ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA filmdragerad tablett 10/10 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg enalaprilmaleat (motsvarande 7,64 mg enalapril) och 10 mg lerkanidipinhydroklorid (motsvarande 9,44 mg lerkanidipin).

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat

Varje filmdragerad tablett innehåller 317 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Behandling av essentiell hypertoni hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll med enbart lerkanidipin 10 mg.

Fast kombination Enalapril/Lercanidipine Krka 10 mg/10 mg ska inte användas för initial behandling av hypertoni.

Dosering

Patienter med otillräcklig blodtryckskontroll av enbart lerkanidipin 10 mg kan antingen titreras upp till lerkanidipin 20 mg i monoterapi eller bytas till en fast kombination av Enalapril/Lercanidipine Krka 10 mg/10 mg.

Individuell dostitrering med komponenterna kan rekommenderas. När det är kliniskt lämpligt, kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Den rekommenderade dosen är en tablett en gång dagligen minst 15 minuter innan en måltid.

Speciella populationer

Äldre

Dosen bör bero på patientens njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet, ”Nedsatt njurfunktion”).

Nedsatt njurfunktion

Enalapril/Lercanidipine Krka är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller hos patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Särskild försiktighet krävs vid behandlingsstart hos patienter med mild till måttligt (kreatininclearance 30-60 ml/min) nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Enalapril/Lercanidipine Krka är kontraindicerat vid gravt nedsatt leverfunktion. Särskild försiktighet krävs vid behandlingsstart hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Enalapril/Lercanidipine Krka för en pediatrisk population för indikationen hypertoni.

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet:

• Behandling bör företrädesvis administreras på morgonen minst 15 minuter före frukost.
• Detta läkemedel ska inte administreras med grapefruktjuice (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Enalapril/Lercanidipine Krka skall inte tas vid:

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna (enalapril, lerkanidipin) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Överkänslighet mot en ACE-hämmare eller dihydropyridinkalciumkanalblockerare
• Anamnes på angioödem i samband med behandling med ACE-hämmare
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• Utflödeshinder i vänsterkammare, inklusive aortastenos
• Obehandlad hjärtsvikt
• Instabil angina pectoris eller nyligen (inom 1 månad) haft hjärtinfarkt
• Gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min), inklusive patienter som genomgår dialys
• Gravt nedsatt leverfunktion
• Samtidigt intag av:
  • starka hämmare av CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner)
  • ciklosporin (se avsnitt Interaktioner)
  • grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner)
• Samtidig användning av Enalapril/Lercanidipine Krka och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• Samtidig behandling med sakubitril/valsartan. Behandling med Enalapril/Lercanidipine Krka får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter sista dosen av sakubitril/valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Symtomatisk hypotoni

Symtomatisk hypotoni ses sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får enalapril är det mer troligt att symtomatisk hypotoni uppkommer om patienten har blivit uttorkad, t.ex. av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, dialys, diarré eller kräkningar (se avsnitt Interaktioner). Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion, har symtomatisk hypotoni observerats. Denna uppstår mest sannolikt hos patienter med mer allvarliga former av hjärtsvikt, som visar sig i användning av höga doser av loopdiuretika, hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under medicinsk övervakning, och patienten bör följas noggrant när dosen av enalapril och/eller diuretika ändras. Liknande försiktighetsmått kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.

Om hypotoni uppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusion av vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt dosering, utan denna kan vanligtvis ges utan problem när blodtrycket stigit efter volymökning.

Hos vissa patienter med hjärtsvikt som har normalt eller lågt blodtryck, kan enalapril orsaka en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket. Denna effekt är förutsedd och är vanligtvis inte skäl till att upphöra med behandlingen. Om hypotonin blir symtomatisk, kan en dosreduktion och/eller utsättning av diuretika och/eller enalapril bli nödvändig.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Sick-sinussyndrom

Lerkanidipin bör ges med försiktighet till patienter med sick sinussyndrom (utan pacemaker).

Nedsatt vänsterkammarfunktion

Försiktighet skall iakttagas vid behandling av patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion, även om kontrollerade hemodynamiska studier inte visat försämring av kammarfunktionen.

Ischemisk hjärtsjukdom

Vissa kortverkande dihydropyridinderivat kan vara förenade med ökad kardiovaskulär risk hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Även om lerkanidipin är långtidsverkande, skall försiktighet iakttagas vid behandling av dessa patienter.

Vissa dihydropyridinderivat kan i sällsynta fall orsaka bröstsmärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris drabbas av tätare, svårare eller mer långdragna attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt har rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Särskild försiktighet krävs när behandling påbörjas med enalapril hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Rutinmässig kontroll av kalium och kreatinin är en del av den normala medicinska behandlingen av dessa patienter.

Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel.

Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril givits samtidigt med ett diuretikum. Dosminskning av enalapril och/eller utsättning av diuretikum kan bli nödvändig. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos skall beaktas (se avsnitt Varningar och försiktighetRenovaskulär hypertoni).

Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion.

Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet av administrering av lerkanidipin eller enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med Enalapril/Lercanidipine Krka rekommenderas därför inte.

Peritonealdialys

Lerkanidipin har associerats med bildning av grumligt peritonealt utflöde hos patienter som genomgår peritonealdialys. Grumligheten beror på en ökad triglyceridkoncentration i peritonealutflödet. Även om mekanismen är okänd, tenderar grumligheten att försvinna kort efter det att administrationen av lerkanidipin upphör. Detta är en viktig association att känna till då ett grumligt peritonealt utflöde kan misstas för en infektiös peritonit med onödig sjukhusvård och empirisk antibiotikabehandling som följd.

Leversvikt

Den blodtryckssänkande effekten hos lerkanidipin kan vara förhöjd hos patienter med nedsatt leverfunktion.

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig medicinsk uppföljning.

Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagen vaskulär sjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.

Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska enalapril genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symtomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är troligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta.

Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare (se också avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter sista dosen av Enalapril/Lercanidipine Krka. Behandling med Enalapril/Lercanidipine Krka får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter sista dosen av sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet bör iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med insektsgift

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med hymenoptera gift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein(LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Hypoglykemi

Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och som inleder behandling med en ACE-hämmare, bör uppmanas att noggrant kontrollera hypoglykemi, speciellt under den första månaden med kombinerad behandling (se avsnitt Interaktioner.)

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi

Enalapril blockerar bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion.

Serumkalium

ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar: njurinsufficiens, nedsättning av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, interkurrenta tillstånd, speciellt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, eller andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprim eller kotrimoxazol, också känt som trimetoprim/sulfametoxazol), och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare. Användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretika eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till en påtaglig ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga och ibland fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptor-blockerare bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion bör monitoreras. Om samtidig användning av enalapril och något av ovan nämnda medel bedöms vara lämpligt, bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt Interaktioner).

Litium

Kombinationen av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se avsnitt Interaktioner).

CYP 3A4-inducerare

CYP 3A4 inducerare som antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin) och rifampicin kan reducera plasmanivåer av lerkanidipin och därmed kan lerkanidipins effekt bli lägre än väntat (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader

Liksom med andra ACE-hämmare är enalapril uppenbarligen mindre effektivt för att sänka blodtrycket hos svarta människor än hos icke-svarta, möjligen på grund av en högre prevalens av låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.

Graviditet

Enalapril/Lercanidipine Krka rekommenderas inte under graviditet.

Behandling med ACE-hämmare, som enalapril, bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Användning av lerkanidipin rekommenderas inte heller under graviditet eller hos kvinnor som planerar att bli gravida (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Amning

Användning av Enalapril/Lercanidipine Krka rekommenderas inte under amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av denna kombination har inte dokumenterats hos barn och ungdomar under 18 år.

Alkohol

Alkohol bör undvikas eftersom det kan förstärka effekten av vasodilaterande, antihypertensiva läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Laktos

Enalapril/Lercanidipine Krka innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

Den antihypertensiva effekten av Enalapril/Lerkanidipin Krka kan potentieras av andra blodtryckssänkande läkemedel så som diuretika, betablockerare, alfablockerare och andra substanser.

Dessutom har följande interaktioner observerats med en eller flera beståndsdelar i den kombinerade produkten.

Enalaprilmaleat

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium

ACE-hämmare minskar diuretika-inducerad kaliumförlust. Även om serumkalium oftast stannar inom normala gränser så kan hyperkalemi inträffa hos vissa patienter som behandlas med enalapril. Behandling med kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Försiktighet bör även iakttas när Enalapril/Lercanidipine Krka ges samtidigt med andra läkemedel som ökar serumkalium, såsom trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) eftersom trimetoprim är känt för att fungera som kaliumsparande diuretikum liksom amilorid. Kombinationen av Enalapril/Lercanidipine Krka med ovan nämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad på grund av påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och med frekvent monitorering av serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Litium

Reversibla ökningar av serumlitium-koncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka nivåerna av litium och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av enalapril tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antidiabetika

Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)

Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotoni vid behandlingsstart med enalapril (se avsnitt Varningar och försiktighet). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller saltintag eller genom att enalaprilbehandlingen inleds med låga doser.

Andra blodtryckssänkande medel

Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva cyklooxygenas-2 (COX-2) hämmare

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs) inklusive selektiva cyklooxygenas-2 hämmare (COX-2 hämmare) kan minska effekten av diuretika och andra antihypertensiva läkemedel. Därför kan den antihypertensiva effekten av angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare dämpas av NSAID, inklusive selektiva COX-2-hämmare.

Samtidig administrering av NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre eller patienter med minskad blodvolym, inklusive patienter med diuretika-behandling). Kombinationen bör därför administreras med försiktighet hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och uppföljning av njurfunktionen bör övervägas efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.

Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika

Bruk av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Acetylsalicylsyra, trombolytika och betablockerare

Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska profylaxdoser), trombolytika och betablockerare.

Sakubitril/valsartan

Samtidig behandling med ACE-hämmare och sakubitril/valsartan är kontraindicerad eftersom detta ökar risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

mTOR-hämmare (t ex sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Samtidig behandling med ACE-hämmare och mTOR-hämmare (t ex sirolimus, everolimus, temsirolimus) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vildagliptin

Samtidig behandling med ACE-hämmare och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Racekadotril

ACE-hämmare (t.ex. perindopril) är kända att orsaka angioödem. Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril (ett läkemedel som används för att lindra akut diarré) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ciklosporin

Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin. Monitorering av serumkalium rekommenderas.

Heparin

Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin. Monitorering av serumkalium rekommenderas.

Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Patienter som får samtidig behandling med kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) kan löpa ökad risk för hyperkalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Guld

Vasomotoriska reaktioner (symtom innefattar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med guld i injektionsform (natriumaurotiomalat) samtidigt med en ACE-hämmare, inklusive enalapril.

Lerkanidipin

Kontraindikationer vid samtidig användning

CYP3A4-hämmare

Det är känt att lerkanidipin metaboliseras via CYP 3A4 enzym och därför kan samtidig administrering av CYP 3A4-hämmare interagera med lerkanidipins metabolism och eliminering.

En interaktionsstudie med en stark CYP 3A4 hämmare, ketokonazol, visade en avsevärd ökning av lerkanidipin plasmanivåer (en ökning med 15 gånger av AUC och 8 gånger av C_max för eutomer S-lerkanidipin). Samtidig behandling med lerkanidipin och starka hämmare av CYP 3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erytromycin, troleandomycin) bör undvikas (se avsnitt Kontraindikationer).

Ciklosporin

Ciklosporin och lerkanidipin bör inte administreras samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Ökade plasmanivåer av både lerkanidipin och ciklosporin har observerats efter samtidig tillförsel. En studie med unga, friska frivilliga har visat att när ciklosporin administrerades 3 timmar efter lerkanidipin ändrades inte lerkanidipins plasmanivåer, medan ciklosporins AUC ökade med 27 %. Samtidig administrering av lerkanidipin och ciklosporin har dock orsakat en trefaldig ökning av lerkanidipins plasmanivåer och en 21 % ökning av ciklosporins AUC.

Grapefrukt eller grapefruktjuice

Lerkanidipin bör inte tas tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Kontraindikationer).

Liksom andra dihydropyridinderivat är lerkanidipin känsligt för hämning av metabolismen orsakad av grapefrukt eller grapefruktjuice vilket leder till ökad systemisk tillgänglighet av lerkanidipin och ökad hypotensiv effekt.

Samtidig användning rekommenderas inte

Alkohol

Alkohol bör undvikas eftersom det kan förstärka effekten av vasodilaterande, antihypertensiva läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CYP3A4-inducerare

Samtidig tillförsel av lerkanidipin och CYP3A4 inducerare såsom antiepileptika (t.ex. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) och rifampicin bör genomföras med försiktighet eftersom den antihypertensiva effekten kan reduceras och blodtrycket bör därför övervakas oftare än normalt.

Försiktighetsmått inklusive dosjusteringar

CYP3A4-substrat

Försiktighet bör iakttas när lerkanidipin administreras tillsammans med andra substrat till CYP 3A4, såsom terfenadin, astemizol, antiarytmika av klass III som t.ex. amiodaron, kinidin.

Digoxin

Samtidig tillförsel av 20 mg lerkanidipin hos patienter som under lång tid behandlades med beta-metyldigoxin visade inga tecken på farmakokinetisk interaktion. Friska frivilliga som behandlades med digoxin efter administration av 20 mg lerkanidipin visade en genomsnittlig ökning med 33 % av digoxins C_max medan AUC och njureliminering inte ändrades signifikant. Patienter som samtidigt behandlas med digoxin bör stå under noggrann klinisk observation för att upptäcka tecken på toxiska effekter av digoxin.

Midazolam

När en dos på 20 mg gavs tillsammans med midazolam peroralt till äldre frivilliga ökade lerkanidipins absorption (med ca 40 %) och absorptionshastigheten minskades (t_max försenades från 1,75 till 3 timmar). Midazolamkoncentrationen ändrades inte.

Metoprolol

När lerkanidipin administrerades tillsammans med metoprolol, en beta-blockerare som elimineras huvudsakligen via levern, var metoprolols biotillgänglighet oförändrad samtidigt som lerkanidipins reducerades med 50 %. Denna effekt kan bero på minskningen av blodflödet i levern som orsakas av beta-blockerare och kan därför uppstå med andra läkemedel i samma klass. Följaktligen kan lerkanidipin administreras säkert tillsammans med beta-adrenoceptor blockerande läkemedel.

Samtidig användning av andra läkemedel

Cimetidin

Samtidig tillförsel av en daglig dos cimetidin på 800 mg orsakar inga signifikanta förändringar av lerkanidipinnivåerna i plasma men försiktighet skall iakttagas vid högre doser eftersom biotillgängligheten och den blodtryckssänkande effekten hos lerkanidipin kan öka.

Fluoxetin

En interaktionsstudie med fluoxetin (en hämmare av CYP 2D6 och CYP 3A4) utförd på friska frivilliga i åldern 65 ±7 år (medelvärde ± SD) gav ingen relevant förändring av lerkanidipins farmakokinetik.

Simvastatin

När en dos på 20 mg lerkanidipin administrerades upprepade gånger tillsammans med 40 mg simvastatin ändrades inte lerkanidipins AUC signifikant, medan simvastatin AUC ökade med 56 % och dess aktiva metabolit beta-hydroxyacid med 28 %. Det är inte troligt att sådana ändringar har klinisk relevans. Ingen interaktion förväntas när lerkanidipin administreras på morgonen och simvastatin på kvällen, såsom indikerats för sådana läkemedel.

Warfarin

Samtidig administrering av 20 mg lerkanidipin till fastande friska frivilliga påverkade inte farmakokinetiken för warfarin.

Diuretika och ACE-hämmare

Lerkanidipin har använts tillsammans med diuretika och ACE-hämmare utan problem.

Andra läkemedel som påverkar blodtrycket

Liksom för övriga antihypertensiva läkemedel kan en ökad hypotensiv effekt observeras när lerkanidipin administreras tillsammans med andra läkemedel som påverkar blodtrycket, såsom alfa-blockerare för behandling av urinproblem, tricykliska antidepressiva läkemedel, neuroleptika. Vid samtidig behandling med kortikosteroider kan istället en minskning av den hypotensiva effekten observeras.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Enalapril

ACE-hämmare (enalapril) bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). ACE‑hämmare (enalapril) är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas.

Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan resultera i kontrakturer av extremiteter, kranofaciala deformationer och hypoplastisk utveckling av lungorna.

Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Lerkanidipin

Det finns inga data från användning av lerkanidipin hos gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat teratogena effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter), men dessa har observerats med andra dihydropyridinsubstanser.

Lerkanidipin rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Enalapril och lerkanidipin

Det finns inga eller begränsade data för användning av enalaprilmaleat och lerkanidipin hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Enalapril/Lercanidipine Krka ska inte användas under graviditetens andra och tredje trimester. Det rekommenderas inte under graviditetens första trimester och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning

Enalapril

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i modersmjölk (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Trots att dessa koncentrationer förefaller vara kliniskt irrelevanta, rekommenderas inte användning av Enalapril/Lercanidipine Krka vid amning av prematura barn eller under de närmsta veckorna efter förlossningen, på grund av möjlig risk för kardiovaskulära och renala effekter samt bristande klinisk erfarenhet.I fall med äldre spädbarn kan användning av Enalapril/Lercanidipine Krka hos en ammande moder övervägas om behandlingen är nödvändig för modern och barnet följs upp med avseende på biverkningar.

Lerkanidipin

Det är okänt om lerkanidipin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda/spädbarnet kan inte uteslutas. Lerkanidipin bör inte användas under amning.

Enalapril och lerkanidipin

Följaktligen bör inte Enalapril/Lercanidipine Krka användas under amning.

Fertilitet

Klinisk data av lerkanidipin saknas. Reversibla biokemiska förändringar som kan försämra befruktningen har noterats i huvudet på spermier hos vissa patienter som har behandlats med kanalblockerare. I de fall upprepade försök till in vitro-fertilisering misslyckas och där ingen annan förklaring kan hittas, bör möjligheten av kalciumkanalblockerare som orsak övervägas.

Enalapril/Lercanidipine Krka har liten påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet bör dock iakttagas eftersom yrsel, asteni, trötthet och i sällsynta fall somnolens kan förekomma (se avsnitt Biverkningar).

Summering av säkerhetsprofilen

Säkerheten för lerkanidipin har utvärderats i fem dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier och i två öppna långsiktiga förlängningsfaser. Totalt hade 1 141 patienter fått enalapril och lerkanidipin. De oönskade effekterna som observerats med kombinationsterapi har varit liknande som de som tidigare har observerats när den ena eller den andra komponenten har givits i monoterapi. De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med lerkanidipin var hosta (4,03 %), yrsel (1,67 %) och huvudvärk (1,67 %).

Biverkningstabell

I tabellen nedan listas biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar med enalapril och lerkanidipin, och för vilka det finns ett rimligt orsakssamband, efter MedDRA systemorganklass och efter frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar som endast förekommer hos en patient rapporteras under den sällsynta frekvensen.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som rapporterats med en av de enskilda komponenterna (enalapril eller lerkanidipin) kan också vara potentiella biverkningar med enalapril/lerkanidipin, även om de inte observerats i kliniska prövningar eller under marknadsföringsperioden.

Enalapril i monoterapi

De biverkningar som rapporterats för enalapril är:

Blodet och lymfsystemet:

Mindre vanliga: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynta: neutropeni, sänkningar av hemoglobin, sänkningar av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar

Endokrina systemet:

Ingen känd frekvens: tillstånd med inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH)

Metabolism och nutrition:

Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Psykiska störningar:

Vanliga: depression

Mindre vanliga: förvirring, insomnia, nervositet

Sällsynta: drömstörningar, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga: yrsel

Vanliga: huvudvärk, synkope, smakförändring

Mindre vanliga: somnolens, parestesi, vertigo

Ögon:

Mycket vanliga: dimsyn

Öron och balansorgan:

Mindre vanliga: tinnitus

Hjärtat:

Vanliga: bröstsmärta, rytmstörningar, angina pectoris, takykardi

Mindre vanliga: palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse*, möjligtvis sekundär till uttalad hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt Varningar och försiktighet)

*Incidenstalen var jämförbara med de för placebo- och aktiv kontrollgrupp i de kliniska prövningarna.

Blodkärl:

Vanliga: hypotoni (inklusive ortostatisk hypotoni)

Mindre vanliga: rodnad, ortostatisk hypotension

Sällsynta: Raynauds fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Mycket vanliga: hosta

Vanliga: dyspné

Mindre vanliga: rinorré, halsont och heshet, bronkospasm/astma

Sällsynta: lunginfiltrat, rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni

Mag-tarmkanalen:

Mycket vanliga: illamående

Vanliga: diarré, buksmärta, dysgeusi

Mindre vanliga: ileus, pankreatit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår

Sällsynta: stomatit, aftös stomatit, glossit

Mycket sällsynta: intestinalt angioödem

Lever och gallvägar:

Sällsynta: leversvikt, hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, hepatit inklusive nekros, kolestas (inklusive gulsot)

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga: utslag, överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Mindre vanliga: hyperhidros, pruritus, urtikaria, alopeci

Sällsynta: erythema multiforme, Steven-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, pemfigus, erytrodermi

Ett symtomkomplex har rapporterats vilket kan inkludera några eller alla av följande symtom: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, positiva antinukleära antikroppar (ANA), förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, fotosensitivitet eller andra dermatologiska yttringar kan förekomma.

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga: muskelkramper

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga: nedsatt njurfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynta: oliguri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: impotens

Sällsynta: gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga: asteni

Vanliga: trötthet

Mindre vanliga: sjukdomskänsla, feber

Undersökningar:

Vanliga: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin

Mindre vanliga: ökningar av blodurea, hyponatremi

Sällsynta: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin

Lerkanidipin i monoterapi

De vanligast rapporterade biverkningarna i kontrollerade kliniska prövningar och efter marknadsföring är huvudvärk, perifera ödem, takykardi, palpitationer och rodnad.

Immunsystemet:

Sällsynta: överkänslighet

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: huvudvärk

Mindre vanliga: yrsel

Sällsynta: somnolens, synkope

Hjärtat:

Vanliga: takykardi, palpitationer

Sällsynta: angina pectoris

Blodkärl:

Vanliga: rodnad

Mindre vanliga: hypotension

Mag-tarmkanalen:

Mindre vanliga: illamående, dyspepsi, övre buksmärta

Sällsynta: kräkningar, diarré

Ingen känd frekvens: Gingiva hypertrofi¹, grumligt peritonealutflöde¹

Lever och gallvägar:

Ingen känd frekvens: Förhöjt serum transaminas¹

Hud och subkutan vävnad:

Mindre vanliga: hudutslag, pruritus

Sällsynta: urtikaria

Ingen känd frekvens: angioödem¹

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga: myalgi

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga: polyuri

Sällsynta: pollakiuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga: perifera ödem

Mindre vanliga: asteni, trötthet

Sällsynta: bröstsmärta

¹Biverkningar från spontanrapportering efter marknadsföring världen över.

Vissa dihydropyridiner kan i sällsynta fall orsaka bröstsmärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris uppleva ökad frekvens, varaktighet eller svårighetsgrad av dessa attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt kan förekomma.

Lerkanidipin verkar inte ha någon negativ effekt på blodsocker eller serumlipidnivåer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Efter marknadsföring har några fall rapporterats av avsiktliga överdoseringar som har krävt sjukhusvård med administrering av enalapril/lerkanidipin i doser från 100 mg upp till 1000 mg var. De rapporterade symtomen (minskat systoliskt blodtryck, bradykardi, rastlöshet, somnolens och flanksmärta) kan också bero på samtidig administrering av höga doser av andra läkemedel (t.ex. betablockerare).

Symtom på överdos med enalapril eller lerkanidipin enskilt:

De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering med enalapril är uttalad hypotoni (som uppkommer cirka sex timmar efter intag av tabletterna) samtidigt med blockad av renin-angiotensin-systemet och stupor.

Symtom som associeras med överdosering av ACE-hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumnivåer av enalaprilat 100 och 200 gånger högre än normalt efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril.

I likhet med andra dihydropyridiner, kan överdos med lerkanidipin förväntas orsaka överdriven perifer vasodilation med markant hypotoni och reflextakykardi. Vid mycket höga doser kan emellertid den perifera selektiviteten förloras, vilket orsakar bradykardi och en negativ inotrop effekt. De vanligaste biverkningarna i samband med överdosering har varit hypotoni, yrsel, huvudvärk och hjärtklappning.

Behandling av fall med överdos med enalapril eller lerkanidipin enskilt:

Rekommenderad behandling vid överdosering med enalapril är intravenös infusion av vanlig saltlösning. Om hypotoni uppkommer bör patienten placeras i chockposition. Om tillgängligt kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget av tabletter skett nyligen skall åtgärder vidtas för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. kräkning, magpumpning, administrering av absorbenter eller natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.

När det gäller lerkanidipin, kliniskt signifikant hypotoni erfordrar aktivt kardiovaskulärt stöd, inklusive frekvent monitorering av hjärt- och andningsfunktion, upphöjning av extremiteter och fokus på cirkulerande vätskevolym och urinproduktion.

Med hänsyn till lerkanidipins förlängda farmakologiska effekt är det viktigt att patientens kardiovaskulära status kontrolleras under minst 24 timmar efter överdosering. Eftersom produkten har en hög proteinbindning är dialys sannolikt inte effektiv. Patienter för vilka en måttlig till svår förgiftning väntas bör stå under intensivövervakning

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och kalciumkanalblockerare: enalapril och lerkanidipin, ATC-kod: C09BB02

Enalapril/Lercanidipine Krka är en fast kombination av en ACE-hämmare (enalapril) och en kalciumkanalblockerare (lerkanidipin), två antihypertensiva komponenter med kompletterande verkningsmekanism för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni.

Enalapril

Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-alanin och L-prolin. Angiotensin converting enzyme (ACE) är ett peptidyldipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till pressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat som hämmar ACE. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensin II i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet i plasma (på grund av avlägsnad negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.

Eftersom ACE är identiskt med kininas II, kan enalapril också hämma nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid. Betydelsen av denna mekanism för de terapeutiska effekterna av enalapril återstår dock att klargöra.

Även om mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket främst tillskrivs hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med låga reninnivåer.

Administrering av enalapril till patienter med hypertoni resulterar i en sänkning av blodtrycket både i liggande och stående ställning, utan att hjärtfrekvensen ökar signifikant.

Symtomatisk postural hypotoni är sällsynt. Hos vissa patienter kan flera veckors behandling krävas för att optimal blodtryckssänkning skall erhållas. Abrupt utsättning av enalapril har inte satts i samband med en snabb stegring av blodtrycket.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet erhålls vanligtvis 2 till 4 timmar efter oral administrering av en engångsdos av enalapril. En begynnande sänkning av blodtrycket ses vanligtvis efter en timme och maximal sänkning 4 till 6 timmar efter administrering. Effektens varaktighet är dosberoende, men vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter visats kvarstå under minst 24 timmar.

I hemodynamiska studier på patienter med essentiell hypertoni, åtföljdes blodtryckssänkningen av minskad perifer arteriell resistens, ökad hjärtminutvolym och en liten eller ingen förändring av hjärtfrekvensen. Efter administrering av enalapril ökade blodflödet i njurarna, men den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) var oförändrad. Det fanns inga tecken på natrium- eller vätskeretention. Hos patienter med låg GFR före behandlingen ökade dock vanligtvis filtrationshastigheten.

I korttidsstudier på patienter med njursjukdom, med och utan diabetes, sågs minskningar av albuminuri, utsöndring av IgG i urinen och total proteinmängd i urinen efter administrering av enalapril.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren gruppen än i placebo-gruppen.

Lerkanidipin

Lerkanidipin är en kalciumantagonist som tillhör gruppen dihydropyridiner och som hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner till hjärtmuskler och glatt muskulatur. Dess antihypertensiva verkningsmekanism beror på en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur i blodkärl som därigenom reducerar det totala perifera motståndet. På grund av dess höga membranpartitionskoefficient har lerkanidipin en långvarig antihypertensiv verkan och saknar negativa inotropa effekter på grund av dess höga vaskulära selektivitet.

Eftersom den vasodilatation som lerkanidipin framkallar sätts in gradvis, har akut hypotoni med reflextakykardi sällan observerats hos patienter med hypertoni.

Lerkanidipins antihypertensiva verkan beror huvudsakligen på dess (S)-enantiomer liksom fallet är för andra asymmetriska 1,4-dihydropyridinderivat.

Enalapril/Lerkanidipin

Kombinationen av dessa substanser har en additiv antihypertensiv effekt, blodtrycket sänks till en högre grad än för de enskilda komponenterna.

I en pivotal fas III, dubbelblind, klinisk tilläggsstudie som genomfördes hos 342 icke-svarande till lerkanidipin 10 mg (definierat som SDBP 95-114 mmHg och SSBP 140-189 mmHg), var minskningen i SSBP dalvärde 5,4 mmHg större med kombinationen enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg än med lerkanidipin 10 mg enskilt efter 12 veckors dubbelblind behandling (-7,7 mmHg jämfört med ‑2,3 mmHg, p < 0,001). Även minskningen i SDBP var i dalvärde 2,8 mmHg större med kombinationen jämfört med monoterapin (-7,1 mmHg jämfört med -4,3 mmHg, p < 000,1). Frekvensen av de som svarade på kombinationsterapi var signifikant högre än med monoterapi: 41 % jämfört med 24 % (p < 0,001) för SSBP och 35 % jämfört med 24 % (p=0,032) för SDBP. En signifikant högre procent av patienter på kombinationsbehandling upplevde normalisering av SSBP (39 % jämfört med 22 %, p < 0,001) och av SDBP (29 % jämfört med 19 %, p=0,023) jämfört med patienter på monoterapi. I den öppna långsiktiga uppföljningsfasen i denna studie tilläts en titrering till kombinationen enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg om BP förblev > 140/90 mmHg: titrering inträffade hos 133/221 patienter och SDBP normaliserades efter titrering i 1/3 av dessa fall.

I en pivotal fas III, dubbelblind, klinisk tilläggsstudie som genomfördes hos 327 icke-svarande till enalapril 20 mg (definierat som SDBP 95-114 mmHg och SSBP 140-189 mmHg), uppnådde patienter med enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg en signifikant större minskning i SSBP dalvärde jämfört med monoterapi (-9.8 jämfört med -6,7 mmHg, p=0,013) och i SDBP dalvärde (‑9,2 jämfört med 7,5 mmHg, p=0,015). Frekvensen av de som svarade på kombinationsterapi var inte signifikant högre än med monoterapi (53 % jämfört med 43 %, p=0,076 för SDBP och 41 % jämfört med 33 %, p=0,116 för SSBP) och det var inte en signifikant högre procent av patienter på kombinationsterapi som upplevde normalisering av SDBP (48 % jämfört med 37 %, p=0,055) och av SSBP (33 % jämfört med 28 %, p=0,325) jämfört med patienter på monoterapi.

I en randomiserad dubbelblindstudie med placebo och aktiv kontroll med en faktoriell design utförd på 1039 patienter med måttlig hypertoni (definierat som kontors SDBP 100-109 mmHg, SSBP < 180 mmHg och hem DBP ≥ 85 mmHg), uppnådde patienter på enalapril 20 mg/lerkanidipin 20 mg en signifikant större minskning på kontors och hem SDBP och SSBP jämfört med placebo (p < 0,001). Kliniskt relevanta skillnader i förändring från baslinjen i kontors SDBP vid dalvärde var observerat mellan kombinationsterapi 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) i jämförelse med enalapril 20 mg (‑ 11,3 mmHg, p=0,004, n=113) eller lerkanidipin 20 mg enskilt (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113). På liknande sätt observerades kliniskt relevanta skillnader i förändring från baslinjen i kontors SSBP i dalvärde mellan kombinationsterapi 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) jämfört med lerkanidipin 20 mg (‑13 mmHg, p=0,002) eller enalapril 20 mg enskilt (-15,3 mmHg, p=0,055). Kliniskt relevanta skillnader observerades också vid hem SBP och DBP. En signifikant ökning av svarshastighet för SDBP (75 %) och SSBP (71 %) observerades med kombinationsterapi 20 mg/20 mg) över placebo (p < 0,001) och båda monoterapier (p <0,01). Normalisering av blodtryck uppnåddes hos en högre procent av patienter som behandlades med kombinationsterapi 20 mg/20 mg (42 %) än med placebo (22 %).

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats vid samtidig administration av enalapril och lerkanidipin.

Farmakokinetik hos enalapril

Absorption

Oralt enalapril absorberas snabbt, med maximal serumkoncentration av enalapril inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalapril från orala enalaprilmaleattabletter cirka 60 %. Absorptionen av oralt intaget enalapril påverkas inte av förekomst av mat i mag-tarmkanalen.

Distribution

Efter absorption hydrolyseras enalapril snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås 3 till 4 timmar efter en oral dos av enalaprilmaleat. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalaprilat efter upprepade doser av oralt enalapril är 11 timmar. Hos försökspersoner med normal njurfunktion uppnåddes steady-statekoncentrationer av enalaprilat efter 4 dagars behandling.

Bindningen av enalapril till humana plasmaproteiner överstiger inte 60 % inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant.

Metabolism

Förutom omvandlingen till enalaprilat, finns det inga tecken på att det sker någon signifikant metabolism av enalapril.

Eliminering

Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat, cirka 40 % av dosen, och oförändrad enalapril (cirka 20 %).

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 40-60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state cirka två gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) ökade AUC cirka åtta gånger. Den effektiva halveringstiden för enalaprilat efter upprepade doser av enalaprilmaleat förlängs vid denna nivå av nedsatt njurfunktion och tiden till steady state försenas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.

Amning

Efter en oral singeldos på 20 mg hos fem kvinnor i postpartumperioden var medelvärdet av de högsta halterna av enalapril i mjölk 1,7 μg/l (i intervallet 0,54 till 5,9 μg/l) vid 4-6 timmar efter dosen. Medelvärdet av de maximala halterna av enalaprilat var 1,7 μg/l (i intervallet mellan 1,2 till 2,3 μg/l); de maximala halterna påträffades vid olika tidpunkter över en 24-timmars period. Data utifrån de maximala halterna i mjölk ger ett uppskattat värde för maximala intag för ett barn som uteslutande ammar på cirka 0,16 % av moderns viktanpassade dos. En kvinna som hade tagit 10 mg enalapril peroralt dagligen i 11 månader hade maximala halter av enalapril på 2 μg/l i mjölken, 4 timmar efter en dos och maximala halter av enalaprilat på 0,75 μg/l omkring 9 timmar efter dosen. Den totala mängden enalapril och enalaprilat mätt i mjölk under en 24-timmars period var 1,44 μg/l respektive 0,63 μg/l. Efter en singeldos på 5 mg enalapril hos en moder och 10 mg hos 2 mödrar fanns inga påvisbara halter av enalaprilat (< 0,2 μg/l) efter 4 timmar; halterna av enalapril bestämdes ej.

Farmakokinetik hos lerkanidipin

Absorption

Lerkanidipin absorberas fullständigt efter peroral administrering och maximal plasmakoncentration uppnås cirka 1,5‑3 timmar efter tillförsel.

De två enantiomererna av lerkanidipin uppvisar en liknande plasmanivåprofil: tiden till maximal plasmakoncentration är densamma, maximal plasmakoncentration och arean under kurvan är i genomsnitt 1,2 gånger högre för (S)-enantiomeren och halveringstiden för de två enantiomerna är huvudsakligen densamma. Ingen omvandling noterades "in vivo" av de två enantiomererna.

På grund av den höga första passage metabolismen är den absoluta biotillgängligheten hos peroralt administrerat lerkanidipin till patienter vid samtidigt födointag ca 10 % , men den reduceras till 1/3 när lerkanidipin administreras till friska frivilliga på fastande mage.

Lerkanidipins perorala tillgänglighet ökar fyrfaldigt när det intas upp till två timmar efter en måltid med hög fetthalt. Därför bör läkemedlet intas före måltider.

Distribution

Distributionen från plasma till vävnader och organ är snabb och omfattande.

Graden av plasmaproteinbindning av lerkanidipin överstiger 98 %. Eftersom plasmaproteinnivåer är lägre hos patienter med gravt nedsatt njur- eller leverfunktion kan den fria fraktion ökas i de patientgrupperna.

Metabolism

Lerkanidipin metaboliseras i stor utsträckning av CYP 3A4. Modersubstansen har inte påvisats i urin eller feces. Det omvandlas huvudsakligen till inaktiva metaboliter och cirka 50 % av dosen utsöndras i urinen.

“In vitro” studier med humana levermikrosomer har visat att lerkanidipin visar en viss grad av hämning av de två enzymerna CYP 3A4 och CYP 2D6 vid koncentrationer om 160 respektive 40 gånger högre än de som maximalt uppnåddes i plasma efter administrering av en dos på 20 mg.

Dessutom har interaktionsstudier på människa visat att lerkanidipin inte ändrar plasmanivåerna av midazolam, ett typisk CYP 3A4 substrat, eller metoprolol, ett typiskt CYP2D6 substrat. Därför förväntas lerkanidipin vid terapeutiska doser inte hämma biotransformation av läkemedel som metaboliseras via CYP 3A4 och CYP 2D6.

Eliminering

Elimination sker huvudsakligen genom biotransformation.

Den terminala genomsnittliga halveringstiden beräknades till 8-10 timmar och den terapeutiska effekten varar i 24 timmar på grund av den höggradiga bindningen till lipidmembraner. Ingen ackumulering sågs efter upprepad tillförsel.

Linjäritet/icke-linjäritet

Peroral administrering av lerkanidipin leder till plasmanivåer som inte står i direkt proportion till dos (icke-linjär kinetik). Efter 10, 20 eller 40 mg observerades toppkoncentrationer i plasma i förhållandena 1:3:8 och arean under kurvan för plasmakoncentration mot tid i förhållandena 1:4:18 vilket antyder en ökande mättnad av första passage metabolismen. Biotillgängligheten ökar därför när dosen höjs.

Speciella populationer

Det har visats att lerkanidipin beter sig farmakokinetiskt på likartat sätt hos äldre patienter och patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion som hos den allmänna patientpopulationen. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller dialysberoende patienter uppvisade högre koncentrationer av läkemedlet (ca 70 %). Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion ökar sannolikt den systemiska biotillgängligheten hos lerkanidipin eftersom läkemedlet i normala fall i stor utsträckning metaboliseras i levern.

Enalapril/lerkanidipin kombination

Potentiell toxicitet för den fasta kombinationen av enalapril och lerkanidipin studerades på råttor efter oral administrering i upp till 3 månader och i två genotoxicitetstester. Kombinationen förändrade inte den toxikologiska profilen för de två enskilda komponenterna.

Följande information finns för de två enskilda komponenterna, enalapril och lerkanidipin.

Enalapril

Gängse studier visar inte på några särskilda risker för människa avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogenicitet.

Studier på reproduktionstoxicitet tyder på att enalapril inte har några negativa effekter på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor, och inte på någon teratogenicitet. I en studie där honråttor doserades före parning och under dräktigheten förekom en ökad incidens av dödsfall hos råttvalpar under amning. Substansen har visats passera placentan och utsöndras i modersmjölk. Läkemedelsklassen ACE-hämmare har visats inducera skadliga effekter på den sena fosterutvecklingen, vilket resulterar i fosterdöd och medfödda effekter, som framförallt påverkar skallen. Fostertoxicitet, intrauterin tillväxthämning och patent ductus arteriosus har också rapporterats. Dessa utvecklingsanomalier tros delvis bero på en direkt verkan av ACE-hämmare på fostrets renin-angiotensinsystem och delvis på grund av ischemi som är resultatet av maternell hypotoni som minskar blodflödet mellan fostret‑placentan och syre-/näringstillförsel till fostret.

Lerkanidipin

Gängse studier visar inte på några särskilda risker för människa avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktionstoxicitet.

De relevanta effekterna som har observerats i långtidstudier på råtta och hund, var direkt eller indirekt relaterade till de kända effekterna av höga doser av kalciumantagonister, vilket huvudsakligen återspeglar en överdriven farmakodynamisk aktivitet.

Behandling med lerkanidipin hade inga effekter på fertilitet eller generell reproduktionsförmåga hos råttor, däremot orsakade höga doser pre- och postimplantationsförluster och fördröjning i fostrets utveckling. Det finns inga tecken på teratogena effekter hos råttor och kaniner, men andra dihydropyridiner har visats vara teratogena hos djur. Lerkanidipin framkallade dystoci vid tillförsel av hög dos (12 mg/kg/dag) under förlossning.

Det finns inga studier på distribution av lerkanidipin och/eller dess metaboliter hos dräktiga djur och av dessa ämnens utsöndring i bröstmjölk.

Tabletkärna

povidon K30

maleinsyra

natriumstärkelseglykolat typ A

laktosmonohydrat

natriumstearylfumarat

Filmdragering

hypromellos

titandioxid (E171)

talk

makrogol 6000

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
10/10 mg (L:kyllä) 28 fol (9,10 €), 98 fol (22,89 €)

PF-selosteen tieto

Blisters (OPA/Alu/PVC-Alu folie): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 eller 100 filmdragerade tabletter i en kartong.

Blisters (OPA/Alu/PVC-Alu folie), kalenderpack: 14, 28, 56 eller 98 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

De filmdragerade tabletterna är vita, runda, lätt bikonvexa med fasade kanter, tablettdiameter 10 mm.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
10/10 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BB02

10.10.2024