SEVORANE inhalationsånga, vätska

Sevofluran (fluormetyl‑2,2,2‑trifluor‑1‑[trifluormetyl]etyleter) 100 %.

Inhalationsånga, vätska.

Induktion och underhåll av anestesi hos vuxna och barn. Sevorane är också lämpat för dagkirurgiskt bruk.

Premedicineringen ska väljas utgående från patientspecifika behov och anestesiläkarens bedömning.

Kirurgisk anestesi

Sevorane administreras med en specialförgasare som kalibrerats specifikt för sevofluran, så att den administrerade koncentrationen kan regleras noggrant.

Induktion

Doseringen är individuell och dosen bör titreras för att få till stånd önskad effekt med hänsyn till patientens ålder och kliniska status. Ett kortverkande barbiturat eller annat intravenöst induktionsmedel kan ges före inhalation av Sevorane. Induktion med Sevorane kan ges med syrgas eller tillsammans med en blandning av syrgas‑lustgas. Kirurgisk anestesi uppnås vanligen inom knappa två minuter hos både barn och vuxna med en inhalation innehållande 5 % sevofluran. Sevoflurankoncentrationen kan ökas till 8 % vid induktion, men inga fördelar har påvisats jämfört med lägre koncentrationer.

Underhållsdosering

Kirurgisk anestesi kan upprätthållas med en koncentration på 0,5–3 % sevofluran med eller utan samtidig tillförsel av lustgas (se avsnitt Interaktioner, Lustgas).

*Nyfödda, fullgångna foster. MAC‑värden för prematurer har inte fastställts.

**För barn i åldern 1–< 3 år har 60 % N₂O/40 % O₂ använts.

Uppvaknande

Uppvaknandet sker i allmänhet snabbt efter Sevorane‑anestesi. Patienterna kan därför behöva postoperativ smärtlindring i ett tidigt skede.

Äldre

MAC‑värdet (lägsta alveolära koncentration) minskar med stigande ålder. Den genomsnittliga koncentrationen av sevofluran som behövs för att uppnå MAC hos en 80‑åring är ungefär 50 % av den som krävs hos en 20‑åring.

Pediatrisk population

Se Tabell 1 för MAC‑värden för pediatriska patienter i olika åldrar.

Sevofluran ska inte användas hos patienter med konstaterad malign hypertermi eller ärftlig benägenhet för malign hypertermi.

Sevofluran ska inte användas hos patienter med känd överkänslighet för sevofluran eller andra halogenerade inhalationsanestetika (t.ex. patienter med tidigare leverfunktionsstörning, feber eller leukocytos av okänd orsak efter anestesi med något av dessa ämnen).

Sevofluran är kontraindicerat för patienter för vilka generell anestesi är kontraindicerad.

Sevofluran kan orsaka respiratorisk depression, som kan förstärkas av premedicinering eller andra medel som orsakar respiratorisk depression. Andningen ska övervakas och vid behov assisteras.

Sevofluran ska endast administreras av personal som fått specialutbildning. Utrustning för upprätthållande av fria luftvägar, assisterad ventilation eller kontrollerad ventilation samt syrgastillförsel och återställande av cirkulationen måste finnas omedelbart tillgänglig.

Koncentrationen av sevofluran som administreras med förgasaren måste vara exakt känd. Eftersom anestesigaser skiljer sig åt med avseende på fysikaliska egenskaper får Sevorane endast administreras med specialförgasare som är specifikt kalibrerade för sevofluran. Den generella anestesin måste individanpassas baserat på hur patienten svarar. Hypotension och respiratorisk depression ökar i takt med att anestesin blir djupare. Vid användning av höga sevoflurankoncentrationer bör det säkerställas att de kan monitoreras med den utrustning som används.

Enstaka fall av QT‑förlängning, i mycket sällsynta fall associerade med torsades de pointes (som i undantagsfall hade dödlig utgång), har rapporterats. Administrering av sevofluran ska ske med försiktighet till patienter som är disponerade för förlängd QT‑tid.

Enstaka fall av ventrikulär arytmi har rapporterats hos barn med Pompes sjukdom.

Försiktighet bör iakttas vid generell anestesi, även vid användning av sevofluran, om patienten har någon mitokondriell sjukdom.

Leverrelaterade tillstånd

Mycket sällsynta fall av lindrig, medelsvår och svår postoperativ leverinsufficiens eller hepatit, i vissa fall förenad med ikterus, har rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Klinisk bedömning bör göras vid användning av sevofluran om patienten har en underliggande leversjukdom eller samtidigt får behandling med läkemedel som orsakar leverinsufficiens (se avsnitt Biverkningar).

Patienter som upprepade gånger och med relativt täta intervall (< 3 månaders intervall) exponeras för halogenerade kolväten, t.ex. sevofluran, kan ha en ökad risk för leverskador.

Malign hypertermi

Hos känsliga patienter kan potenta inhalationsanestetika utlösa ett hypermetaboliskt tillstånd i skelettmuskulaturen, vilket ökar behovet av syrgas kraftigt och orsakar det kliniska tillstånd som kallas malign hypertermi. De kliniska symtomen är hyperkapni, som kan inkludera muskelstelhet, takykardi, takypné, cyanos, arytmier och/eller instabilt blodtryck. Vissa av dessa ospecifika symtom kan också uppträda under lätt anestesi, akut hypoxi, hyperkapni eller hypovolemi.

Ett fall av malign hypertermi har rapporterats i kliniska prövningar, och efter godkännandet för försäljning har fler rapporter inkommit. En del av dessa fall hade dödlig utgång.

Behandling innefattar utsättande av den utlösande faktorn (t.ex. sevofluran), tillförsel av dantrolen intravenöst samt annan nödvändig understödjande behandling. Sådan behandling inkluderar kraftfulla åtgärder såsom återställande av normal kroppstemperatur, respiratoriskt stöd och cirkulationsstöd samt hantering av elektrolyt- och syra‑basbalansen. Njursvikt kan uppträda senare varför särskild uppmärksamhet bör fästas vid att följa och upprätthålla urinflödet.

Perioperativ hyperkalemi

Användning av inhalationsanestetika har i sällsynta fall associerats med förhöjningar av kaliumnivåerna i serum, vilket under den postoperativa perioden resulterat i arytmier och dödsfall hos pediatriska patienter. Patienter med latent såväl som aktiv neuromuskulär sjukdom (särskilt Duchennes muskeldystrofi) verkar vara mest mottagliga för dessa störningar. Samtidig användning av suxametonium har förekommit i flertalet av dessa fall, dock inte i alla. Dessa patienter uppvisade också en ökning av kreatinkinasnivåerna i serum och, i vissa fall, urinförändringar som tydde på myoglobinuri. Trots sjukdomsbildens likhet med malign hypertermi visade ingen av dessa patienter tecken eller symtom på muskelstelhet eller ett hypermetaboliskt tillstånd. Tidig och aggressiv intervention rekommenderas för att behandla hyperkalemi och resistenta arytmier, liksom påföljande utredning av latent neuromuskulär sjukdom.

Allmänt

Vid underhållsanestesi orsakar ökade koncentrationer av sevofluran en dosberoende sänkning av blodtrycket. Kraftig sänkning av blodtrycket kan vara relaterat till anestesidjupet och kan vid sådana tillfällen korrigeras genom reduktion av den inandade koncentrationen sevofluran.

Särskild försiktighet bör iakttas i valet av dos om patienten har hypovolemi, hypotension eller någon annan hemodynamisk svikt, t.ex. på grund av annan samtidig medicinering.

Liksom vid användning av andra anestetika är upprätthållande av den hemodynamiska stabiliteten viktig för att undvika myokardischemi hos patienter med kranskärlssjukdom.

Återhämtningen efter generell anestesi ska noggrant fastställas innan patienten tillåts lämna uppvakningsavdelningen.

Patienten återfår vanligen medvetandet inom några minuter efter avslutad administrering av sevofluran. Läkemedlets påverkan på de intellektuella funktionerna under två till tre dagar efter anestesin har dock inte studerats.

Liksom med andra anestetika kan mindre förändringar i patientens sinnesstämning kvarstå under flera dagar efter administrering av preparatet. Patienten bör uppmärksammas på att förmågan att utföra uppgifter som kräver skärpt uppmärksamhet, såsom att köra ett motorfordon eller hantera en farlig maskin, kan vara nedsatt under en längre tid efter att man fått generell anestesi (se avsnitt Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner).

Utbyte av uttorkad CO₂‑absorber

Sällsynta fall av extrem värmeutveckling, rökutveckling eller brand i anestesiapparaten har rapporterats när sevofluran använts tillsammans med uttorkad CO₂‑absorber (särskilt sådan som innehåller kaliumhydroxid). En ovanligt långsam ökning eller oväntad minskning av den inandade sevoflurankoncentrationen jämfört med den inställda förgasardosen kan bero på en ökad värmeutveckling i CO₂‑absorberkärlet.

Ett torrt gasflöde under en längre tid kan leda till att CO₂‑absorbermassan blir uttorkad, vilket orsakar en exoterm reaktion, nedbrytning av sevofluran och ökad mängd nedbrytningsprodukter. Nedbrytningsprodukter av sevofluran (metanol, formaldehyd, kolmonoxid samt Compound A, B, C och D) observerades i cirkulationssystemet i en experimentell modell av en anestesiapparat när uttorkad CO₂‑absorber och en hög sevoflurankoncentration (8 %) användes under en lång tidsperiod (≥ 2 timmar). De koncentrationer av formaldehyd som uppmättes i anestesiapparatens cirkulationssystem då absorberkristaller innehållande natriumhydroxid användes motsvarar de nivåer som man vet kan orsaka lindrig luftvägsirritation. Den kliniska relevansen beträffande de nedbrytningsprodukter som sågs i denna extrema experimentella modell är okänd.

Om CO₂‑absorbermassan misstänks vara uttorkad bör absorbern bytas ut innan sevofluran administreras. CO₂‑absorbermassans färgindikator har inte nödvändigtvis ändrat färg även om absorbermassan blivit uttorkad. Därför ska frånvaron av en tydligt urskiljbar färgförändring inte tas som en bekräftelse på tillräcklig fukthalt. CO₂‑absorbermassan ska bytas ut med jämna mellanrum oavsett vad färgindikatorn visar.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom antalet patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin > 132,6 mikromol/l) som studerats är få, är säkerheten vid sevofluranadministrering ännu inte fullt fastställd i denna grupp. Sevofluran bör därför användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion.

Neurokirurgi

Hos patienter med risk för förhöjt intrakraniellt tryck bör sevofluran administreras med försiktighet. Hos patienter i denna riskgrupp ska administreringen av sevofluran kombineras med åtgärder som sänker det intrakraniella trycket, såsom hyperventilering.

Krampanfall

Sällsynta fall av kramper har rapporterats i samband med sevoflurananvändning.

Användning av sevofluran har associerats med krampanfall hos såväl barn och unga vuxna som hos äldre vuxna med eller utan predisponerande riskfaktorer. Klinisk bedömning är nödvändig innan sevofluran används hos patienter med risk för kramper. Hos barn bör anestesidjupet begränsas. Med hjälp av EEG‑uppföljning kan sevoflurandosen eventuellt optimeras och utveckling av krampaktivitet undvikas hos patienter med predisponering för krampanfall (se avsnitt Varningar och försiktighet – Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Användning av sevofluran har associerats med krampanfall. Många av dessa har inträffat hos barn och unga vuxna med början från två månaders ålder, där flertalet inte hade några predisponerande riskfaktorer. Klinisk bedömning får avgöra om sevofluran kan användas hos patienter som kan riskera att få kramper (se avsnitt Varningar och försiktighet – Krampanfall).

Betasympatomimetika, såsom isoprenalin, och alfa- och betasympatomimetika, såsom adrenalin och noradrenalin, bör användas med försiktighet under narkos med sevofluran, eftersom samtidig användning kan leda till ventrikulär arytmi.

Icke‑selektiva MAO‑hämmare: Risk finns för hypertensiv kris under operation. Det rekommenderas i allmänhet att läkemedelsbehandlingen avslutas 2 veckor före operation.

Sevofluran kan orsaka påtaglig hypotension hos patienter som behandlas med kalciumantagonister, särskilt dihydropyridinderivat.

Försiktighet ska iakttas då kalciumantagonister används samtidigt med inhalationsanestetika, på grund av risken för en negativ inotrop effekt.

Samtidig användning av suxametonium med inhalationsanestetika har associerats med sällsynta ökningar av serumhalten av kalium. Dessa ökningar har postoperativt resulterat i arytmier och död hos pediatriska patienter.

Sevofluran har visats vara effektivt och säkert när det i samband med operation administreras samtidigt med olika läkemedel, såsom centralnervöst verkande läkemedel, muskelrelaxantia, antibiotika inklusive aminoglykosider, hormoner, blodprodukter och kardiovaskulära läkemedel inklusive adrenalin.

Adrenalin

Sevofluran liknar isofluran vad gäller sensitisering av myokardiet för den arytmogena effekten av exogent administrerat adrenalin.

Indirekt verkande sympatomimetika

Vid samtidig användning av sevofluran och indirekt verkande sympatomimetika (amfetamin, efedrin) finns risk för akut hypertension.

Betablockerare

Sevofluran kan förstärka de negativa inotropa, kronotropa och dromotropa effekterna av betablockerare genom blockad av de kardiovaskulära kompensatoriska mekanismerna.

Verapamil

Atrioventrikulära retledningsrubbningar har observerats när verapamil och sevofluran administrerats samtidigt.

CYP2E1‑inducerare

Läkemedel och föreningar som ökar aktiviteten hos isoenzymet CYP2E1, såsom isoniazid och alkohol, kan öka sevoflurans metabolism och leda till signifikant ökning av fluoridkoncentrationen i plasma. Samtidig användning av sevofluran och isoniazid kan förstärka de hepatotoxiska effekterna av isoniazid.

Johannesört

Svår hypotension och sent uppvaknande från anestesi med halogenerade inhalationsanestetika har rapporterats hos patienter som långtidsbehandlats med johannesört.

Barbiturater

Sevofluran kan användas samtidigt med barbiturater i enlighet med allmän kirurgisk praxis.

Bensodiazepiner och opioider

Bensodiazepiner och opioder antas minska MAC‑värdet för sevofluran på samma sätt som med andra inhalationsanestetika. Sevofluran kan användas samtidigt med bensodiazepiner och opioder i enlighet med allmän kirurgisk praxis.

Opioder såsom alfentanil och sufentanil kan, när de kombineras med sevofluran, leda till en sänkning av hjärtfrekvens och blodtryck samt orsaka respiratorisk depression.

Lustgas

Som för andra inhalationsanestetika minskar MAC‑värdet för sevofluran när det ges i kombination med lustgas. MAC‑ekvivalenten minskar med cirka 50 % för vuxna och cirka 25 % för barn (se avsnitt Dosering och administreringssätt – Underhållsdosering).

Icke‑depolariserande muskelrelaxantia

Liksom andra inhalationsanestetika påverkar sevofluran både intensiteten och durationen av effekten av icke‑depolariserande muskelrelaxantia. När sevofluran kombineras med alfentanil och lustgas potentierar det effekten av icke‑depolariserande muskelrelaxantia (pankuronium, vekuronium eller atrakurium). Dossänkningarna för dessa muskelrelaxantia när de administreras tillsammans med sevofluran är liknande de som krävs tillsammans med isofluran. Sevoflurans effekt på suxametonium och på den depolariserande neuromuskulära blockad som suxametonium orsakar har inte studerats.

Minskningen av dosen av muskelrelaxantia vid anestesiinduktion kan resultera i en fördröjning av insättande av förhållanden som är lämpliga för intubering, eller ge en otillräcklig muskelrelaxering, eftersom potentiering av effekten av de neuromuskulära blockerarna ses några minuter efter påbörjad sevofluranadministrering.

Bland icke‑depolariserande muskelrelaxantia har interaktioner med vekuronium, pankuronium och atrakurium studerats. I frånvaro av specifika riktlinjer rekommenderas följande dosering: 1) minska inte dosen av icke‑depolariserande muskelrelaxantia vid induktion, så att förhållanden som är lämpliga för intubering kan uppnås, 2) vid underhåll av anestesi finns det sannolikt skäl att använda en lägre dos av icke‑depolariserande muskelrelaxantia jämfört med den vid lustgas‑opioidanestesi. Administrering av ytterligare doser av muskelrelaxantia bör baseras på muskelsvar vid nervstimulering.

Graviditet

I reproduktionstoxikologiska djurstudier (på råtta och kanin) har ingen ökning av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen konstaterats vid doser ≤ 1 MAC. Adekvata och välkontrollerade studier av användning av Sevorane under graviditet saknas, och därför får preparatet användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Förlossning

Användning av sevofluran har i en klinisk prövning visats vara säkert för modern och barnet vid anestesi under kejsarsnitt. Säkerheten av sevofluran har inte undersökts med avseende på födslovärkar och vaginal förlossning.

Liksom andra inhalationspreparat har sevofluran en relaxerande effekt på livmodermuskeln och kan orsaka risk för livmoderblödning. Klinisk bedömning bör beaktas vid användning av sevofluran under obstetrisk anestesi.

Amning

Det är okänt om sevofluran eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Försiktighet ska iakttas om sevofluran ges till ammande kvinnor. På grund av avsaknad av dokumenterad erfarenhet av sevoflurananvändning under amning ska ammande kvinnor avrådas från att amma under 48 timmar efter administrering av sevofluran och uppmanas att kassera mjölk som producerats under denna tid.

Fertilitet

Ingen försämring av fertiliteten har observerats med sevofluran i doser om högst 1 MAC i reproduktionstoxikologiska djurstudier på råtta och kanin.

Patienterna bör uppmanas att iaktta försiktighet i uppgifter som kräver skärpt uppmärksamhet, exempelvis att hantera maskiner, eftersom reaktionsförmågan kan vara nedsatt efter anestesin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienterna bör inte köra bil efter anestesi med Sevorane förrän anestesiläkaren har gett sitt tillstånd till detta.

Summering av säkerhetsprofilen

Sevofluran kan i likhet med andra potenta inhalationsanestetika förorsaka dosberoende kardiorespiratorisk depression. De flesta biverkningarna är lindriga till medelsvåra samt övergående. Illamående, kräkningar och förvirring (delirium) har observerats postoperativt, vilket är vanliga följder av operationer och anestesi och kan bero på inhalationsanestetikumet, andra läkemedel som administrerats pre- eller postoperativt samt på patientens reaktion på det kirurgiska ingreppet.

De vanligast rapporterade biverkningarna är följande:

Vuxna: illamående, kräkningar och hypotension;

äldre: hypotension, illamående och bradykardi; och

barn: illamående, kräkningar, agitation och hosta.

Biverkningar som observerats i kliniska prövningar med sevofluran, och som bedömts ha åtminstone ett möjligt orsakssamband med sevofluran, presenteras i enlighet med MedDRA‑organsystemet i tabellen nedan. Följande frekvensgruppering används: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1,000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), inklusive enstaka rapporter.

Biverkningarna som rapporterats efter godkännandet för försäljning har rapporterats spontant. Biverkningsrapporterna görs på frivillig basis och populationens storlek är okänd. Därför är det inte alltid möjligt att utgående från rapporterna göra en tillförlitlig uppskattning av respektive biverknings frekvens eller utreda om det finns ett orsakssamband mellan biverkningen och exponeringen för läkemedlet. Typen, allvarlighetsgraden och frekvensen av biverkningarna hos patienter som fick sevofluran var jämförbara med biverkningarna hos de patienter som fick jämförelseläkemedel.

Biverkningar som observerats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning

¹Se avsnitt Biverkningar – Beskrivning av utvalda biverkningar

²Se avsnitt Varningar och försiktighet.

³Se avsnitt Biverkningar – Pediatrisk population

⁴Det finns ett fåtal rapporter efter godkännandet för försäljning om hjärtstillestånd i samband med sevoflurananvändning.

⁵Enstaka fall av övergående förändringar i leverfunktionsprover rapporterades vid användning av sevofluran och jämförelseläkemedel.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Övergående förhöjningar av serumhalterna av oorganisk fluorid kan inträffa under och efter anestesi med sevofluran. Dessa koncentrationer når i allmänhet sin topp inom två timmar efter avslutad anestesi och återgår till preoperativa nivåer inom 48 timmar. I kliniska prövningar var förhöjda koncentrationer av fluorid inte förknippade med försämrad njurfunktion.

Det finns ett fåtal rapporter om postoperativ hepatit. Det har även förekommit sällsynta rapporter om leversvikt och levernekros i samband med användning av potenta inhalationsanestetika, inklusive sevofluran, efter godkännandet för försäljning. Den faktiska incidensen och sambandet med användning av sevofluran kan dock inte med säkerhet fastställas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighetsreaktioner (inklusive kontaktdermatit, utslag, dyspné, väsande andning, obehag i bröstet, ansiktssvullnad eller anafylaktisk reaktion) har rapporterats i sällsynta fall, särskilt i samband med långvarig yrkesmässig exponering för inhalationsanestetika, inklusive sevofluran.

Potenta inhalationsanestetika kan hos känsliga individer utlösa ett hypermetabolt tillstånd i skelettmuskulaturen, vilket leder till ökad syreförbrukning och malign hypertermi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Användning av sevofluran har associerats med krampanfall. Många av dessa har inträffat hos barn och unga vuxna med början från två månaders ålder, där flertalet inte hade några predisponerande riskfaktorer. Klinisk bedömning får avgöra om sevofluran kan användas hos patienter som kan riskera att få kramper (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

I händelse av överdosering bör följande åtgärder vidtas: Avbryt tillförseln av sevofluran, skapa fria luftvägar, påbörja assisterad eller kontrollerad ventilation med syrgas och upprätthåll adekvat kardiovaskulär funktion.

Farmakoterapeutisk grupp: allmänanestetika, halogenerade kolväten, ATC‑kod: N01AB08

Förändringar i de kliniska effekterna av sevofluran följer snabbt på förändringar i koncentrationen.

Återställning av kognitiva funktioner och rörelsekoordination efter anestesi har utvärderats i jämförelse med andra anestetika genom interimanalys av data från kliniska studier. Patienter som fått sevofluran uppfyllde signifikant tidigare kriterierna för att få flyttas från uppvakningsavdelningen till bäddavdelning än patienterna i referensgrupperna.

Kardiovaskulära effekter

Liksom alla inhalationsanestetika orsakar sevofluran en dosberoende minskning av den kardiovaskulära funktionen.

Effekter på centrala nervsystemet

Inga tecken på epileptiska anfall konstaterades under det kliniska utvecklingsprogrammet. Sevofluran stimulerar inte det sympatiska nervsystemet. Sevoflurans effekt på det intrakraniella trycket är ringa, och hjärnblodkärlens reaktionsförmåga med avseende på koldioxid består.

Barn

I vissa publicerade studier på barn har kognitiva störningar observerats efter upprepad eller långvarig exponering för anestetika i ett tidigt stadium av livet. Dessa studier har betydande begränsningar, och det är inte klart om de observerade effekterna berodde på administreringen av anestetika/sedativa eller på andra faktorer, såsom operationen eller den underliggande sjukdomen. Observationerna i fråga har inte heller bekräftats i nyare publicerade registerstudier.

Publicerade djurstudier av ett antal anestetika/sedativa har rapporterat biverkningar på hjärnans utveckling under ett tidigt stadium av livet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Eftersom sevofluran har låg löslighet i blod ökar alveolarkoncentrationen snabbt vid induktion och minskar snabbt vid utsättandet av inhalationsanestesimedlet. Detta har visats i en klinisk studie där inandad koncentration och end‑tidal‑koncentration (F_I och F_A) av halogenerade anestetika mättes. F_A/F_I‑värdet (wash‑in) vid 30 minuter var 0,85 för sevofluran och 0,73 för isofluran. Wash‑in‑skedet var snabbare för sevofluran än för isofluran i alla situationer. F_A/F_AO‑värdet (wash‑out) vid 5 minuter var 0,15 för sevofluran och 0,22 för isofluran.

Den snabba och omfattande lungeliminationen av sevofluran minimerar den mängd som finns tillgänglig för metabolisering. Metabolismen av sevofluran induceras inte av barbiturater. Hos människa metaboliseras < 5 % av absorberat sevofluran i levern via cytokrom P450 2E1‑enzymet till hexafluorisopropanol (HFIP), vilket resulterar i frisättning av oorganiskt fluor och koldioxid (eller ett fragment av föreningen innehållande en kolatom). HFIP konjugeras därefter snabbt med glukuronsyra och utsöndras i urinen. Sevofluran har inte konstaterats ha andra metabolismvägar.

Resultat från hundstudier tyder på att sevofluran inte förorsakar coronary steal‑syndrom eller förvärrar myokardiell ischemi.

Djurstudier har visat att lever- och njurcirkulationen bibehålls väl under anestesi med sevofluran.

Sevofluran minskar den cerebrala metaboliseringshastigheten för syrgas (CMRO₂) på analogt sätt med vad som ses med isofluran. Cirka 50 % reduktion av CMRO₂ har observerats vid koncentrationer som närmar sig MAC‑värdet 2,0. Djurstudier har visat att sevofluran inte har någon signifikant effekt på den cerebrala genomblödningen.

Hos djur minskar sevofluran signifikant den elektroencefalografiska aktiviteten (EEG) på samma sätt som ekvipotenta doser av isofluran gör. Inga tecken på epileptiform aktivitet under normokapni eller hypokapni i samband med sevoflurananestesi har observerats. Under sevoflurananestesi förekommer inte anfallsliknande EEG‑aktivitet framkallad av rytmiska audiostimuli under hypokapni, vilket har beskrivits i samband med enflurananestesi.

I publicerade djurstudier (inklusive studier på primater) med doser som resulterat i lätt till medeldjup anestesi konstaterades att användning av anestesimedel under perioden då hjärnan har snabb tillväxt eller under synaptogenesen resulterar i celldöd i hjärnor som befinner sig i en tillväxtperiod. Celldöden kan associeras med långvariga kognitiva brister. Den kliniska betydelsen av dessa prekliniska fynd är inte klarlagd.

Compound A är en nedbrytningsprodukt av sevofluran. I en studie fick Sprague‑Dawley‑råttor inhalera den i ett öppet system (25, 50, 100 eller 200 ppm). Kontrollindividerna gavs ren luft. Vid 114 ppm uppträdde reversibla förändringar i urin och andra kliniska parametrar som tydde på förändringar i njurfunktionen. Alla histologiska förändringar var reversibla.

Hos gnagare blir koncentrationerna av läkemedlet och Compound A (haloalken) sannolikt högre än hos människa, eftersom inhalationsmedel absorberas väsentligt bättre hos små gnagare än hos människa. Även aktiviteten hos det viktiga enzymet β‑lyas, som är associerat med njurtoxicitet relaterad till haloalkener, är tio gånger högre hos råtta än hos människa.

Koncentrationerna av Compound A har rapporterats öka med stigande absorbertemperatur, ökad koncentration av sevofluran samt minskat flöde av färskgas. Koncentrationen av Compound A har konstaterats öka signifikant när koldioxidabsorptionsmassan torkar. De högsta koncentrationerna av Compound A som konstaterats i anestesigasernas cirkulation i en klinisk situation var 15 ppm hos barn och 32 ppm hos vuxna, när natronkalk användes som koldioxidabsorptionsmassa. Koncentrationen av Compound A som orsakar toxicitet hos människa har inte klarlagts.

-

Sevofluran är kemiskt stabilt. Ingen detekterbar nedbrytning sker när sevofluran utsätts för starka syror eller hög temperatur. Sevofluran är inte korrosivt i kontakt med rostfritt stål, mässing, aluminium, nickelbeklädd mässing, krombeklädd mässing eller legeringar innehållande koppar.

Kemisk nedbrytning kan uppstå när ett inhalationsanestetikum exponeras för en CO₂‑absorber i en anestesiapparat. Nedbrytningen av sevofluran är minimal och nedbrytningsprodukterna är inte detekterbara och inte heller toxiska när sevofluran används enligt anvisningarna med färsk absorber. Nedbrytningen av sevofluran och det därpå följande bildandet av nedbrytningsprodukter ökar med stigande absorbertemperatur, vid användning av uttorkad koldioxidabsorptionsmassa (särskilt kaliumhydroxidinnehållande absorptionsmassa) eller vid ökad sevoflurankoncentration och ett minskat färskgasflöde. Sevofluran kan genomgå alkalisk nedbrytning via två nedbrytningsvägar. Den ena vägen innebär en förlust av vätefluorid och därigenom bildas pentafluoroisopropenyletyleter (PIFE, mer känd som Compound A). Den andra nedbrytningsvägen är endast aktuell i samband med uttorkad koldioxidabsorptionsmassa och leder till nedbrytning av sevofluran till hexafluoroisopropanol (HFIP) och formaldehyd. HFIP är inaktivt, icke‑genotoxiskt, det genomgår snabb glukuronidering och har en toxicitet som är jämförbar med sevofluran. Formaldehyd bildas vid normala metabola processer. Vid exponering för kraftigt uttorkad absorptionsmassa kan formaldehyd ytterligare brytas ned till metanol och formiat (ett salt av myrsyra). Formiat kan bidra till bildandet av kolmonoxid vid höga temperaturer. Metanol kan reagera med Compound A och bilda en metoxi‑tilläggsprodukt, Compound B. Via fortsatta reaktioner kan därefter Compound C, D och E bildas från Compound B. I samband med användning av kraftigt uttorkad absorptionsmassa, särskilt om den innehåller kaliumhydroxid, kan det bildas formaldehyd, metanol, kolmonoxid, Compound A och möjligen också dess nedbrytningsprodukter Compound B, C och D.

Koncentrationen av Compound A har konstaterats öka signifikant när natronkalk användes som koldioxidabsorptionsmassa. De högsta koncentrationerna av Compound A som konstaterats i anestesigasernas cirkulation i en klinisk situation var 15 ppm hos barn och 32 ppm hos vuxna. Koncentrationen av Compound A som orsakar toxicitet hos människa har inte klarlagts.

Interaktioner med koldioxidabsorptionsmassa är inte typiska endast för sevofluran. Bildandet av nedbrytningsprodukter i anestesisystemet beror på att protoner frigörs från kolsyra i närvaro av en stark bas (KOH och/eller NaOH). Då bildas en sevofluranalken (Compound A), på samma sätt som 2‑brom‑2‑klor‑1,1‑difluoretylen (BCDFE) bildas från halotan. Dosjustering eller ändrad klinisk praxis är inte nödvändigt vid användning av ett återandningssystem. Mängden Compound A har visat sig vara kliniskt irrelevant, och i kliniska prövningar har inte heller några biverkningar som skulle vara relaterade till detta kemiska ämne konstaterats.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SEVORANE inhalaatiohöyry, neste
250 ml (230,52 €)

PF-selosteen tieto

Plastflaska (polyetennaftalat) 250 ml.

Läkemedlets utseende:

Beskrivning av preparatet:

Sevofluran är en klar, färglös vätska. Det är en halogenerad isopropylmetyleter.

Skydd mot nedbrytning av sevofluran orsakad av Lewissyra:

Minst 300 ppm vatten tillsätts som hämmare av Lewissyra. Inga andra hjälpämnen eller kemiska stabiliserare används.

Sevorane ska administreras via en specialförgasare som kalibrerats speciellt för sevofluran och med användning av ett påfyllningssystem med en nyckel som utformats för Sevorane specialförgasare eller andra lämpliga påfyllningssystem för Sevorane förgasare.

SEVORANE inhalaatiohöyry, neste
250 ml

• Ei korvausta.

N01AB08

25.11.2020