THYMOGLOBULINE pulver till infusionsvätska, lösning 5 mg/ml

En injektionsflaska innehåller 25 mg kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin.

Efter rekonstitution med 5 ml vatten för injektionsvätskor innehåller lösningen 5 mg kanin-ATG/ml (koncentrat).

Hjälpämne(n) med känd effekt:
En 10 ml injektionsflaska innehåller 0,171 mmol natrium, vilket motsvarar 4 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Förebyggande och behandling av avstötningsreaktion efter njurtransplantation.

Dosering:
Doseringen beror på doseringsanvisningen och eventuell kombination av andra immunsuppressorer. Den följande doseringsrekommendationen kan användas som referens. Behandlingen kan avslutas utan gradvis nedtrappning av dosen.

- Immunsuppression vid organtransplantation

• Förebyggande av avstötningsreaktion efter njurtransplantation:
  1,25–1,5 mg/kg/dag under 4–9 dagar efter njurtransplantation, vilket motsvarar den kumulativa dosen 5–13,5 mg/kg.

• Behandling av avstötningsreaktion efter njurtransplantation:
  1,5 mg/kg/dag under 7–14 dagar, vilket motsvarar den kumulativa dosen 10,5–21 mg/kg.

Dosjusteringar
Trombocytopeni och/eller leukopeni (inklusive lymfopeni och neutropeni) kan förekomma och är reversibla efter dosjustering. Om trombocytopeni och/eller leukopeni inte ingår i den underliggande sjukdomen eller inte är associerade med tillståndet för vilket Thymoglobuline administreras, föreslås dosreduktioner enligt följande.

• En dosreduktion måste övervägas om antalet trombocyter är mellan 50 000 och 75 000 celler/mm³ eller om antalet vita blodceller är mellan 2 000 och 3 000 celler/mm³;

• Utsättning av Thymoglobuline-behandling måste övervägas om persisterande och allvarlig trombocytopeni (< 50 000 celler/mm³) uppkommer eller om leukopeni (< 2 000 celler/mm³) utvecklas.

Pediatrisk population
Tillgängliga data i dagsläget är beskrivna i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper, men inga rekommendationer angående dos kan ges. Tillgänglig information tyder på att pediatriska patienter inte kräver en annan dosering än vuxna.

Administreringssätt
Kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin brukar administreras som del av en behandlingsregim där man kombinerar flera immunsuppressiva medel.
Ge en erforderlig dos av intravenösa kortikosteroider och antihistaminer före infusionen av kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin.
Den rekonstituerade lösningen av Thymoglobuline är klar eller lätt opalskimrande.
Infundera långsamt i en stor ven. Ställ in infusionshastigheten så att infusionen kommer att pågå i minst 4 timmar totalt.
För rekonstitution och spädning, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Aktiva akuta eller kroniska infektioner, vilka skulle kontraindicera all ytterligare immunsuppression.
• Överkänslighet mot kaninproteiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Thymoglobuline får endast användas under strikt medicinsk övervakning på sjukhus. Patienter ska övervakas noggrant under infusionen och en tid efter att infusionen avslutats, tills patienten är stabil. God följsamhet med den rekommenderade dosen och infusionstiden kan minska förekomsten och svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner. Dessutom kan en minskad infusionshastighet minimera många av dessa biverkningar. Premedicinering med antipyretika, kortikosteroider och/eller antihistaminer kan minska både förekomsten och svårighetsgraden av dessa biverkningar.

Varningar

Leversjukdomar
Thymoglobuline ska ges med särskild försiktighet till patienter med leversjukdomar, eftersom redan förekommande koagulationsrubbningar kan försämras. Noggrann kontroll av trombocyter och koagulationsparametrar rekommenderas.

Immunmedierade reaktioner
I sällsynta fall har allvarliga immunmedierade reaktioner rapporterats i samband med användning av Thymoglobuline. Dessa utgörs framförallt av anafylaxi eller allvarligt cytokinfrisättningssyndrom (CRS). I mycket sällsynta fall har dödlig anafylaxi rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Om en anafylaktisk reaktion uppkommer måste infusionen avslutas omedelbart och lämplig akutbehandling sättas in. Ytterligare administrering av Thymoglobuline till en patient som tidigare haft anafylaxi på grund av Thymoglobuline får endast företas efter allvarligt övervägande.

Allvarliga, akuta infusionsrelaterade reaktioner är förenligt med CRS, som beror på frisättning av cytokiner via aktiverade monocyter och lymfocyter. I sällsynta fall har allvarliga kardiorespiratoriska händelser och/eller dödsfall förekommit i samband med sådana reaktioner (se ”Försiktighet” och avsnitt Biverkningar).

Infektion
Thymoglobuline används vanligtvis i kombination med andra immunsuppressiva medel. Infektioner (orsakade av bakterier, svamp, virus och protozoer), reaktivering av infektion (särskilt cytomegalovirus [CMV]) och sepsis har rapporterats efter administration av Thymoglobuline i kombination med flera andra immunsuppressiva medel. I sällsynta fall har dessa infektioner varit dödliga.

Försiktighet

Allmänt
Doseringen av Thymoglobuline skiljer sig från doseringen av andra anti-tymocytglobuliner (ATG), eftersom proteinsammansättningen och koncentrationerna varierar beroende på vilken ATG-källa som använts. Läkare måste därför vara noga med att försäkra sig om att den förskrivna dosen är lämplig för den ATG-produkt som administreras.

God följsamhet med den rekommenderade dosen och infusionstiden kan minska förekomsten och svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner. Dessutom kan en minskad infusionshastighet minimera många av dessa biverkningar. Premedicinering med antipyretika, kortikosteroider och/eller antihistaminer kan minska både förekomsten och svårighetsgraden av dessa biverkningar.

Hög infusionshastighet har associerats med fallrapporter förenliga med CRS. I sällsynta fall kan allvarligt CRS vara dödligt.

Hematologiska effekter
Trombocytopeni och/eller leukopeni (inklusive lymfopeni och neutropeni) kan förekomma och är reversibla efter dosjustering. Om trombocytopeni och/eller leukopeni inte ingår i den underliggande sjukdomen eller inte är associerade med tillståndet för vilket Thymoglobuline administreras, föreslås dosreduktioner (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Antalet vita blodceller och trombocyter måste kontrolleras under och efter Thymoglobuline-behandling.

Infektion
Infektioner, reaktivering av infektioner och sepsis har rapporterats efter administration av Thymoglobuline i kombination med flera andra immunsuppressiva medel. Noggrann patientövervakning och lämplig infektionsprofylax rekommenderas.

Maligniteter
Användning av immunsuppressiva medel, däribland Thymoglobuline, kan öka incidensen av maligniteter, inklusive lymfom och lymfoproliferativa tillstånd (som kan orsakas av virus). Dessa tillstånd har ibland associerats med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar.).

Risk för överföring av infektioner
Både beståndsdelar i humant blod (formaldehydbehandlade röda blodkroppar) och tymusceller används i tillverkningsprocessen för Thymoglobuline. Standardåtgärder för att förhindra infektioner som beror på användning av läkemedel som är tillverkade av beståndsdelar i humant blod omfattar noggrant val av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt användning av effektiva tillverkningsmetoder för inaktivering/eliminering av virus. Trots dessa åtgärder kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av beståndsdelar i humant blod används. Denna risk gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.
Åtgärderna som har vidtagits för Thymoglobuline anses vara effektiva mot höljeförsedda virus såsom HIV, hepatit B-virus, hepatit C-virus och mot icke-höljeförsett HAV-virus.
De kan också vara någorlunda effektiva mot icke-höljeförsedda virus såsom parvovirus B19.

Särskilda överväganden för Thymoglobuline-infusion
Precis som vid alla infusioner kan det uppstå reaktioner vid infusionsstället, t.ex. smärta, svullnad och erytem.

Det rekommenderade administreringssättet för Thymoglobuline är intravenös infusion via en ven med högt flöde; produkten kan dock administreras via en perifer ven. När Thymoglobuline administreras via en perifer ven kan samtidig administration av heparin och hydrokortison i en infusionslösning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska minimera risken för ytlig tromboflebit och djup ventrombos. Eftersom en kombination av Thymoglobuline, heparin och hydrokortison har observerats fällas ut i en glukosinfusionslösning, rekommenderas den inte (se avsnitt Inkompatibiliteter).

Vaccinationer
Säkerheten vid vaccination med levande försvagade vacciner efter behandling med Thymoglobuline har inte studerats. Vaccination med levande försvagade vacciner bör därför undvikas hos patienter som får eller nyligen fått Thymoglobuline (se avsnitt Interaktioner).

Thymoglobuline innehåller natrium
Detta läkemedel innehåller 4 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 0,2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

• Risk för överimmunsuppression vid användning som del av kombinationsterapi.
• Säkerheten vid vaccination med levande försvagade vacciner efter behandling med Thymoglobuline har inte studerats. Vaccination med levande försvagade vacciner bör därför undvikas hos patienter som får eller nyligen fått Thymoglobuline.
• Blod eller blodprodukter får inte administreras tillsammans med Thymoglobuline.

Kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin kan inducera bildning av antikroppar vilka reagerar med andra kanin-immunglobuliner.

Thymoglobuline har inte påvisats interferera med rutinmässiga kliniska laboratorietester där immunglobuliner används. Thymoglobuline kan dock störa immunanalyser baserade på kaninantikroppar samt korstest eller analyser av panel-reaktiv antikroppscytotoxicitet.

Fertilitet
Djurstudier med avseende på reproduktionstoxikologiska effekter har ej genomförts för Thymoglobuline. Det är inte känt om Thymoglobuline påverkar reproduktionskapaciteten.

Graviditet
Djurstudier med avseende på reproduktionstoxikologiska effekter har ej genomförts för Thymoglobuline. Det är inte känt om Thymoglobuline kan påverka fostret. Thymoglobuline ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Thymoglobuline är ej undersökt i samband med födsel eller förlossning.

Amning
Thymoglobuline har inte undersökts på ammande kvinnor. Det är okänt om kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin utsöndras i human bröstmjölk. Eftersom andra immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk bör amning avbrytas under Thymoglobuline-terapi.

Med tanke på de eventuella biverkningar som kan uppkomma under perioden för Thymoglobuline-infusion, i synnerhet CRS, rekommenderas att patienter inte kör bil eller använder maskiner under Thymoglobuline-terapins förlopp.

Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar observerade i kliniska studier och efter marknadsföring presenteras nedan.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar från en fransk observationell multicenterstudie efter marknadsföring inkluderas också i nedanstående tabell.
Från juni 1997 till mars 1998 deltog 18 franska transplantationscentra i en multicenterobservationsstudie efter marknadsföring (French Multicenter Post-marketing Surveillance Study) – 00PTF0.
Totalt deltog 240 patienter i denna prospektiva, enarmade, observationskohortstudie. Alla patienter fick Thymoglobuline som profylax mot akut avstötning efter njurtransplantation.

*=se nedan

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner kan inträffa vid administrering av Thymoglobuline efter den första eller andra dosen under en Thymoglobuline-behandlingskur. Kliniska manifestationer av infusionsrelaterade reaktioner har inkluderat några av följande tecken och symtom: feber, frossa, dyspné, illamående/kräkning, diarré, hypotoni eller hypertoni, allmän sjukdomskänsla, hudutslag, urtikaria och/eller huvudvärk. Infusionsrelaterade reaktioner i samband med Thymoglobuline är vanligen milda och övergående och hanteras genom minskade infusionshastigheter och/eller läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet). Allvarliga, och i mycket sällsynta fall dödliga anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa reaktioner med dödlig utgång inträffade hos patienter som inte fick adrenalin i samband med reaktionen.

Infusionsrelaterade reaktioner förenliga med CRS har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Allvarligt och potentiellt livshotande CRS har rapporterats i sällsynta fall. Efter godkännandet har allvarligt CRS med samtidig kardiorespiratorisk dysfunktion (inklusive hypotoni, chocklunga [acute respiratory distress syndrome, ARDS], lungödem, hjärtinfarkt, takykardi och/eller dödsfall) rapporterats.

Under uppföljning efter godkännandet har reaktioner, såsom feber, hudutslag, nässelutslag, artralgi och/eller myalgi, vilka tyder på eventuell serumsjuka, rapporterats. Serumsjuka tenderar att uppkomma 5 till 15 dagar efter det att Thymoglobuline-terapin inletts. Symtomen är vanligtvis självbegränsande eller går snabbt över med kortikosteroidbehandling.

Lokala biverkningar såsom smärta vid infusionsstället och perifer tromboflebit har också rapporterats.

Lever och gallvägar
Kortvariga, övergående förhöjningar av transaminasnivåerna utan några kliniska tecken eller symtom har även rapporterats under administrering av Thymoglobuline. Fall av leversvikt har rapporterats sekundärt till allergisk hepatit och reaktivering av hepatit hos patienter med blodsjukdom och/eller stamcellstransplantat som förväxlingsfaktorer.

Biverkningar på grund av immunsuppression
Infektioner, reaktivering av infektion, febril neuropeni och sepsis har rapporterats efter administration av Thymoglobuline i kombination med flera andra immunsuppressiva medel. I sällsynta fall har dessa infektioner haft dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet). I sällsynta fall har maligniteter, såsom lymfoproliferativa tillstånd och andra lymfom (som kan orsakas av virus) såväl som solida tumörer rapporterats. Dessa tillstånd har ibland associerats med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa biverkningar sågs alltid i samband med att flera immunsuppressiva medel kombinerats.

För säkerhet avseende infektiösa agens, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population
Tillgängliga data är i dagsläget begränsade. Tillgänglig information tyder på att säkerhetsprofilen för Thymoglobuline hos pediatriska patienter väsentligen inte skiljer sig från den hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet, Biverkningsregistret PB 55, 00034 FIMEA

Oavsiktlig överdosering kan orsaka leukopeni (inklusive lymfopeni och neutropeni) och trombocytopeni. Dessa effekter är reversibla efter dosjustering eller utsättande av behandling (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Det finns ingen antagonist.

Farmakoterapeutisk grupp: selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA04.

Kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin är ett selektivt immunsuppressivt medel (verkar på T-lymfocyter).

Minskning av lymfocytantalet utgör troligen den primära mekanismen för immunsuppressionen som induceras av kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin.

Thymoglobuline känner igen de flesta molekyler som ingår i T-cellsaktiveringskaskaden under transplantatavstötning såsom CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR och HLA klass I.

T-celler elimineras från cirkulationen genom komplementberoende lys och även Fc-beroende opsoniseringsmekanism medierad av monocyt- och fagocytsystemet.

Förutom reduktionen av antalet T-celler har Thymoglobuline även andra effekter på lymfocytfunktionen, associerade med den immunsuppressiva aktiviteten.

In vitro, vid en koncentration av cirka 0,1 mg/ml, aktiverar Thymoglobuline T-celler och stimulerar deras proliferation (på samma sätt för subgrupperna CD⁴⁺ och CD⁸⁺) via syntes av IL-2 och IFN-γ och uttryck av CD25. Denna mitogena aktivitet involverar främst CD2-banan. Vid högre koncentrationer hämmar kanin-anti-humant tymocyt-immunoglobulin de proliferativa svaren från lymfocyter till andra mitogener med post-transkriptionell blockad av INF-γ- och CD25-syntes, men utan en sänkt IL-2-sekretion.

In vitro aktiverar inte Thymoglobuline B-celler.
Den låga risken för B-cellslymfom som observerats hos patienter som behandlats med Thymoglobuline kan förklaras genom följande mekanismer:

ingen aktivering av B-celler med, som resultat, utebliven differentiering av plasmocyter

antiproliferativ aktivitet mot B-celler och vissa lymfoblastoida cellinjer.

Under immunsuppressiv behandling i samband med organtransplantation får patienter som behandlas med kanin-anti-humant tymocyt-immunoglobulin en uttalad lymfopeni (definierad som reduktion med mer än 50 % jämfört med baslinjevärdet) så tidigt som 1 dag efter behandlingens start. Lymfopenin kvarstår under hela behandlingen och efter kuren. I genomsnitt återfår ungefär 40 % av patienterna mer än 50 % av det initiala lymfocytantalet efter 3 månader.

Övervakning av lymfocytsubgrupperna (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 och CD25) har bekräftat den breda av T-cellsspecificiteten för Thymoglobuline. Det absoluta cellantalet i alla subgrupper utom B-lymfocyter och monocyter sjunker markant (med över 85 % för CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 och CD57). Vid behandlingens start sjunker monocytantalet mindre markant.
B-lymfocytantalet är nästan opåverkat. De flesta subgrupper har återgått till mer än 50 % av sitt initiala antal inom två månader. CD4-cellförlusten är mycket långvarig och kvarstår i 6 månader, resulterande i en inversion av kvoten CD4/CD8.

Pediatrisk population
Flera rapporter rörande användning av Thymoglobuline hos barn har publicerats. Dessa rapporter avspeglar den breda kliniska erfarenheten av detta läkemedel hos pediatriska patienter och tyder på att säkerhets- och effektprofilen hos pediatriska patienter inte väsentligen skiljer sig från den som ses hos vuxna.
Det råder emellertid ingen klar konsensus avseende dosering till barn. Som hos vuxna är doseringen beroende av indikationen, administreringssättet samt kombinationen med andra immunsuppressiva medel. Detta ska beaktas av läkare innan beslut om lämplig dosering till barn fattas.

Efter den första infusionen av 1,25 mg/kg av Thymoglobuline (till mottagare av en transplanterad njure), erhålls serumnivåer av kanin-IgG på mellan 10 och 40 µg/ml. Serumnivåerna sjunker stadigt fram till följande infusion med en beräknad elimineringshalveringstid på 2–3 dagar.

Dalnivåerna av kanin-IgG stiger progressivt för att nå 20 till 170 µg /ml i slutet av en 11-dagars behandlingskur. En gradvis nedgång observeras efter avslutad behandling med kanin-anti-humant tymocyt-immunglobulin. Kanin-IgG kan dock fortfarande detekteras hos 80 % av patienterna efter 2 månader

Signifikant immunisering mot kanin-IgG observeras hos cirka 40 % av patienterna. I de flesta fall utvecklas immunisering inom de första 15 dagarna efter behandlingens inledning. Patienter som uppvisar immunisering har en snabbare nedgång av dalnivåerna för kanin-IgG.

Gängse studier avseende toxicitet vid enstaka eller upprepad dos visade inte några särskilda risker för människa.
Inga studier av mutagenicitet, reproduktion eller gentoxicitet har utförts med Thymoglobuline.

Glycin
Natriumklorid
Mannitol

En interaktionsstudie har visat att en kombination av Thymoglobuline, heparin och hydrokortison fälls ut i en glukosinfusionslösning, och därför rekommenderas den inte. Eftersom inga andra interaktionsstudier har gjorts, får läkemedlet inte blandas i samma infusion med andra läkemedel, särskilt lipidlösningar.

3 år.
Omedelbar användning efter spädning rekommenderas för att förhindra mikrobiell kontamination.
Om produkten inte används omedelbart är förvaringstiderna och -förhållandena för brukslösningen användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 ºC, såvida inte rekonstitution och spädning har ägt rum i kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
En temperaturförhöjning till högst 25 C under transport under tre dagar förändrar inte läkemedlets egenskaper.
För förvaringsanvisningar för rekonstituerad produkt, se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

THYMOGLOBULINE infuusiokuiva-aine, liuosta varten
5 mg/ml (L:ei) 25 mg (266,12 €)

PF-selosteen tieto

Pulver i en injektionsflaska (typ I-glas) med en propp (klorbutyl) - kartong med en flaska.

Läkemedlets utseende:

Thymoglobuline är ett gräddvitt frystorkat pulver.

Rekonstituera pulvret med 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor för att få fram en lösning innehållande 5 mg protein per ml. Lösningen är klar eller lätt opalskimrande. Rekonstituerad produkt ska besiktigas avseende partiklar och missfärgning. Om några partiklar skulle vara kvar, fortsätt att försiktigt rotera injektionsflaskan tills inga partiklar syns. Om det finns partiklar kvar ska injektionsflaskan kasseras. Omedelbar användning av rekonstituerad produkt rekommenderas. Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk. Beroende på den dagliga dosen kan man behöva rekonstituera flera injektionsflaskor med Thymoglobuline-pulver. Fastställ hur många injektionsflaskor som behövs och avrunda upp till närmaste injektionsflaska. För att undvika oavsiktlig administrering av partiklar från rekonstitution rekommenderas att Thymoglobuline administreras genom ett 0,2 μm inline-filter. Den dagliga dosen späds i en infusionslösning (natriumklorid 9 mg/ml [0,9 %] injektionsvätska, lösning eller 5 % glukos) så att en total infusionsvolym erhålls på 50 till 500 ml (vanligtvis 50 ml/injektionsflaska).
Produkten bör administreras samma dag.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

THYMOGLOBULINE infuusiokuiva-aine, liuosta varten
5 mg/ml 25 mg

• Ei korvausta.

L04AA04

25.08.2023