FRISIUM tablett 10 mg

Klobazam 10 mg

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje tablett innehåller 72,3 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

För tilläggsbehandling till patienter med epilepsi som inte har stabiliserats tillräckligt med annan antikonvulsiv behandling.

Dosering

Doseringen och behandlingstiden ska anpassas enligt indikation, tillståndets svårighetsgrad och individuellt svar. Tillräcklig uppmärksamhet ska fästas vid eventuella störningar i vaksamheten och reaktionstiden. Doseringen ska hållas så låg som möjlig.

Om dosen delas i flera doser, rekommenderas att största delen tas på kvällen. Doser på högst 30 mg klobazam kan också tas som engångsdoser om kvällarna.

Behandlingstid: Patienten ska bedömas på nytt senast 4 veckor efter påbörjad behandling och sedan regelbundet för att bedöma behovet av fortsatt behandling.

Avbrytande av behandlingen: när behandlingen ska avslutas, rekommenderas att användningen av klobazam inte avslutas abrupt, utan dosen minskas gradvis, även då behandlingssvaret har varit dåligt, annars ökar risken för krampkänslighet och risken för andra symtom som förknippas med utsättning av läkemedel.

Behandling av epilepsi som tilläggsbehandling med en eller flera antikonvulsiva medel

Pediatrisk population

Barn från 6 års ålder: Rekommenderad startdos är 5 mg dagligen. Underhållsdosen är 0,3–1 mg/kg/dag är vanligen tillräcklig (se även avsnitt Kontraindikationer).

Dosrekommendationer kan inte ges till barn under 6 år, eftersom läkemedelsformen inte är lämplig för säker och noggrann dosering för denna patientgrupp.

Barn kan vara mer utsatta för biverkningar och en gradvis ökning av dosen under noggrann övervakning kan vara nödvändig. Bensodiazepiner får inte ges till barn utan noggrann bedömning av behovet av behandling med dessa (se avsnitt Kontraindikationer).

Vuxna

Behandlingen bör påbörjas med låga doser (5–15 mg dagligen), vid behov kan dosen ökas gradvis till en maximal daglig dos på 80 mg. Även kontinuerlig dosering på t.ex. 20 mg dagligen och intermittent behandling (behandlingen med Frisium tabletter avbryts och påbörjas senare på nytt) har visat sig vara effektiva.

Äldre patienter

En daglig dos på 10–15 mg är vanligen tillräcklig.

Äldre patienter kan vara mer utsatta för biverkningar, och låga startdoser och en gradvis ökning av dosen under noggrann övervakning kan vara nödvändigt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Ökat behandlingssvar och större risk för biverkningar är möjliga hos dessa patienter och därför kräver behandlingen en låg startdos och en gradvis ökning av dosen under noggrann övervakning.

Administreringssätt

Tabletterna kan ges hela eller krossade och blandade i äppelmos.
Frisium kan ges med eller utan mat.

Frisium tabletter får inte användas

• för patienter som är överkänsliga mot klobazam eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• för patienter med myasthenia gravis (risk för förvärrad muskelsvaghet)
• för patienter med svår andningsinsufficiens (risk för förvärring)
• för patienter med sömnapné (risk för förvärring)
• för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (risk för utveckling av encefalopati)
• under amning.

Bensodiazepiner får inte användas för barn utan noggrann bedömning av behovet av behandling med dessa. Frisium tabletter får inte användas för barn mellan 6 månader till 3 år annars än i undantagsfall vid tvingande indikationer vid behandling av epilepsi.

Alkohol
Patienterna rekommenderas att avhålla sig från alkohol under behandling med klobazam (ökad risk för sedering och andra biverkningar) (se avsnitt Interaktioner).

Risker vid samtidig användning av bensodiazepiner och opioider
Samtidig användning av bensodiazepiner, inklusive klobazam, och opioider kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. Dosering och behandlingstid vid samtidig användning av bensodiazepiner och opioider ska begränsas (se avsnitt Interaktioner).

Amnesi
Även om bensodiazepiner skulle användas med rekommenderat dosintervall, kan anterograd amnesi förekomma, särskilt om dosen ligger nära den övre gränsen av det rekommenderade dosintervallet.

Depression
För patienter med depression eller rastlöshet i samband med depression ska Frisium tabletter enbart användas med tillräcklig tilläggsbehandling. Användning av bensodiazepiner (liksom Frisium) ensamt kan leda till patientens självmord.

Självmordstankar/självmordsförsök/självmord och depression
Vissa epidemiologiska studier tyder på att förekomsten av självmordstankar, -försök och självmord är ökad hos patienter som använt bensodiazepiner eller andra sömnmedel, inklusive klobazam, oavsett om de har depression eller inte. Orsakssambandet har dock inte fastställts (se avsnitt Biverkningar).

Beroende
Användning av bensodiazepiner – inklusive Frisium – kan leda till fysiskt och psykiskt beroende. Risken för beroende ökar i och med dosen och behandlingstiden. En risk föreligger dock även om den dagliga behandlingen enbart skulle pågå i några veckor, och inte enbart vid missbruk, särskilt vid stora doser, utan även vid terapeutiska doser. Risken för utveckling av beroende av klobazam är ökad hos patienter som tidigare varit beroende av läkemedel eller alkohol.
De terapeutiska nyttorna ska vägas mot risken för beroende vid långstidsbehandling.

I samband med utsättning av bensodiazepiner, särskilt om det görs abrupt, kan utsättningssyndrom eller abstinenssyndrom förekomma:

• Vid utsättningssyndrom återkommer de ursprungliga symtomen som lett till klobazambehandling som kraftigare (t.ex. rastlöshet, kramper). I samband med detta kan andra reaktioner, såsom humörväxlingar, rastlöshet eller sömnstörningar och rastlöshet förekomma.
• När ett fysiskt beroende har utvecklats leder en abrupt utsättning av klobazambehandlingen till abstinenssymtom. Sådana kan vara: huvudvärk, sömnstörningar, fler drömmar än vanligt, extrem rastlöshet, spänning, oro, förvirring och agitation, derealisation, depersonalisation, hallucinationer och symtomatiska psykoser (t.ex. ”withdrawal delirium”), domningar, stickningar i extremiteterna, muskelsmärtor, tremor, svettning, illamående, hyperakusi, känslighet för ljus, ljud och fysisk kontakt samt epileptiska anfall.

Abstinenssyndrom kan också förekomma om ett långverkande bensodiazepin (t.ex. Frisium) abrupt byts till ett kortverkande.

Allvarliga hudreaktioner
Efter godkännande för försäljning har allvarliga hudreaktioner rapporterats i samband med användning av klobazam, såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) både hos barn och vuxna. I de flesta fall hade andra läkemedel använts samtidigt, bl.a. antiepileptika, vars användning har förknippats med allvarliga hudreaktioner.

SJS och TEN kan leda till döden. Patienter ska övervakas noggrant för SJS- och TEN-hudreaktioner särskilt under de första 8 veckorna av behandlingen. Om SJS- och TEN-symtom (t.ex. förvärrat hudutslag som ofta förknippas med blåsor eller slemhinneskador) förekommer, ska behandlingen med klobazam avslutas. Bästa resultat vid behandling av SJS- och TEN-symtom uppnås med tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkt läkemedelsbehandling. Snabb utsättning av läkemedlet leder till bättre prognos. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN i samband med användning av klobazam, får patienten aldrig börja använda klobazam igen (se avsnitt Biverkningar).

Andningsdepression
Klobazam kan orsaka andningsdepression, särskilt vid höga doser. Därför ska andningsfunktionen hos patienter med akut eller kronisk andningsinsufficiens (om de alls tål klobazam, se avsnitt Kontraindikationer) övervakas och dosen minskas vid behov.

Klobazam får inte användas till patienter med svår andningsinsufficiens (se avsnitt Kontraindikationer).

Muskelsvaghet
Klobazam kan orsaka muskelsvaghet. Därför ska patienter som i anamnesen har muskelsvaghet eller spinal- eller cerebralataxi, övervakas noggrant och vid behov ska dosen minskas.
Klobazam får inte användas till patienter med myasthenia gravis (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njur- och leverfunktion
Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är behandlingssvaret på klobazam och risken för biverkningar ökad och minskning av dosen kan vara nödvändigt. Vid långtidsbehandling måste njur- och leverfunktionen kontrolleras regelbundet.

Äldre patienter
Eftersom äldre patienter är mer utsatta för vissa biverkningar, såsom sömnighet, yrsel och muskelsvaghet, är deras fallrisk ökad. Fall kan leda till allvarlig skada. Dosminskning rekommenderas (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Biverkningar).

Tolerans vid epilepsi
Vid behandling av epilepsi med bensodiazepiner, inklusive Frisium, ska risken för försvagad antiepileptisk effekt (toleransutveckling) beaktas under behandlingen.

Långsamma CYP2C19-metaboliserare
Patienter som är långsamma CYP2C19-metaboliserare förväntas ha mer aktiv metabolit, N-desmetylklobazam, än patienter som är snabbare metaboliserare. Dosjustering av klobazam kan vara nödvändig (t.ex. en låg startdos och försiktig dostitrering) (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Samtidig användning av cannabidiol
Samtidig användning av klobazam och läkemedel innehållande cannabidiol och övriga produkter innehållande cannabidiol kan öka exponeringen för N-desmetylklobazam, vilket ökar förekomsten av sömnighet och sedering. Dosjustering av klobazam kan vara nödvändig. Övriga produkter innehållande cannabidiol, vilka inte är läkemedel, får inte användas tillsammans med klobazam eftersom de kan innehålla okända mängder cannabidiol och deras kvalitet varierar (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper).

Laktosöverkänslighet
Läkemedlet innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Alkohol
Samtidig användning av alkohol kan öka biotillgängligheten av klobazam med 50 % (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper) och således potentiera effekten av klobazam (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CNS-dämpande läkemedel
Vid användning av klobazam, särskilt vid höga doser, förekommer potentierad effekt på båda sidorna om andra CNS-dämpande läkemedel, såsom antipsykotika, anxiolytika, vissa antidepressiva medel, antikonvulsiva medel, sedativa antihistaminer, anestetika, hypnotika eller narkotiska analgetika, används samtidigt.

Särskild försiktighet ska iakttas vid användning av klobazam vid förgiftning orsakad av ovannämnda medel eller litium.

Opioider
På grund av additiv CNS-dämpande effekt ökar samtidig användning av bensodiazepiner, inklusive klobazam, och opioider risken för sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker ska opioider och bensodiazepiner förskrivas samtidigt endast till patienter, för vilka andra behandlingsalternativ inte är tillräckliga.

Om man beslutar att ordinera klobazam samtidigt med opioider ska man ordinera lägsta effektiva dos och samtidig behandling för kortast möjliga tid. Patienterna ska också följas noggrant för tecken och symtom på andningsdepression och sedering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antikonvulsiva medel
Om klobazam ges samtidigt med andra antikonvulsiva medel för behandling av epilepsi, ska doseringen justeras med hjälp av EEG-kontroll, eftersom interaktioner kan förekomma med patientens antikonvulsiva basläkemedel.

Hos patienter som samtidig behandlas med valproinsyra kan förekomma lindrigt till måttligt ökad koncentration av valproinsyra i plasma. Fenytoinkoncentrationen i plasma kan öka om patienterna samtidigt behandlas med klobazam. Om möjligt, rekommenderas övervakning av plasmakoncentrationen av valproinsyra och fenytoin som ges samtidigt.

Karbamazepin och fenytoin kan öka metabolismen av klobazam till aktiv metabolit, N-desmetylklobazam.

Stiripentol ökar koncentrationen av klobazam och dess aktiva metabolit, N-desmetylklobazam, i plasma genom att hämma CYP3A och CYP2C19. Kontroll av koncentrationerna rekommenderas innan stiripentolbehandlingen påbörjas och efter att steady state-koncentration uppnåtts, dvs. efter cirka 2 veckor.

Narkotiska analgetika
Om klobazam används samtidigt med narkotiska analgetika, kan eventuell eufori framhävas; detta kan leda till ett starkare psykologiskt beroende.

Muskelrelaxantia
Effekterna av muskelrelaxantia och kväveoxidul kan potentieras.

CYP2C19-hämmare
Kraftiga och måttliga CYP2C19-hämmare kan leda till ökad exponering för den aktiva metaboliten av klobazam, N-desmetylklobazam (N-CLB). Dosjustering av klobazam kan vara nödvändig vid samtidig användning av klobazam och potenta CYP2C19-hämmare (t.ex. flukonazol, fluvoxamin, tiklopidin) eller måttliga CYP2C19-hämmare (t.ex. omeprazol) (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Cannabidiol
När cannabidiol och klobazam administreras samtidigt förekommer dubbelriktade farmakokinetiska interaktioner. Enligt en studie på friska frivilliga personer kan ökade (3–4-faldiga) koncentrationer av N-desmetylklobazam (en aktiv metabolit av klobazam) förekomma när klobazam används tillsammans med cannabidiol, sannolikt på grund av CYP2C19-hämning. De ökade systemiska koncentrationerna av dessa verksamma substanser kan potentiera de farmakologiska effekterna och öka biverkningarna. Samtidig användning av cannabidiol och klobazam ökar förekomsten av sömnighet och sedering. En minskning av klobazamdosen ska övervägas om patienten visar tecken på sömnighet eller sedering vid samtidig användning av klobazam och cannabidiol.

CYP2D6-substrat
Klobazam är en svag CYP2D6-hämmare (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Dosjustering av läkemedel som metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. dextrometorfan, pimozid, paroxetin, nebivolol) kan vara nödvändig.

Graviditet

Vanliga risker med antiepileptika
Samtliga patienter som kan bli gravida ska erbjudas specialistläkarens rådgivning. Behovet av antiepileptika ska bedömas på nytt om patienten planerar att skaffa barn. Behandlingen med antiepileptika ska inte avbrytas abrupt, eftersom eventuella anfall kan ha allvarliga följder för både modern och fostret.

Risken för medfödda missbildningar hos barn till mödrar som använder antiepileptika är 2−3 gånger högre jämfört med den normala befolkningen (cirka 3 %). Oftast har läppspalt, kardiovaskulära avvikelser och neuralrörsdefekter rapporterats.

Samtidig användning av flera antiepileptika kan medföra en högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi. Därför är det viktigt att använda monoterapi alltid när det är möjligt.

Risker med användning av klobazam
Det finns begränsad mängd data från användning av klobazam hos gravida kvinnor. Omfattande data från uppföljningsstudier har inte visat att missbildningar skulle förekomma efter exponering för bensodiazepiner under den första graviditetstrimestern. Vissa epidemiologiska fall-kontrollstudier har dock visat att förekomsten av läpp- och gomspalter ökar med bensodiazepiner.

Användning av detta läkemedel rekommenderas inte under graviditet eller för behandling av kvinnor som kan bli gravida och som inte använder preventivmedel.

Klobazam passerar placentan. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Kvinnor som kan bli gravida ska informeras om riskerna och nyttorna av användning av klobazam under graviditet.

Om kvinnan planerar att bli gravid eller blir gravid ska hon kontakta läkare för att behovet av att avsluta behandlingen kan bedömas. Om behandlingen med klobazam fortsätts ska lägsta effektiva dos användas.

Minskade fosterrörelser och variationer i hjärtrytm har rapporterats när bensodiazepiner har använts under den andra och/eller den tredje trimestern. Användning av klobazam i slutet av graviditeten eller under förlossning kan leda till andningsdepression (inklusive andningssvårighet och apné) som kan förknippas med andra störningar, såsom sederingssymtom, hypotermi, hypotoni och ätsvårigheter (symtom på ”floppy infant syndrome”) hos den nyfödda.

Dessutom kan barn till mödrar som använt bensodiazepiner under en lång tid i slutet av graviditeten utveckla beroende och därigenom ha risk för abstinenssyndrom efter födseln. Lämplig övervakning av den nyfödda rekommenderas under den postnatala perioden.

Amning

Frisium tabletter ska inte användas under amning, eftersom klobazam utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Vissa biverkningar (t.ex. sedering, muskelsvaghet) kan nedsätta patientens förmåga att koncentrera sig och reagera och således orsaka en risk i situationer där dessa förmågor har en viktig betydelse (t.ex. bilkörning eller användning av maskiner).

Läkemedelstillvänjning och beroende kan utvecklas, särskilt vid långvarig användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lista med biverkningar i tabellform:

Följande frekvensklasser har använts i tillämpliga delar:
Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Centrala och perifera nervsystemet
Klobazam kan orsaka sedering som leder till trötthet och sömnighet, särskilt i början av behandlingen och vid höga doser.
Artikulationsstörningar, osäker gång, andra störningar i motoriska funktioner eller förlust av libido förekommer särskilt vid höga doser och långtidsbehandling, och de är reversibla.
Efter långvarig användning av bensodiazepiner kan mycket sällan förekomma nedsatt medvetandenivå, ibland tillsammans med sjukdomar i andningsorganen, särskilt hos äldre patienter; dessa effekter är ibland mycket långvariga.
Anterograd minnesförlust kan förekomma, även om bensodiazepiner används vid normal dos, men särskilt vid höga doser. Amnesieffekten kan vara kopplad till olämpligt beteende.

Ögon
Synstörningar förekommer särskilt vid höga doser och vid långvarig användning.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Klobazam kan orsaka andningsdepression, särskilt vid höga doser. Därför kan andningsinsufficiens förekomma eller förvärras särskilt hos patienter med tidigare nedsatt andningsfunktion (t.ex. astmatiker) eller hjärnskada.

Äldre och pediatriska patienter
Särskilt hos äldre patienter och barn kan förekomma paradoxala reaktioner, såsom oro, insomnings- eller sömnsvårigheter, irritation, akut agitation, rastlöshet, aggressivitet, vanföreställningar, raserianfall, mardrömmar, hallucinationer, psykotiska reaktioner, självmordstankar eller återkommande muskelspasmer. Om sådana reaktioner uppstår ska behandlingen med Frisium avslutas.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso-och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55, 00034 FIMEA

Symtom
Överdosering och förgiftning med bensodiazepiner, inklusive klobazam, kan leda till CNS-depression som förknippas med sömnighet, förvirring och letargi och som kan utvecklats till ataxi, andningsdepression, hypotension eller i sällsynta fall till koma. Risken för död ökar när det är frågan om en kombinationsförgiftning med andra CNS-dämpande medel eller alkohol.

Behandling
Bensodiazepinförgiftningar behandlas vid behov med flumazenil. Vid behandling av förgiftning bör eventuella andra medel som kan ha orsakat förgiftningen beaktas.

Magsköljning, återställning av vätskebalans och andra allmänna stödåtgärder kan vara nödvändiga utöver uppföljning av medvetandenivå, andning, puls och blodtryck.
Behandlingsmöjligheterna för komplikationer, såsom andningsobstruktion eller andningsdepression ska garanteras. Hypotension kan behandlas med plasmaersättningsmedel och vid behov med sympatomimetika.
Elimineringen av klobazam kan inte påskyndas med forcerad diures eller hemodialys. Nyttan av användning av fysostigmin kan inte bedömas på grund av brist på erfarenhet.

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika och lugnande medel, bensodiazepinderivat, ATC-kod: N05BA09

Verkningsmekanism
Klobazam är ett anxiolytikum och ett antikonvulsivt medel som tillhör bensodiazepiner. Det binder till bensodiazepinreceptorn i GABA_A-receptorkomplexet, som leder till att gammaaminosmörsyrans hämmande effekt på neurotransmission ökar.

Absorption
Efter oral dos absorberas klobazam snabbt och omfattande.
Den relativa biotillgängligheten av klobazamkapslar, -tabletter och -lösning (i propylenglykol) avvek inte betydligt från varandra. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 0,5–4 timmar (T_max).
Intag av klobazamtabletter med mat eller krossade i äppelmos bromsar absorptionen med cirka 1 timme, men påverkar inte den totala mängden som absorberas. Klobazam kan ges oberoende av måltider.
Samtidig användning av alkohol kan öka biotillgängligheten av klobazam med 50 %.

Distribution
Efter en engångsdos på 20 mg konstaterades betydande skillnader i maximala plasmakoncentrationer (222–709 nanog/ml) vid 0,25–4 timmar mellan olika individer. Klobazam är lipofilt och distribueras snabbt i hela kroppen. Enligt en populationsfarmakokinetisk analys är den skenbara distributionsvolymen vid steady state ungefär 102 l och oberoende av dosen inom det terapeutiska området. Cirka 80–90 % av klobazam binder till plasmaproteiner.
Klobazam ackumuleras cirka 2–3-faldigt jämfört med steady state, medan den aktiva metaboliten, N-desmetylklobazam (N-CLB) ackumuleras cirka 20-faldigt jämfört med steady state, när klobazam ges två gånger dagligen. Steady state-koncentrationen uppnås inom cirka 2 veckor.

Metabolism
Klobazam metaboliseras snabbt och omfattande i levern. Klobazam metaboliseras främst i levern via demetylering till N-desmetylklobazam (N-CLB). Mediatorn är CYP3A4 och i mindre utsträckning CYP2C19. N-CLB är en aktiv metabolit och den viktigaste cirkulerande metaboliten i plasma hos människa. I levern omvandlas N-desmetylklobazam vidare främst via CYP2C19 till 4-hydroxi-N-desmetylklobazam.
Hos patienter som är långsamma CYP2C19-metaboliserare är koncentrationen av N-desmetylklobazam i plasma 5 gånger högre än hos patienter som är snabba metaboliserare.
Klobazam är en svag hämmare av CYP2D6. När det gavs samtidigt med dextrometorfan ökade AUC-värdena för dextrometorfan med 90 % och C_max-värdena med 59 % (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Eliminering
Enligt en populationsfarmakokinetisk analys bedömdes halveringstiden för eliminering av klobazam i plasma vara 36 timmar och halveringstiden för eliminering av N-desmetylklobazam 79 timmar.
Klobazam elimineras från kroppen främst via metabolism i levern och sedan via njurarna. I en massbalansstudie utsöndrades cirka 80 % av dosen i urinen och cirka 11 % i avföringen. Mindre än 1 % av oförändrat klobazam och mindre än 10 % av oförändrat N‑desmetylklobazam utsöndras via njurarna.

Särskilda patientgrupper
Klobazam passerar placentan och utsöndras i bröstmjölk. Effektiva läkemedelskoncentrationer kan konstateras både i fostrets blod och i bröstmjölk.

Äldre
Äldre har tendens för minskad clearance efter oral administrering; halveringstiden för eliminering förlängs och distributionsvolymen ökar. Vid upprepad dosering kan detta leda till en större ackumulering av läkemedlet i kroppen än hos yngre patienter. Inverkan av åldern på clearance och ackumuleringsprofilen för klobazam gäller också för den aktiva metaboliten.

Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ökar distributionsvolymen av klobazam och förlängs halveringstiden för eliminering.

Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion minskar klobazamkoncentrationen i plasma, eventuellt på grund av nedsatt reabsorption av läkemedlet; halveringstiden för eliminering är till stor del oberoende av njurfunktionen.

Kronisk toxicitet
På råttor gjordes test som varade i 18 månader. I dessa var den dagliga dosen för råttorna till och med 1 000 mg/kg. Inom dosområdet 12–1 000 mg/kg konstaterades en dosberoende minskning av spontan aktivitet och vid den högsta dosen observerades minskad viktökning, andningsdepression och hypotermi.
På hundar gjordes test som varade i 12 månader. I början konstaterades vid dagliga doser på 2,5–80 mg/kg sedering, dåsighet, ataxi och mild tremor, vilka var dosberoende. Senare försvann dessa symtom nästan helt.
Hos apor konstaterades samma dosberoende effekter i studier som varade i 12 månader vid dagliga doser på 2,5–20 mg/kg.

Mutagenicitet
Klobazam har inga mutagena eller genotoxiska effekter.

Karcinogenicitet
Hos råttor som fått den högsta dosen (100 mg/kg) i karcinogenicitesstudier konstaterades betydande ökning av follikulära adenom i sköldkörteln.
Klobazam, liksom andra bensodiazepiner, leder till aktivering av sköldkörteln hos råttor.
Dessa förändringar har inte kunnat påvisas hos andra djurarter.

Teratogenicitet
I tester gjorda på möss, råttor och talidomidkänsliga kaniner konstaterades inga tecken på teratogena effekter vid doser upp till 100 mg/kg.

I en annan studie gavs dräktiga råttor klobazam via munnen (150, 450 eller 750 mg/kg/dag) under hela organogenesen. Förekomsten av embryo‑/fosterdödlighet och skelettförändringar hos fostret ökade vid samtliga doser. Hos råttor konstaterades vid en låg dos som påverkar utvecklingstoxiciteten (150 mg/kg/dag) mindre exponeringar för klobazam och desmetylklobazam i plasma (AUC) än hos människa vid högsta rekommenderade dos, 80 mg/dag.

När dräktiga kaniner gavs klobazam via munnen (10, 30 eller 75 mg/kg/dag) under hela organogenesen, minskade fostervikten och vid medelhöga och höga doser konstaterades fler missbildningar (i inre organen och skelettet) hos fostret och vid höga doser ökade embryo-/fosterdödligheten. Förekomsten av förändringar som konstaterades hos fostret ökade vid samtliga doser. Användning av den högsta studerade dosen förknippades med svår modertoxicitet (dödlighet). Med avseende på embryo-/fostertoxicitet hos kaniner konstaterades den högsta dosen som inte orsakade observerbara biverkningar (No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL) (10 mg/kg/dag) vid mindre exponeringar för klobazam och N‑desmetylklobazam i plasma än hos människa vid högsta rekommenderade dos, 80 mg/dag.

Dessutom ökade oral administrering av klobazam (50, 350 eller 750 mg/kg/dag) till råttor under hela dräktigheten och laktationen embryo‑/fosterdödligheten vid hög dos, medan den minskade ungarnas överlevnad vid medelhöga och höga doser och förändrade avkomlingarnas beteende (lokomotorisk aktivitet) vid samtliga doser. Hos råttor konstaterades vid en låg dos som påverkar den pre- och postnatala utvecklingen (50 mg/kg/dag) mindre exponeringar för klobazam och N-desmetylklobazam i plasma än hos människa vid högsta rekommenderade dos, 80 mg/dag.

Effekt på fertilitet
I fertilitetstester på möss vid doser på 200 mg/kg/dag och på råttor vid doser på 85 mg/kg/dag konstaterades inga effekter på fertilitet eller dräktighet.

I en annan fertilitetsstudie gavs han- och honråttor klobazam via munnen (50, 350 eller 750 mg/kg/dag) före och under parningen och administreringen till honråttorna fortsattes till dräktighetsdag 6. Med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling var den högsta dosen som inte orsakade observerbara biverkningar (NOAEL) 750 mg/kg/dag. Detta konstaterades vid mindre exponeringar för klobazam och dess aktiva huvudmetabolit, N-desmetylklobazam, i plasma än hos människor vid högsta rekommenderade dos, 80 mg/dag.

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, kolloidal vattenfri kiseldioxid, talk, magnesiumstearat.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FRISIUM tabletti
10 mg (J) (L:kyllä) 50 fol (6,82 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning 5 x 10 tabl. PVC/aluminium.

Läkemedlets utseende:

Vit rund tablett med en diameter på 7 mm, bikonvex, med Hoechsts logo på ena sidan och brytskåra och produktkod på andra sidan. Tabletterna kan delas i lika stora doser på 5 mg.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

FRISIUM tabletti
10 mg 50 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111).
• Peruskorvaus (40 %).

N05BA09

04.01.2021