyylibutyraatin 5 g:n tabletin kerta-annostuksen jälkeen fenyyliasetaatin mitattavia plasmapitoisuuksia havaittiin 30 ja fenyyliasetyyliglutamiinin 60 minuutin kuluttua antamisesta. Vastaavat keskimääräiset ajat huippupitoisuuteen ovat 3,74 ja 3,43 tuntia, ja keskimääräiset huippupitoisuudet ovat 48,5 ja 68,5 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajat olivat vastaavasti 1,2 ja 2,4 tuntia.

Tutkimukset, joissa käytettiin korkeita suonensisäisiä fenyyliasetaattipitoisuuksia, osoittivat farmakokinetiikan epälineaarisuuden. Toistuvalle fenyyliasetaattiannostukselle oli ominaista indusoituva poistuma. Useimmilla potilailla, joilla oli ureakierron häiriöitä tai hemoglobinopatia ja joita hoidettiin erilaisilla fenyylibutyraattiannoksilla (300–650 mg/kg/päivä eli jopa 20 g/päivä), fenyyliasetaattia ei havaittu plasmassa seuraavana päivänä. Fenyyliasetaatin muuntuminen fenyyliasetyyliglutamiiniksi voi olla hitaampaa potilailla, joilla on maksan toiminnan vajaus. Kuudesta maksakirroosipotilaasta, jotka saivat toistuvan natriumfenyylibutyraattiannoksen suun kautta (20 g/päivä jaettuna kolmeen annokseen), kolmella havaittiin viisinkertaisia fenyyliasetaattipitoisuuksia kolmantena hoitopäivänä verrattuna ensimmäisiin annoksiin.

Terveillä koehenkilöillä havaittiin ero sukupuolten välillä fenyylibutyraatin ja fenyyliasetaatin mutta ei fenyyliasetyyliglutamiinin farmakokineettisissä muuttujissa (AUC ja C_max noin 30–50 % suurempia naisilla). Tämä voi johtua natriumfenyylibutyraatin lipofiilisyydestä ja tämän seurauksena eroista jakautumistilavuudessa.

Eliminaatio

Noin 80–100 % lääkkeestä erittyy munuaisten kautta 24 tunnin sisällä fenyyliasetyyliglutamiinin konjugaattina.

Natriumfenyylibutyraatin tulos oli negatiivinen kahdessa mutageenisyystestissä: Amesin testissä sekä mikronucleus-testissä. Tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä metabolisen aktivaation jälkeen tai ilman sitä. Micronucleus-testin tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut klastogeenistä vaikutusta rotilla, joita oli hoidettu sekä toksisilla että ei-toksisilla annoksilla (rotat tutkittiin 24 ja 48 tuntia oraalisen 878-2800 mg/kg kerta-annoksen jälkeen). Natriumfenyylibutyraatin karsinogeenisuutta tai vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Mikrokristallinen selluloosa

Magnesiumstearaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Ei oleellinen.

2 vuotta

Säilytä alle 30°C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AMMONAPS tabletti
500 mg (L:ei) 250 kpl (881,05 €)

PF-selosteen tieto

Lapsiturvallisella korkilla varustettu HDPE-pullo, joka sisältää 250 tai 500 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat valkeita ja soikeita. Niissä on merkintä UCY 500.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

AMMONAPS tabletti
500 mg 250 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt (124).
• Peruskorvaus (40 %).

A16AX03

01.10.2022