ALKERAN filmdragerad tablett 2 mg

Melfalan 2 mg

Hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett, filmdragerad

Multipelt myelom, framskridet adenokarcinom i äggstockarna, seminoma generalisata.

Eftersom melfalan är ett myelosuppressivt medel är det nödvändigt med frekventa kontroller av blodstatus under behandlingen och doseringen ska skjutas upp eller justeras om nödvändigt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Det förekommer individuell variation i absorptionen av melfalan. Dosen kan behöva ökas försiktigt tills myelosuppression uppnås för att säkerställa att potentiella terapeutiska nivåer har erhållits. Melfalantabletterna måste sväljas hela.

Dosering

Multipelt myelom

Normal dos är 0,15 mg/kg kroppsvikt per dag uppdelat på flera doser och administrerat i fyra dagar. Denna behandling upprepas med sex veckors intervall. Andra doseringsalternativ har även använts och för detaljer om dessa hänvisas till facklitteraturen.
Administrering av melfalan tillsammans med prednison kan vara mera effektivt än enbart melfalan. Kombinationen ges vanligen som intermittent behandling.
Behandling under längre tid än ett år verkar inte ge någon ytterligare förbättring hos patienter som svarat på behandling.

Framskridet adenokarcinom i äggstockarna

Vanligen ges 0,2 mg/kg kroppsvikt per dag i 5 dagar. Denna behandling upprepas var 4:e–8:e vecka eller så snart som perifera blodvärden hunnit återhämta sig.
Eftersom kontinuerlig användning av melfalan kan leda till allvarlig myelosuppression är det ytterst viktigt att regelbundet följa upp blodstatus under hela behandlingen och vid behov avbryta administrering av läkemedlet eller reducera dosen.

Pediatrisk population

Användning hos barn och med konventionell dosering är sällan indicerad och inga dosrekommendationer kan ges.

Äldre patienter

Fastän melfalan ofta ges till äldre patienter i konventionella doser finns ingen specifik information tillgänglig för administrering till denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Det förekommer individuell variation i clearance av Alkeran och hos personer med nedsatt njurfunktion är clearance reducerat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tillgängliga farmakokinetiska data medger ingen absolut rekommendation beträffande dosreduktion vid administrering av melfalantabletter till patienter med nedsatt njurfunktion, men en lägre initialdos kan i dessa fall anses lämplig tills den individuella toleransen klarlagts.

• Myelosuppression (kemoterapi, strålbehandling).
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Cytostatika får inte ges under graviditetens första trimester.
• Amning.

Melfalan är ett cytostatikum som hör till alkylerande medel. Endast läkare med tidigare erfarenhet av motsvarande läkemedel för behandling av maligna sjukdomar ska ordinera melfalan.

Immunisering med levande vaccin kan orsaka infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Immunisering med levande attenuerade vaccin rekommenderas därför inte.

Uppföljning

Melfalan är ett myelosuppressivt medel. För att undvika för djup myelosuppression och irreversibel benmärgsaplasi är det nödvändigt med frekventa kontroller av blodstatus under behandling. Vid behov ska dosen skjutas upp eller minskas.

Antalet blodkroppar kan fortsätta falla efter avslutad behandling. Vid första tecken på ett onormalt stort fall av leukocyter eller blodkroppar ska därför behandlingen avslutas.

Melfalan ska användas med försiktighet hos patienter som nyligen genomgått annan kemoterapi eller strålbehandling med tanke på ökad benmärgstoxicitet.

Nedsatt njurfunktion

Melfalans clearance kan vara reducerat hos patienter med nedsatt njurfunktion och dessa patienter kan också ha uremisk benmärgssuppression. Dosreduktion kan därför vara nödvändig och patienterna ska hållas under noggrann observation (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Användning av höga doser av melfalan kan orsaka akut njurskada hos patienter, särskilt hos personer med underliggande nedsatt njurfunktion och potentiella riskfaktorer för försämrad njurfunktion (t.ex. samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel, amyloidos etc).

Mutagenicitet

Kromosomavvikelser har observerats hos patienter som behandlats med melfalan.

Karcinogenicitet (nya primärtumörer)

Akut myeloisk leukemi (AML) och myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Liksom anda alkylerande medel har melfalan rapporterats orsaka leukemi, särskilt hos äldre patienter och efter långvarig kombinationsbehandling och strålbehandling. Akut leukemi har rapporterats då melfalan använts för behandling av amyloidos malignt melanom, multipelt myelom, makroglobulinemi, kall agglutininsjukdom och ovariekarcinom.

Vid jämförelse av patienter med äggstockscancer som fick alkylerande medel med dem som inte fick dem, visade det sig att användningen av alkylerande medel som melfalan signifikant ökade förekomsten av akut leukemi.

Innan behandlingen sätts in ska den leukemogena risken (AML och MDS) jämföras med den potentiella nyttan med behandlingen, särskilt om melfalan övervägs i kombination med talidomid eller lenalidomid och prednison. Anledningen är att dessa kombinationsbehandlingar har visat sig öka den leukemogena risken. Därför måste läkaren undersöka patienten med konventionella undersökningsmetoder före, under och efter behandlingen, så att cancer kan upptäckas i tid och behandling sättas in vid behov.

Solida tumörer

Användningen av alkylerande medel har associerats med utvecklingen av nya primärtumörer. Användningen av melfalan i kombination med lenalidomid och prednison och till en mindre grad i kombination med talidomid och prednison har associerats med en förhöjd risk för nya primärtumörer hos äldre patienter som nyligen diagnostiserats med multipelt myelom.

Individuella egenskaper (t.ex. ålder, etnicitet), primär indikation och behandlingsrelaterade faktorer (t.ex. strålbehandling, organtransplantationer) samt miljörelaterade riskfaktorer (t.ex. rökning) ska bedömas innan behandling med melfalan sätts in.

Preventivmedel

Med anledning av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter som genomgår behandling med melfalan i kombination med lenalidomid och prednison eller talidomid och prednison eller dexametason, är kombinerade p-piller inte att rekommendera. Om patienten för närvarande använder kombinerade p-piller, bör hon byta till en annan effektiv och tillförlitligt metod. Risken för venös tromboemboli kvarstår i 4–6 veckor efter utsättande av kombinerade p-piller.

Rekommenderad varaktighet på användningen av preventivmedel hos kvinnor bör vara under behandlingen samt under en period av sex månader efter att behandlingen har upphört (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Manliga patienter bör använda ett effektivt och tillförlitligt preventivmedel under behandlingen samt under en period av tre månader efter att behandlingen har upphört (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Fertilitet

Manliga patienter bör söka rådgivning om lagring av spermier före behandlingen på grund av risken för bestående infertilitet till följd av melfalanbehandlingen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Andra varningar och försiktighetsåtgärder (tromboemboliska händelser)

För patienter som genomgår behandling med melfalan i kombination med lenalidomid och prednison eller talidomid och prednison eller dexametason, ska trombosprofylax administreras under minst de 5 första månaderna av behandlingen, särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Beslut om att vidta åtgärder för trombosprofylax ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Om patienten drabbas av en tromboembolisk händelse måste behandlingen sättas ut och standardbehandling med antikoagulantia inledas. När patienten har stabiliserats på antikoagulationsbehandlingen och eventuella komplikationer till den tromboemboliska händelsen har behandlats, kan melfalan i kombination med lenalidomid och prednison eller talidomid och prednison eller dexametason återinsättas med den ursprungliga dosen efter en bedömning av nytta-risk. Patienten ska fortsätta med antikoagulationsbehandling under behandlingen med melfalan.

Vaccination med levande vaccin

Vaccinering av personer med nedsatt immunförsvar med levande, attenuerade vaccin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nalidixinsyra

Nalidixinsyra tillsammans med högdos intravenös melfalan har orsakat dödsfall hos barn där hemorragisk enterokolit har varit den direkta dödsorsaken.

Busulfan

För regimen busulfan-melfalan har det i den pediatriska populationen förekommit rapporter om att administrering av melfalan inom 24 timmar efter senaste administrering av oralt busulfan kan påverka utvecklingen av toxicitet.

Ciklosporin

Försämrad njurfunktion har rapporterats hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med intravenöst melfalan i högdos och som därefter erhållit ciklosporin för att förhindra transplantat-mot-värdsjukdom.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnliga patienter bör använda ett effektivt och tillförlitligt preventivmedel under behandlingen samt under en period av sex månader efter att behandlingen har upphört.

Manliga patienter bör använda ett effektivt och tillförlitligt preventivmedel under behandlingen samt under en period av tre månader efter att behandlingen har upphört.

Det slutliga beslutet om att använda preventivmedel under ytterligare en tid ska fattas av läkaren och/eller patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Den teratogena effekten av melfalan hos människa har inte studerats. Melfalan är mutagent och strukturellt lik kända teratogena ämnen, och kan förmodas orsaka medfödda missbildningar.

Användningen av melfalan bör om möjligt undvikas under graviditet, särskilt under den första trimestern. I varje enskilt fall bör den potentiella risken för fostret vägas mot den förväntade fördelen för modern.

Som vid all kemoterapi med cytostatika ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med melfalan.

Amning

Kvinnor som använder melfalan får inte amma.

Fertilitet

Melfalan orsakar hämning av äggstocksfunktion och amenorré i ett stort antal premenopausala kvinnor.

Vissa djurstudier indikerar att melfalan kan ha negativ inverkan på spermatogenesen (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Därför är det möjligt att melfalan kan orsaka tillfällig eller permanent sterilitet hos manliga patienter. Det rekommenderas att män som behandlas med melfalan diskuterar möjligheten att lagra sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet på grund av behandlingen med melfalan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Djurstudier har visat möjlig embryoletalitet och man ska utgå från att melfalan har teratogen potential. Därmed är medfödda missbildningar hos avkomman möjliga.

Data saknas.

För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas som stöd för bestämning av frekvensen för biverkningar. Frekvensen av biverkningar varierar beroende på dos och indikation och om denna produkt ges tillsammans med andra läkemedel.

Följande klassificering har använts för att ange frekvenser: Mycket vanliga: >1/10, vanliga: >1/100 – <1/10, mindre vanliga: >1/1000 – <1/100, sällsynta: >1/10 000 – <1/1000, mycket sällsynta: <1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

1. Allergiska reaktioner mot melfalan som exempelvis urtikaria, ödem, utslag och anafylaxi har rapporterats som mindre vanliga reaktioner, både i början och under behandlingen, särskilt efter intravenös administrering. Hjärtstillestånd har också rapporterats i sällsynta fall i samband med sådana händelser.
2. Gastrointestinala effekter som illamående och kräkningar har rapporterats hos upp till 30 % av patienter som fått normala doser av melfalan.
3. Tillfällig signifikant förhöjning av blodurea har förekommit i tidiga skeden av melfalanbehandling hos myelompatienter med njurskador.
4. De kliniskt betydelsefulla biverkningar som är associerade med behandling med melfalan i kombination med talidomid och prednison eller dexametason samt i mindre omfattning melfalan med lenalidomid och prednison innefattar bland annat djup ventrombos och lungemboli (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom och tecken

Gastrointestinala effekter såsom illamående, kräkningar och diarré är de mest troliga tidiga tecknen vid akut oral överdosering. Den huvudsakliga toxiska effekten är benmärgshämning som leder till leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Behandling

Allmänt understödjande åtgärder och lämpliga blodtransfusioner ska om nödvändigt sättas in och sjukhusinläggning övervägas. Behandling med anti-infektionsmedel och hematologiska tillväxtfaktorer ska övervägas.

Det finns ingen känd antidot. Efter överdosering ska blodbilden följas noggrant i åtminstone fyra veckor efter överdosering tills dess det finns tecken på återhämtning.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska och immunomodulerande medel, antineoplastiska medel, alkylerande medel, kvävesenapsgasanaloger, ATC-kod: L01AA03.

Melfalan är en bifunktionell alkylerare. Bildningen av kolföreningar från vardera bis-2-kloretylgrupperna möjliggör alkylering genom kovalent bindning vid N7-positionen av guanin, varvid korsbindning mellan två DNA-strängar uppstår och cellreplikationen upphör.

Absorption

Absorptionen av melfalan uppvisar stora variationer efter oral administrering både med avseende på tid till första detekterbara och högsta uppmätta plasmakoncentration.

I studier varierade medelvärdet för den absoluta biotillgängligheten mellan 56–85 %. I samband med myeloablativ behandling kan intravenöst administrerat melfalan användas för att undvika variabilitet i absorptionen.

När 18 patienter fick melfalan i orala doser om 0,2 till 0,25 mg/kg kroppsvikt uppnåddes maximal plasmakoncentration (mellan 87 och 350 ng/ml) inom 0,5 till 2,0 timmar.

Samtidigt födointag gav fördröjd tid till högsta plasmakoncentrationsvärde och reducerade AUC med mellan 39 och 54 %.

Distribution

Melfalan uppvisar en begränsad penetration av blod-hjärnbarriären. I flera studier i vuxna patienter återfanns ingen mätbar koncentration i cerebrospinalvätska. Låga koncentrationer (~10 % av plasmakoncentrationen) observerades dock i en högdosstudie på den pediatriska populationen.

Eliminering

När 13 patienter fick melfalan i orala doser om 0,6 mg/kg kroppsvikt var den terminala halveringstiden i plasma 90 ± 57 minuter. 11 % av tillfört läkemedel återfanns i urinen inom 24 timmar.

När 18 patienter fick melfalan i orala doser mellan 0,2 och 0,6 mg/kg kroppsvikt var den terminala halveringstiden i plasma 1,12 ± 0,15 timmar.

Särskilda patientgrupper

Melfalans clearance kan minska vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Äldre

Ingen korrelation har påvisats mellan ålder och melfalans clearance, inte heller mellan ålder och melfalans terminala halveringstid (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Mutagenes

Melfalan är ett cytostatikum och därför finns det inga omfattande prekliniska studier, även om mutagenicitet har påvisats in vitro och klastogenicitet in vivo.

Fertilitetsstudier

Intraperitoneal administrering av melfalan i dosen 7,5 mg/kg till mus påvisade reproduktionseffekter som anses bero på cytotoxicitet i specifika stadier av manliga könsceller samt induktion av dominanta letala mutationer och ärftliga translokationer i postmeiotiska könsceller, särskilt i spermatider i mellan till sent stadium.

En studie har utförts för att mäta melfalans totala reproduktionskapacitet hos honmöss. Honor fick en enskild intraperitoneal dos med 7,5 mg/kg melfalan och fick därefter bo tillsammans med en obehandlad hane under större delen av deras reproduktiva livslängd (minst 347 dagar efter behandling). En uttalad minskning i kullstorlek inträffade inom det första intervallet efter behandling, åtföljt av en i det närmaste fullständig återhämtning. Därefter sågs en gradvis minskning i kullstorlek. Detta skedde simultant med en minskning i andelen produktiva honor, ett fynd som var associerat med en inducerad minskning i antalet små folliklar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Tablettkärna

mikrokristallin cellulosa, krospovidon, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat

Filmdragering

hypromellos, titandioxid (E171), makrogol

Inga kända inkompatibiliteter.

3 år.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ALKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg (L:ei) 25 kpl (41,40 €)

PF-selosteen tieto

25 tabletter tillhandahålls i brun glasburk med barnsäkert lock.

Läkemedlets utseende:

Tabletterna är vita till gulvita. De är runda (ø 6,5 mm), bikonvexa och märkta på ena sidan med ”GX EH3” och ett ”A” på den andra sidan.

Säker hantering av Alkeran

Vid hantering av Alkeran ska föreskrifter angående hantering av cytostatika följas. Då tabletternas filmdragering är intakt föreligger ingen risk för skadliga effekter vid hantering. Alkeran-tabletter ska inte delas.

Destruktion

Melfalantabletter ska kasseras enligt tillämpliga lokala anvisningar och föreskrifter gällande destruktion av cytotoxiska läkemedel.

ALKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 25 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117), Gynekologiset syövät (128), Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
• Peruskorvaus (40 %).

L01AA03

10.01.2025