ZANIPRESS filmdragerad tablett 10/10 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg enalaprilmaleat (motsvarande 7,64 mg enalapril) och 10 mg lerkanidipinhydroklorid (motsvarande 9,44 mg lerkanidipin)

Hjälpämne med känd effekt: varje tablett innehåller 102,0 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Behandling av essentiell hypertoni hos patienter som inte uppnår tillräcklig kontroll av blodtrycket vid behandling med endast lerkanidipin 10 mg.
Den fasta kombinationen Zanipress 10 mg/10 mg ska inte användas vid initial behandling av hypertoni.

Patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras tillfredställande med endast lerkanidipin 10 mg kan antingen titreras upp till monoterapi med lerkanidipin 20 mg eller byta till kombinationstablett Zanipress 10 mg/10 mg.
Individuell dostitrering med de aktiva substanserna kan rekommenderas. I de fall, där det är kliniskt lämpligt, kan patienten byta direkt från monoterapi till den fasta kombinationen.

Dosering
Rekommenderad dos är en tablett, en gång om dagen, minst 15 minuter före måltid.

Äldre:
Dosen ska anpassas efter patientens njurfunktion (se ”Nedsatt njurfunktion”).

Nedsatt njurfunktion:
Zanipress är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) och hos patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Särskild försiktighet ska iakttagas när behandling påbörjas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion:
Zanipress är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Särskild försiktighet ska iakttagas när behandling påbörjas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population:
Det finns ingen relevant användning av Zanipress för en pediatrisk population för indikationen hypertoni.

Administreringssätt
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet:

• Behandlingen ska helst tas på morgonen minst 15 minuter före frukost.
• Denna produkt ska inte tas med grapefruktjuice (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

• Överkänslighet mot andra ACE-hämmare eller andra dihydropyridinderiverade kalciumkanalblockerare eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Tidigare angioödem i samband med behandling med ACE-hämmare.
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.
• Graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Reducerat blodflöde från vänster hjärtklaff.
• Obehandlad kongestiv hjärtsvikt.
• Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt under senaste månaden.
• Gravt nedsatt leverfunktion.
• Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min), inklusive patienter som genomgår hemodialys.
• Samtidigt intag av:
  • starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt Interaktioner)
  • ciklosporin (se avsnitt Interaktioner)
  • grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner).
• Samtidig användning med en kombinationsprodukt som innehåller sakubitril och valsartan. Enalapril får inte sättas in tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av sakubitril och valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig användning av Zanipress och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Symtomatisk hypotoni
Symtomatisk hypotoni ses sällan vid okomplicerad hypertoni. Hos hypertensiva patienter som behandlas med enalapril är det mer troligt att symtomatisk hypotoni uppkommer om patienten är uttorkad t.ex. av diuretikabehandling, saltfattig kost, dialys, diarré eller kräkningar (se avsnitt Interaktioner). Symtomatisk hypotoni har observerats hos patienter med hjärtfel – med eller utan associerad njurinsufficiens. Det är mest troligt att detta inträffar hos patienter med allvarligt hjärtfel, som på grund av sin sjukdom behandlas med loopdiuretika eller uppvisar hyponatremi eller nedsatt njurfunktion. Behandling av dessa patienter ska initieras under överinsyn av läkare och därefter monitoreras vid dosjustering av enalapril och/eller diuretika. Detsamma gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulära sjukdomar, där ett kraftigt blodtrycksfall kan leda till hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär incident.
Om patienten drabbas av blodtrycksfall, ska denna placeras i liggande ställning och om nödvändigt ges en intravenös infusion av fysiologisk saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt behandling, den kan vanligtvis fortsätta utan komplikationer så snart som blodtrycket normaliserats efter volymökning.
Hos vissa patienter med hjärtfel som har normalt eller lågt blodtryck, kan ytterligare sänkning av blodtrycket inträffa med enalapril. Denna effekt är förväntad och vanligtvis inte ett skäl att avbryta behandlingen. Om hypotonin blir symtomatisk, kan det vara nödvändigt att sänka dosen och/eller sätta ut diuretika och/eller enalapril.

Sick-sinussyndrom
Försiktighet ska iakttagas vid användning av lerkanidipin hos patienter med sick-sinussyndrom (utan pacemaker).

Vänsterkammardysfunktion
Även om kontrollerade hemodynamiska studier inte har visat försämring av kammarfunktionen ska patienter med vänsterkammardysfunktion behandlas med försiktighet.

Ischemisk hjärtsjukdom
Vissa kortverkande dihydropyridinderivat kan eventuellt vara förenade med ökad kardiovaskulär risk hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Även om lerkanidipin är långtidsverkande ska försiktighet iakttagas vid behandling av dessa patienter. Vissa dihydropyridinderivat kan i sällsynta fall orsaka prekordial smärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris drabbas av tätare, svårare eller mer långdragna attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt kan observeras (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion
Särskild försiktighet ska iakttagas när behandling initieras hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Rutinmässig kontroll av kalium- och kreatininhalten i serum är en del av den normala medicinska behandlingen av dessa patienter.
Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel.
Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom har utvecklat ökade nivåer av urea och kreatinin i blodet när enalapril har givits samtidigt med ett diuretikum. Det kan då vara nödvändigt att reducera dosen enalapril och/eller sätta ut diuretikumet. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos ska beaktas (se avsnitt Varningar och försiktighet, Renovaskulär hypertoni).

Renovaskulär hypertoni
Risken för hypotoni och njurinsufficiens är förhöjd då patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i en artär till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Försämrad njurfunktion kan förekomma vid endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter ska behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktionen.

Njurtransplantation
Det saknas erfarenhet vad gäller användning av lerkanidipin eller enalapril hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Behandling med Zanipress rekommenderas därför inte.

Leversvikt
Den blodtryckssänkande effekten av lerkanidipin kan potentieras hos patienter med leverdysfunktion.
I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros, i vissa fall med dödlig utgång. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som under behandling med ACE-hämmare utvecklar gulsot eller påtagligt förhöjda leverenzymer ska avsluta behandlingen och få lämplig medicinsk uppföljning.

Peritonealdialys
Lerkanidipin har associerats med utveckling av grumlig peritonealvätska hos patienter som behandlas med peritonealdialys. Grumligheten beror på ökad koncentration av triglycerider i peritonealvätskan. Mekanismen är inte känd men grumligheten tenderar att försvinna inom kort efter utsättning av lerkanidipin. Det är viktigt att känna till detta samband eftersom grumlig peritonealvätska kan misstas för infektiös peritonit, vilket kan leda till onödig inläggning på sjukhus och empirisk antibiotikabehandling.

Neutropeni/agranulocytos
Neutropeni/agranulocytos, tromobocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Extrem försiktighet ska iakttagas vid enalaprilbehandling hos patienter med kollagen vaskulär kärlsjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om sådana patienter behandlas med enalapril, ska vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten ska uppmanas att rapportera alla eventuella tecken på infektion.

Överkänslighet/angioneurotiskt ödem
Angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. Om detta inträffar ska behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig övervakning inledas för att säkerställa fullständig tillbakagång av symtomen innan patienten skrivs ut. Även i de fall där svullnaden är begränsad till tungan, utan andningssvårigheter, kan långvarig observation vara nödvändig eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräcklig.
I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats på grund av angioödem som påverkar struphuvudet eller tungan. Patienter med ödem i tungan, stämbanden eller struphuvudet kommer sannolikt att uppleva andningsproblem, speciellt de som genomgått luftvägskirurgi.
När tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkats finns risk för luftvägsobstruktion, och lämplig behandling ska omedelbart sättas in, t.ex. subkutan administrering av adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml) och/eller andra åtgärder för att säkerställa fria luftvägar hos patienten.
Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta.
Patienter som tidigare drabbats av angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa ökad risk för angioödem vid användning av ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).
Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas tidigare än 36 timmar efter den sista dosen enalapril. Behandling med enalapril får inte påbörjas tidigare än 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).
Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägar eller tunga, med eller utan andningssvårigheter) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttagas vid insättning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin hos patienter som redan tar en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner under hyposensibilisering mot insektsbett
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting- eller bigift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan förebyggas genom att behandlingen med ACE-hämmare sätts ut tillfälligt före varje hyposensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes (lipoproteiner med låg densitet) med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner förebyggdes genom att behandlingen med ACE-hämmare sattes ut tillfälligt före varje aferes.

Hypoglykemi
Patienter med diabetes som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin som påbörjar en behandling med ACE-hämmare, ska uppmanas att vara vaksamma för hypoglykemi, speciellt under den första månaden med samtidig användning (se avsnitt Interaktioner).

Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan är icke-produktiv, ihållande och upphör efter att behandlingen avbrutits. Hosta orsakad av ACE-hämmare ska beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi
Hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni, blockerar enalapril bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Om hypotoni inträffar och anses vara en följd av detta, kan det åtgärdas med volymexpansion.

Serumkalium
ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi eftersom de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är vanligen inte av betydelse hos patienter med normal njurfunktion. Hyperkalemi kan emellertid förekomma hos patienter med nedsatt njurfunktion och/eller patienter som tar kaliumsupplement (inklusive saltersättningsmedel), kaliumsparande diuretika, trimetoprim eller kotrimoxazol (dvs. kombination av trimetoprim och sulfametoxazol) och i synnerhet aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare ska användas med försiktighet hos patienter som får ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion ska övervakas (se avsnitt Interaktioner).

Litium
Kombinationen av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se avsnitt Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt till patienter med diabetesnefropati.

CYP3A4-inducerare
Läkemedel som inducerar CYP3A4 såsom antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin) och rifampicin kan reducera plasmanivåerna av lerkanidipin och effekten av läkemedlet kan då bli mindre än förväntat (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader
Liksom andra ACE-hämmare sänker inte enalapril blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta, troligtvis beroende på att nivån plasmarenin ofta är lägre hos den svarta, hypertensiva populationen.

Graviditet
Zanipress rekommenderas inte under graviditet.

Behandling med ACE-hämmare, som enalapril, ska inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling anses nödvändig, ska patienter som planerar bli gravida byta till en alternativ antihypertensiv behandling som har en etablerad, säker profil för användning under graviditet. När graviditet upptäcks, ska behandling med ACE-hämmare upphöra omedelbart och om möjligt ska en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Användning av lerkanidipin rekommenderas inte heller under graviditet eller för kvinnor som kan bli gravida (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Amning
Behandling med Zanipress rekommenderas inte under amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för detta läkemedel har inte fastställts hos barn.

Alkohol
Alkohol kan förstärka effekten av vasodilaterande, antihypertensiva läkemedel och ska därför undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda Zanipress: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Den blodtryckssänkande effekten av Zanipress kan potentieras av andra blodtryckssänkande läkemedel såsom diuretika, beta-blockerare, alfa-blockerare och andra substanser.

Dessutom har följande interaktioner observerats med någon av de ingående substanserna i kombinationsprodukten.

Enalaprilmaleat

Läkemedel som ökar risken för angioödem
Samtidig användning av ACE-hämmare och sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till ökad risk för angioödem (se avsnitt Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättning
Även om serumkalium vanligen ligger kvar inom normala gränser, kan hyperkalemi förekomma hos vissa patienter som behandlas med enalapril. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till en signifikant höjning av serumkalium. Försiktighet ska även iakttagas när enalapril ges samtidigt med andra substanser som höjer serumkalium, såsom trimetoprim och kotrimoxazol (kombination av trimetoprim och sulfametoxazol) eftersom man vet att trimetoprim verkar som ett kaliumsparande diuretikum, såsom amilorid. Kombinationen av enalapril med ovan nämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad, ska de användas med försiktighet och serumkalium ska kontrolleras med täta mellanrum.

Ciklosporin
Hyperkalemi kan förekomma vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.

Heparin
Hyperkalemi kan förekomma vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.

Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med diuretika i höga doser kan orsaka vätskebrist och leda till ökad risk för hypotoni när behandling med enalapril inleds (se avsnitt Varningar och försiktighet). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom ökad volym eller ökat saltintag, eller genom att enalaprilbehandlingen inleds med låga doser.

Andra blodtryckssänkande läkemedel
Samtidig användning av andra blodtryckssänkande läkemedel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.

Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan öka litiumnivåerna och öka risken för litiumtoxicitet vid samtidig användning med ACE-hämmare. Användning av enalapril tillsammans med litium rekommenderas inte, men om det ändå visar sig vara nödvändigt, måste serumlitiumnivån övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika
Samtidig användning av ACE-hämmare med vissa anestetika, tricykliska antidepressiva och antipsykotika kan orsaka ytterligare blodtryckssänkning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Icke-stereoida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva cyklooxygenas-2-(COX-2)-hämmare
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive selektiva cyclooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare), kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel. Därför kan NSAID-preparat, inklusive selektiva COX-2-hämmare, minska den antihypertensiva effekten av angiotensin II-receptorblockerare eller ACE-hämmare.

Samtidig administrering av NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare eller ACE-hämmare utövar en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. I sällsynta fall kan akut njursvikt förekomma, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre eller patienter med minskad blodvolym, inklusive de med diuretikabehandling). Därför ska kombinationen ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna ska vara adekvat hydrerade, och kontroll av njurfunktionen ska övervägas efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Guld
Sällsynta fall av nitritoida reaktioner (symtom inkluderande ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har rapporterats hos patienter som behandlas med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidigt behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril.

Sympatomimetika
Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Antidiabetika
Epidemiologiska studier antyder att samtidig administrering av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin eller perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Sannolikheten för detta fenomen tycktes vara större under de första veckorna med kombinationsbehandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Alkohol
Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.

Acetylsalicylsyra, trombolytika och β-blockerare
Enalapril kan administreras säkert samtidigt som acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och β-blockerare.

Lerkanidipin

Samtidig användning är kontraindicerad
CYP3A4-hämmare
Då lerkanidipin metaboliseras via enzymet CYP3A4, kan samtidig administrering av substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4 interagera med metabolism och eliminering av lerkanidipin. En interaktionsstudie med ketokonazol, som är en stark hämmare av CYP3A4, gav en avsevärd ökning i lerkanidipins plasmanivåer (en 15-faldig ökning i AUC och en 8-faldig ökning av C_max för eutomeren S-lerkanidipin).
Samtidig användning av lerkanidipin och CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erytromycin, troleandomycin, klaritromycin) ska undvikas (se avsnitt Kontraindikationer).

Ciklosporin
Ökade plasmanivåer av både lerkanidipin och ciklosporin har observerats efter samtidig tillförsel. En studie med unga, friska frivilliga har visat att när ciklosporin administrerades 3 timmar efter lerkanidipin ändrades inte lerkanidipins plasmanivåer, medan ciklosporins AUC ökade med 27 %. Samtidig administrering av lerkanidipin och ciklosporin har dock orsakat en trefaldig ökning av lerkanidipins plasmanivåer och en 21 %-ökning av ciklosporins AUC.
Ciklosporin och lerkanidipin ska inte administreras samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Grapefruktjuice
Liksom andra dihydropyridinderivat, kan metabolismen av lerkanidipin hämmas till följd av intag av grapefrukt eller grapefruktjuice vilket leder till ökad systemisk tillgänglighet och ökad hypotensiv effekt. Lerkanidipin ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning rekommenderas inte
CYP3A4-inducerare
Försiktighet ska iakttas vid samtidig tillförsel av lerkanidipin och CYP3A4-inducerare såsom antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin) och rifampicin eftersom lerkanidipins antihypertensiva effekt kan minska. Blodtrycket måste därför kontrolleras oftare än normalt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Alkohol
Alkohol ska undvikas eftersom effekten av vasodilaterande blodtryckssänkande medel kan förstärkas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighetsåtgärder inklusive dosjustering
Substrat för CYP3A4
Försiktighet ska iakttagas när lerkanidipin administreras tillsammans med andra substrat för CYP3A4 såsom terfenadin, astemizol eller antiarytmika av klass III, såsom amiodaron och kinidin.

Midzolam
När en dos på 20 mg gavs tillsammans med midazolam peroralt till äldre frivilliga ökade lerkanidipins absorption (med ca 40 %) och absorptionshastigheten minskade (t_max försenades från 1,75 till 3 timmar). Midazolamkoncentrationen ändrades inte.

Metoprolol
När lerkanidipin administrerades tillsammans med metoprolol, en beta-blockerare som elimineras huvudsakligen via levern, ändrades inte metoprolols biotillgänglighet medan lerkanidipins reducerades med 50 %. Denna effekt kan bero på minskningen av blodflödet i levern som orsakas av beta-blockerare och kan därför uppstå med andra läkemedel i samma klass. Följaktligen kan lerkanidipin administreras säkert tillsammans med beta-adrenoreceptorblockerande läkemedel men dosjustering kan krävas.

Digoxin
Samtidig tillförsel av 20 mg lerkanidipin till patienter som under lång tid behandlats med β-metyldigoxin visade inga tecken på farmakokinetisk interaktion. Dock observerades en genomsnittlig ökning med 33 % av digoxins C_max medan AUC och njurclearance inte ändrades signifikant. Patienter som samtidigt behandlas med digoxin ska stå under noggrann klinisk observation avseende tecken på toxiska effekter av digoxin.

Samtidig användning med andra läkemedel
Fluoxetin
En interaktionsstudie med fluoxetin (en hämmare av CYP 2D6 och CYP3A4), utförd på friska frivilliga i åldern 65 ± 7 år (medel ± standardavvikelse), visade ingen klinisk relevant modifiering av lerkanidipins farmakokinetik.

Cimetidin
Samtidig tillförsel av en daglig dos cimetidin på 800 mg orsakar inga signifikanta förändringar av lerkanidipinnivåerna i plasma men försiktighet ska iakttagas vid högre doser eftersom lerkanidipins biotillgänglighet kan öka och därmed även den blodtryckssänkande effekten.

Simvastatin
När en dos på 20 mg lerkanidipin administrerades upprepade gånger tillsammans med 40 mg simvastatin ändrades inte lerkanidipins AUC signifikant, medan simvastatins AUC ökade med 56 % och dess aktiva metabolit β-hydroxisyra med 28 %. Det är inte troligt att sådana ändringar har klinisk relevans. Någon interaktion förväntas ej när lerkanidipin administreras på morgonen och simvastatin på kvällen, såsom är indicerat för sådana läkemedel.

Warfarin
Samtidig administrering av 20 mg lerkanidipin till fastande, friska frivilliga förändrade inte warfarins farmakokinetik.

Diuretika och ACE-hämmare
Lerkanidipin har administrerats säkert med diuretika och ACE-hämmare.

Andra läkemedel som påverkar blodtrycket
Liksom med alla blodtryckssänkande läkemedel kan ökade antihypertensiva effekter observeras när lerkanidipin administreras med andra läkemedel som påverkar blodtrycket, såsom alfablockerare för behandling av urinsymtom, tricykliska antidepressiva och neuroleptika. Motsatt kan en minskning av den blodtryckssänkande effekten observeras vid samtidig användning av kortikosteroider.

Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Enalapril
Behandling med ACE-hämmare (enalapril) rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med ACE-hämmare (enalapril) är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Epidemiologisk evidens angående risken för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmare under första trimestern av graviditeten har inte varit konklusiv, dock kan en liten ökning av risken inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, ska patienter som planerar att bli gravida byta till en alternativ antihypertensiv behandling som har en etablerad, säker profil för användning under graviditet. När graviditeten upptäcks, ska behandlingen med ACE-hämmare upphöra omedelbart, och om möjligt ska annan behandling inledas.
Det är känt att exponering för ACE-hämmare under andra och tredje trimestern inducerar human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har inträffat och kan resultera i kontrakturer i extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling. Om fostret exponeras för en ACE-hämmare från och med andra trimestern, rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn, vars mödrar har tagit ACE-hämmare, ska observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Lerkanidipin
Det finns inga data från användning av lerkanidipin i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några teratogena effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter), men andra dihydropyridinföreningar har visat sig vara teratogena hos djur.
Lerkanidipin rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Enalapril och lerkanidipin i kombination
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av enalaprilmaleat/lerkanidipinhydroklorid i gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).
Zanipress ska inte användas under graviditetens andra och tredje trimester. Användning rekommenderas inte under graviditetens första trimester eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Enalapril
Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i modersmjölk (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Trots att dessa koncentrationer förefaller vara kliniskt irrelevanta, rekommenderas inte användning av enalapril vid amning av prematura barn eller under de närmsta veckorna efter förlossningen, på grund av möjlig risk för kardiovaskulära och renala effekter samt bristande klinisk erfarenhet. I fall med äldre spädbarn kan användning av enalapril hos en ammande moder övervägas om behandlingen är nödvändig för modern och barnet följs upp med avseende på biverkningar.

Lerkanidipin
Det är okänt om lerkanidipin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Lerkanidipin ska inte användas under amning.

Enalapril och lerkanidipin i kombination
Följaktligen ska Zanipress inte användas under amning.

Fertilitet
Det finns inga kliniska data tillgängliga för lerkanidipin. Reversibla biokemiska förändringar i huvudregionen på spermatozoerna, vilket kan försämra fertiliteten, har rapporterats hos några patienter som behandlats med kalciumkanalblockerare. I de fall där upprepade in vitro-försök har misslyckats och där ingen annan förklaring kunnat hittats, ska man överväga möjligheten att kalciumkanalblockerare kan vara orsaken.

Zanipress har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock ska försiktighet iakttas eftersom yrsel, asteni, trötthet och i ovanliga fall somnolens kan förekomma (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Zanipress har utvärderats i fem dubbelblinda kontrollerade kliniska studier och i två långvariga öppna förlängningsfaser. Totalt behandlades 1 141 patienter med Zanipress i doserna 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg samt 20 mg/20 mg. De biverkningar som observerats med kombinationsbehandling har varit jämförbara med de som tidigare observerats med endera beståndsdel som monoterapi. De vanligaste rapporterade biverkningarna vid behandling med Zanipress var hosta (4,03 %), yrsel (1,67 %) och huvudvärk (1,67 %).

Sammanfattning i tabellform av biverkningar

I tabellen nedan listas biverkningar rapporterade i kliniska studier med Zanipress 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg och 20 mg/20 mg för vilka ett rimligt orsakssamband föreligger. Biverkningarna är listade efter organsystemklassificering enligt MedDRA och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar som uppträdde hos endast en patient redovisas under frekvensen sällsynta.

Ytterligare information om de individuella komponenterna.

Biverkningar rapporterade för en av de individuella komponenterna (enalapril eller lerkanidipin) kan också vara potentiella biverkningar av Zanipress, även om de inte har observerats i kliniska prövningar eller under perioden efter godkännandet.

Enbart enalapril
Bland rapporterade biverkningar för enalapril återfinns:

Blodet och lymfsystemet:
Mindre vanliga: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)
Sällsynta: neutropeni, sänkning av hemoglobin, sänkning av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar

Endokrina systemet:
Ingen känd frekvens: syndrom av antidiuretiskt hormon (SIADH)

Metabolism och nutrition:
Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Psykiatriska störningar:
Vanliga: depression
Mindre vanliga: förvirring, nervositet, insomni
Sällsynta: abnorma drömmar, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga: yrsel
Mindre vanliga: huvudvärk, synkope, smakförändringar
Sällsynta: somnolens, parestesi, vertigo

Ögon:
Mycket vanliga: dimsyn

Öron och balansorgan:
Mindre vanliga: tinnitus

Hjärtat:
Vanliga: bröstsmärta, arytmistörningar, angina pectoris, takykardi
Mindre vanliga: palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse*, möjligen sekundärt till kraftig hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt Varningar och försiktighet)
* Incidenstalen var jämförbara med dem för grupperna med placebo och aktiv kontroll i de kliniska studierna.

Blodkärl:
Vanliga: hypotoni (inklusive ortostatisk hypotoni)
Mindre vanliga: rodnad, ortostatisk hypotoni
Sällsynta: Raynauds fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Mycket vanliga: hosta
Vanliga: dyspné
Mindre vanliga: rinnsnuva, halsont och heshet, bronkospasm/astma
Sällsynta: lunginfiltrat, rinit, allergisk alveolit/eosinofil lunginflammation

Magtarmkanalen:
Mycket vanliga: illamående
Vanliga: diarré, magsmärtor
Mindre vanliga: tarmvred, pankreatit, kräkningar, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritationer, muntorrhet, peptiskt ulcus
Sällsynta: stomatit/aftösa ulcerationer, glossit
Mycket sällsynta: intestinalt angioödem

Lever och gallvägar:
Sällsynta: leversvikt, hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, hepatit inklusive nekros, kolestas (inklusive gulsot)

Hud och subkutan vävnad:
Vanliga: utslag, överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Mindre vanliga: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci
Sällsynta: erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, pemfigus, erytrodermi

Ett symtomkomplex har beskrivits, som kan inkludera ett eller flera av följande: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, positiv ANA, förhöjd ESR, eosinofili, leukocytos. Utslag, fotosensitivitet eller andra dermatologiska symtom kan förekomma.

Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga: muskelkramper

Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga: nedsatt njurfunktion, njursvikt, proteinuri
Sällsynta: oliguri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:
Mindre vanliga: impotens
Sällsynta: gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Mycket vanliga: asteni
Vanliga: trötthet
Mindre vanliga: allmän sjukdomskänsla, feber

Undersökningar:
Vanliga: hyperkalemi, förhöjda nivåer av serumkreatinin
Mindre vanliga: förhöjda nivåer av urea i blodet, hyponatremi
Sällsynta: ökad mängd leverenzymer, ökad nivå av serumbilirubin

Enbart lerkanidipin

De vanligast förekommande biverkningarna som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen är perifert ödem, huvudvärk, rodnad, takykardi och palpitationer.

Immunsystemet:
Mycket sällsynta: överkänslighet

Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga: huvudvärk
Mindre vanliga: yrsel
Sällsynta: somnolens, synkope

Hjärtat:
Vanliga: takykardi, palpitationer
Sällsynta: angina pectoris

Blodkärl:
Vanliga: rodnad
Mindre vanliga: hypotoni

Magtarmkanalen:
Mindre vanliga: illamående, dyspepsi, smärtor i övre buken
Sällsynta: kräkningar, diarré
Ingen känd frekvens: gingival hypertrofi¹, grumlig peritonealvätska¹

Lever och gallvägar:
Ingen känd frekvens: förhöjda serumtransaminaser¹

Hud och subkutan vävnad:
Mindre vanliga: hudutslag, klåda
Sällsynta: urtikaria
Ingen känd frekvens: angioödem¹

Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga: myalgi

Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga: polyuri
Sällsynta: pollakisuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga: perifert ödem
Mindre vanliga: asteni, trötthet
Sällsynta: bröstsmärta

¹ Biverkningar från spontanrapportering efter marknadsintroduktionen världen över.

Vissa dihydropyridinderivat kan i sällsynta fall orsaka prekordial smärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris drabbas av tätare, svårare eller mer långdragna attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt har rapporterats.
Lerkanidipin tycks inte påverka blodsocker- eller serumlipidnivåer.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Efter introduktionen på marknaden har några fall av avsiktlig överdosering som krävde sjukhusvård rapporterats med enalapril/lerkanidipin vid doser från 100 upp till 1000 mg vardera.
De rapporterade symtomen (minskat systoliskt blodtryck, bradykardi, rastlöshet, somnolens och flanksmärta) kan också bero på samtidig administrering av höga doser av andra läkemedel (t.ex. betablockerare).

Symtom vid överdosering av enalapril och lerkanidipin var för sig
De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats för enalapril vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppträder cirka sex timmar efter intag av tabletter, samtidigt med blockad av renin-angiotensin-systemet och stupor. Symtom som associeras med överdosering av ACE-hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumenalaprilatnivåer 100 och 200 gånger högre än normalt efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril.

I likhet med andra dihydropyridinderivat, kan överdosering av lerkanidipin förväntas orsaka kraftig perifer vasodilatation med uttalad hypotoni och reflextakykardi. Vid mycket höga doser kan dock perifer selektivitet gå förlorad, med bradykardi och en negativ inotrop effekt som följd. De vanligaste biverkningarna i samband med överdosering har varit hypotoni, yrsel, huvudvärk och palpitationer.

Behandling vid överdosering av enalapril och lerkanidipin var för sig:
Rekommenderad behandling vid överdosering av enalapril är intravenös infusion av vanlig saltlösning. Om hypotoni uppkommer ska patienten placeras i chockläge. Om tillgängligt kan behandling med angiotensin-II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen ska åtgärder vidtas för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. kräkning, ventrikelsköljning, administrering av absorbenter eller natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med pacemaker är indicerad vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer ska kontrolleras regelbundet.

Vid kliniskt signifikant hypotoni orsakad av överdosering av lerkanidipin krävs kardiovaskulärt stöd med täta kontroller av hjärt- och andningsfunktion, benen i högläge och uppmärksamhet på cirkulerande vätskevolym och urinvolym. Med tanke på lerkanidipins långvariga farmakologiska effekt är det viktigt att patientens kardiovaskulära status övervakas under minst 24 timmar efter överdosering. Eftersom proteinbindningsgraden är hög är dialys sannolikt inte effektiv. Patienter som med förväntad måttlig eller allvarlig intoxikation ska observeras på intensivvårdsavdelning.

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och kalciumantagonister: enalapril och lerkanidipin.

ATC-kod: C09BB02

Zanipress är den fasta kombinationen av ACE-hämmare (enalapril) och en kalciumkanalblockerare (lerkanidipin). De är två blodtryckssänkande substanser med kompletterande verkningsmekanism för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni.

Enalapril
Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-alanin och L-prolin. Angiotensinkonverterande enzym (ACE) är ett peptidylpeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till vasopressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat som hämmar ACE. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensin II i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet i plasma (på grund av avlägsnad negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med kininas II. Därför kan enalapril blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid, men betydelsen av detta för de terapeutiska effekterna av enalapril återstår att klarlägga.

Trots att mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket antas vara primär hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med låga reninnivåer.

Administrering av enalapril till patienter med hypertoni resulterar i en sänkning av blodtrycket, både i liggande och stående ställning, utan att hjärtfrekvensen ökar signifikant.

Symtomatisk postural hypotoni är ovanlig. Hos vissa patienter kan flera veckors behandling krävas för att optimal blodtryckssänkning ska erhållas. Abrupt utsättning av enalapril har inte satts i samband med en snabb stegring av blodtrycket.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet erhålls vanligen 2 till 4 timmar efter oral administrering av en engångsdos av enalapril. En begynnande sänkning av blodtrycket ses vanligtvis efter en timme och maximal sänkning 4 till 6 timmar efter administrering. Effektens varaktighet är dosberoende, men vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter visats kvarstå under minst 24 timmar.

I hemodynamiska studier på patienter med essentiell hypertoni åtföljdes blodtryckssänkningen av minskad perifer arteriell resistens, ökad hjärtminutvolym och en liten eller ingen förändring av hjärtfrekvensen. Efter administrering av enalapril ökade blodflödet i njurarna, men den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) var oförändrad. Det fanns inga tecken på natrium- eller vätskeretention. Hos patienter med låg GFR före behandlingen ökade dock vanligtvis filtrationshastigheten.

I kliniska korttidsstudier på patienter med njursjukdom med och utan diabetes sågs minskningar av albuminuri, utsöndring av IgG i urinen och total proteinmängd i urinen efter administrering av enalapril.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljd av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Lerkanidipin

Lerkanidipin är en kalciumantagonist som tillhör gruppen dihydropyridinderivat och som hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner till hjärtmuskeln och glatt muskulatur. Dess antihypertensiva verkan beror på en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur i blodkärl som därigenom reducerar det totala perifera motståndet. Trots sin korta halveringstid har lerkanidipin en långvarig antihypertensiv verkan på grund av sin höga membranaffinitet, och på grund av den höga kärlselektiviteten har läkemedlet inga negativa inotropa effekter.

Eftersom den vasodilatation som lerkanidipin framkallar sätter in gradvis, har akut hypotoni med reflextakykardi sällan observerats hos patienter med hypertoni.

Lerkanidipins antihypertensiva verkan beror huvudsakligen på dess (S)-enantiomer liksom fallet är för andra asymmetriska 1,4-dihydropyridinderivat.

Enalapril/lerkanidipin

Kombinationen av dessa substanser har en additiv blodtryckssänkande effekt och minskar blodtrycket i högre grad än komponenterna var för sig.

• Zanipress 10 mg/10 mg

I en pivotal, dubbelblind, add-on studie i fas III utförd på 342 patienter som inte svarat på lerkanidipin 10 mg (definierat som sittande diastoliskt blodtryck 95‑114 och sittande systoliskt blodtryck 140‑189 mmHg), var minskningen av dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck 5,4 mmHg större med kombinationen enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg än med lerkanidipin 10 mg ensamt efter 12 veckors dubbelblind behandling (‑7,7 mmHg vs ‑2,3 mmHg, p<0,001). Även minskningen av dalvärdet för sittande diastoliskt blodtryck var 2,8 mmHg större med kombinationen jämfört med monoterapi (‑7,1 mmHg vs ‑4,3 mmHg, p<0,001). Svarsfrekvensen var signifikant högre med kombinationsterapi än med monoterapi: 41 % vs 24 % (p<0,001) för sittande systoliskt blodtryck och 35 % vs 24 % (p=0,032) för sittande diastoliskt blodtryck. En signifikant större andel av patienterna som fick kombinationsbehandling upplevde normalisering av sittande systoliskt blodtryck (39 % vs 22 %, p<0,001) och av sittande diastoliskt blodtryck (29 % vs 19 %, p<0,023) jämfört med patienter som fick monoterapi. I studiens öppna, långvariga uppföljningsfas var titrering av kombinationen enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg tillåten om blodtrycket var >140/90 mmHg: titrering förekom hos 133/221 patienter och i 1/3 av dessa fall normaliserades sittande diastoliskt blodtryck.

• Zanipress 20 mg/10 mg

I en pivotal, dubbelblind, add-on klinisk studie i fas III utförd på 327 patienter som inte svarat på enalapril 20 mg (definierat som sittande diastoliskt blodtryck 95‑114 och sittande systoliskt blodtryck 140‑189 mmHg), uppnådde patienter på enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg en signifikant större reduktion i dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck jämfört med de på monoterapi (‑9,8 vs ‑6,7 mmHg, p=0,013) och i dalvärdet för sittande diastoliskt blodtryck (‑9,2 vs ‑7,5 mmHg, p=0,015). Svarsfrekvensen var inte signifikant högre med kombinationsterapi än med monoterapi (53 % vs 43 %, p=0,076 för sittande diastoliskt blodtryck och 41 % vs 33 %, p=0,116 för sittande systoliskt blodtryck) och en inte signifikant större andel av patienterna på kombinationsbehandling upplevde en normalisering av sittande diastoliskt blodtryck (48 % vs 37 %, p=0,055) och sittande systoliskt blodtryck (33 % vs 28 %, p=0,325) jämfört med patienter i monoterapi.

• Zanipress 20 mg/20 mg

I en placebo- och aktivt kontrollerad, randomiserad, dubbelblind studie med faktoriell design utförd på 1 039 patienter med måttlig hypertoni (definierad som sittande diastoliskt blodtryck 100-109 mmHg, sittande systoliskt blodtryck <180 mmHg mätt på klinik och diastoliskt blodtryck ≥85 mmHg mätt i hemmet), hade patienter på enalapril 20 mg/lerkanidipin 20 mg en betydligt större minskning av sittande diastoliskt blodtryck och sittande systoliskt blodtryck mätt på klinik jämfört med placebo (p<0,001). Kliniskt relevanta skillnader i förändringen från baslinjen i dalvärdet för sittande diastoliskt blodtryck mätt på klinik observerades mellan kombinationsbehandling 20 mg/20 mg (‑15,2 mmHg, n=113) jämfört med enbart enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) eller enbart lerkanidipin 20 mg (‑13,0 mmHg, p=0,092, n=113). Likaså sågs kliniskt relevanta skillnader i förändringen från baslinjen i dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck mätt på klinik mellan kombinationsbehandling 20 mg/20 mg (‑19,2 mmHg) jämfört med enbart lerkanidipin 20 mg (‑13,0 mmHg, p=0,002) eller enbart enalapril 20 mg (‑15,3 mmHg, p=0,055). Kliniskt relevanta skillnader observerades också i systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck mätt i hemmet. En betydande ökning av svarsfrekvensen för sittande diastoliskt blodtryck (75 %) och sittande systoliskt blodtryck (71 %) observerades med kombinationsterapi 20 mg/20 mg jämfört med placebo (p<0,001) och båda monoterapier (p<0,01). Normalisering av blodtrycket uppnåddes av en större andel av patienterna som behandlades med kombinationsbehandling 20 mg/20 mg (42 %) än med placebo (22 %).

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats vid samtidig administrering av lerkanidipin och enalapril.

Enalaprils farmakokinetik
Absorption
Oralt enalapril absorberas snabbt och maximala serumkoncentrationer av enalapril uppnås inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalapril från oralt enalaprilmaleat cirka 60 %. Absorptionen påverkas inte av förekomst av föda i magtarmkanalen.

Distribution
Efter absorption hydrolyseras enalapril snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås ca 4 timmar efter en oral dos av enalaprilmaleat. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalaprilat efter upprepade doser av oralt enalapril är 11 timmar. Hos personer med normal njurfunktion uppnåddes steady state-koncentrationer i serum av enalaprilat efter 4 dagars behandling.
Bindningen av enalaprilat till humana plasmaproteiner överstiger inte 60 % inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant.

Metabolism
Förutom omvandlingen till enalaprilat finns ingen evidens för signifikant metabolism av enalapril.

Eliminering
Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat (ca 40 % av dosen) och oförändrat enalapril (ca 20 %).

Nedsatt njurfunktion
Exponeringen av enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 40-60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state cirka två gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) ökade AUC cirka 8 gånger. Den effektiva halveringstiden för enalaprilat efter flera doser enalaprilmaleat är förlängd vid denna grad av njurinsufficiens och tiden till steady state är förlängd (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.

Amning
Efter en oral engångsdos på 20 mg till fem nyförlösta kvinnor var den genomsnittliga maximala koncentrationen av enalapril i bröstmjölk 1,7 µg/liter (intervall 0,54 till 5,9 µg/liter) vid 4 till 6 timmar efter dosering. Den genomsnittliga maximala koncentrationen av enalaprilat var 1,7 µg/liter (intervall 1,2 till 2,3 µg/liter), där maximal koncentration uppnåddes vid olika tidpunkter under en 24‑timmarsperiod. Utifrån data om maximala koncentrationer i bröstmjölk blir beräknat maximalt intag hos ett spädbarn som uteslutande ammas cirka 0,16 % av moderns viktjusterade dos.
Hos en kvinna som behandlats med oralt enalapril 10 mg dagligen i 11 månader uppnåddes maximala koncentrationer av enalapril i bröstmjölk på 2 µg/liter 4 timmar efter dosering och maximala koncentrationer av enalaprilat på 0,75 µg/liter cirka 9 timmar efter dosering. Den totala uppmätta mängden av enalapril och enalaprilat i bröstmjölk under 24-timmarsperioden var 1,44 µg/liter bröstmjölk respektive 0,63 µg/liter bröstmjölk. Koncentrationerna av enalaprilat i bröstmjölk var icke-detekterbara (<0,2 µg/liter) 4 timmar efter en engångsdos av enalapril 5 mg hos en moder samt 10 mg hos två mödrar. Koncentrationerna av enalapril fastställdes inte.

Lerkanidipins farmakokinetik
Absorption
Lerkanidipin absorberas fullständigt efter peroral administrering och maximal plasmakoncentration uppnås cirka 1,5‑3 timmar efter tillförsel.

Lerkanidipins två enantiomerer uppvisar en jämförbar plasmakoncentrationsprofil: tid till maximal plasmakoncentration är densamma och maximal plasmakoncentration och AUC är i genomsnitt 1,2 gånger högre för (S)-enantiomeren. Elimineringshalveringstiden för de två enantiomererna är i princip densamma. Ingen inbördes omvandling av de två enantiomererna har observerats ”in vivo”.

På grund av den höga förstapassagemetabolismen är den absoluta biotillgängligheten för oralt lerkanidipin vid icke-fastande cirka 10 %. Biotillgängligheten vid intag på fastande mage hos friska frivilliga reduceras dock till 1/3.

Lerkanidipins perorala tillgänglighet ökar fyrfaldigt vid intag upp till 2 timmar efter en måltid med hög fetthalt. Därför ska läkemedlet intas före måltid.

Distribution
Distributionen från plasma till vävnader och organ är snabb och omfattande.

Lerkanidipins bindningsgrad till plasmaproteiner överstiger 98 %. Eftersom plasmaproteinnivåerna är lägre hos patienter med gravt nedsatt njur- eller leverfunktion, kan läkemedlets fria fraktion vara högre hos dessa patienter.

Metabolism
Lerkanidipin metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4. Modersubstansen har inte påvisats i urin eller feces. Lerkanidipin omvandlas huvudsakligen till inaktiva metaboliter och cirka 50 % av dosen utsöndras i urinen.

In vitro-studier med humana levermikrosomer har visat att lerkanidipin i viss mån hämmar CYP3A4 och CYP2D6 vid koncentrationer 160 respektive 40 gånger högre än de maximala koncentrationerna i plasma efter en dos på 20 mg.

Dessutom har interaktionsstudier på människa visat att lerkanidipin inte påverkar plasmanivåerna av midazolam, ett typisk CYP3A4-substrat, eller metoprolol, ett typiskt CYP2D6-substrat. Vid terapeutiska doser förväntas därför inte lerkanidipin hämma metabolismen av läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 och CYP2D6.

Eliminering
Elimineringen sker huvudsakligen genom metabolism.

Den genomsnittliga terminala halveringstiden beräknades till 8-10 timmar och på grund av den höggradiga bindningen till lipidmembraner varar den terapeutiska effekten i 24 timmar. Lerkanidipin ackumulerades inte vid upprepad tillförsel.

Linjäritet/icke-linjäritet
Oral administrering av lerkanidipin resulterar i plasmakoncentrationer som inte står i direkt proportion till dosen (icke-linjär kinetik). Efter 10, 20 eller 40 mg var förhållandet för maximala plasmakoncentrationer 1:3:8 och förhållandet för ytan under kurvan för plasmakoncentration-tid var 1:4:18, vilket tyder på en progressiv mättnad av förstapassagemetabolismen. Biotillgängligheten ökar därmed med höjd dos.

Särskilda populationer
Farmakokinetiken för lerkanidipin är ungefär densamma hos äldre patienter och patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion som hos den allmänna patientpopulationen. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller dialysberoende patienter uppvisade högre koncentrationer av läkemedlet (ca 70 %). Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion ökar sannolikt den systemiska biotillgängligheten hos lerkanidipin eftersom läkemedlet i normalt metaboliseras i hög grad i levern.

Enalapril/lerkanidipin i kombination
Potentiell toxicitet av den fasta kombinationen lerkanidipin och enalapril har studerats i råtta efter peroral administrering i upp till 3 månader och i två gentoxicitetsstudier. Kombinationen förändrade inte den toxikologiska profilen för de två individuella komponenterna.

Följande data finns för de två individuella komponenterna, enalapril och lerkanidipin.

Enalapril
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Reproduktionstoxicitetsstudier visar att enalapril inte har några effekter på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råtta, och att det inte heller är teratogent. I en studie där honråttor doserades innan parning och under dräktigheten, ökade mortaliteten hos avkommor under diperioden. Substansen har visats passera placentan och utsöndras i bröstmjölk. Som grupp har ACE-hämmare visats inducera biverkningar under den sena delen fosterutvecklingen, vilket resulterat i fosterdöd och kongenitala effekter som framförallt påverkat skallen. Fostertoxicitet, intrauterin tillväxthämning och öppetstående ductus arteriosus har också rapporterats. Dessa utvecklingsanomalier antas delvis bero på ACE-hämmares direkta effekt på det fetala renin-angiotensinsystemet och delvis på ischemi orsakad av moderns hypotoni och minskat fetalt-placentalt blodflöde och syre-/näringstillförsel till fostret.

Lerkanidipin
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.
De relevanta effekter som har observerats i långtidsstudier i råtta och hund var direkt eller indirekt relaterade till de kända effekterna av kalciumantagonister, och speglar främst överdriven farmakodynamisk aktivitet.
Behandling med lerkanidipin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktionsförmåga hos råtta, men inducerade pre- och postimplantationsdöd och försenad fosterutveckling vid höga doser. Det fanns ingen evidens för någon teratogen effekt hos råtta och kanin, men andra dihydropyridiner har visat sig vara teratogena hos djur. Lerkanidipin inducerade dystoki vid administrering av hög dos (12 mg/kg kroppsvikt/dag) under nedkomsten.
Inga studier har utförts på distributionen av lerkanidipin och/eller dess metaboliter hos dräktiga djur eller utsöndringen i bröstmjölk.

Tablettkärna: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykolat typ A, povidon K30, natriumvätekarbonat, magnesiumstearat.
Filmdragering: hypromellos 5 cP, titandioxid (E171), talk, makrogol 6000.

Ej relevant.

2 år.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZANIPRESS tabletti, kalvopäällysteinen
10/10 mg (L:kyllä) 98 fol (23,23 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning av polyamid-aluminium-PVC/aluminium.
7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 eller 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, bikonvex, rund tablett med en diameter på 8,5 mm.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ZANIPRESS tabletti, kalvopäällysteinen
10/10 mg 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BB02

31.01.2022