BICAVAN filmdragerad tablett 150 mg

1 tablett innehåller 150 mg bikalutamid.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 181,32 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Bicavan 150 mg är avsett antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling vid radikal prostatektomi eller strålbehandling för patienter med lokalt avancerad prostatacancer och hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Bicavan 150 mg är också avsett för behandling av patienter med lokalt avancerad, icke-metastaserande prostatacancer för vilka kirurgisk kastrering eller annan medicinsk intervention inte anses lämplig eller acceptabel.

Dosering

Vuxna män, även äldre: Doseringen är en 150 mg tablett som tas oralt en gång dagligen.

Bicavan 150 mg skall tas kontinuerligt under minst 2 år eller till sjukdomsprogression.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Bikalutamid är kontraindicerat för barn och ungdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vätska.

Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Tillgängliga data indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos individer med gravt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid bör därför användas med försiktighet till patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Allvarliga leverförändringar samt leversvikt har i sällsynta fall observerats med bikalutamid och dödsfall har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Behandling med bikalutamid bör avbrytas om förändringarna är allvarliga. Regelbundna leverfunktionsprover bör övervägas på grund av möjlig leverpåverkan. De flesta förändringarna inträffar inom de första 6 månadernas bikalutamidbehandling.

För patienter med objektiv progression av sjukdomen samtidigt med förhöjning av PSA-värdet bör avbrytande av behandling med bikalutamid övervägas.

Bikalutamid har visats hämma cytokrom P450 (CYP 3A4), därför ska försiktighet iakttagas vid samtidig administrering av läkemedel som företrädesvis metaboliseras via CYP 3A4 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

I sällsynta fall har fotosensitivitetsreaktioner rapporterats hos patienter som tar bikalutamid 150 mg. Patienter som står på bikalutamid 150 mg ska rådas att undvika direkt exponering för mycket och/eller starkt solljus eller UV-ljus under behandling med bikalutamid, och användning av solkräm kan övervägas. Om fotosensitivitetsreaktionen är långvarig och/eller svår ska lämplig symtomatisk behandling påbörjas.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Androgendeprivationterapi kan förlänga QT-intervallet.

Hos patienter med en historia av eller riskfaktorer för QT-förlängning och hos patienter som får samtidig behandling med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt Interaktioner) bör läkare bedöma nyttan riskförhållande inklusive potentialen för Torsades de pointes före initiering av Bicavan-behandling.

In vitro-studier har visat att bikalutamids (R)-enantiomer är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, CYP 2C19 och 2D6.

Trots att kliniska studier genomförts med antipyrin som markör för cytokrom P450-aktivitet uppvisades inga tecken på risk för interaktion med bikalutamid, genomsnittlig exponering av midazolam (AUC) ökade up till 80 % efter samtidig administrering av bikalutamid under 28 dagar. Denna ökning kan vara av relevans vid användande av preparat med smalt terapeutiskt index. Därav är det kontraindicerat med samtidig administrering av terfenadin, astemizol och cisaprid (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttagas vid samtidig administrering av bikalutamid och substanser såsom ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosreduktion av dessa substanser kan vara nödvändig, i synnerhet om ökad effekt eller biverkningar föreligger. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationen och det kliniska tillståndet följs noggrant vid insättande eller avbrytande av behandling med bikalutamid.

Försiktighet ska iakttagas vid förskrivning av bikalutamid tillsammans med andra läkemedel som hämmar läkemedelsoxidationen, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt kan detta resultera i ökad plasmakoncentration av bikalutamid, vilket skulle kunna leda till flera biverkningar.

In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp, från dess proteinbindningsställe. Därför rekommenderas noggrann uppföljning av protrombintiden då bikalutamidbehandlingen administreras hos patienter som samtidigt står på kumarinantikoagulant.

Eftersom androgendeprivation behandling kan förlänga QT-intervallet, bör samtidig användning av Bicavan med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller läkemedel kan inducera Torsades de pointes såsom klass IA (t ex kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, metadon, moxifloxacin, antipsykotika osv. noga utvärderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatriska population

Interaktioner har undersökts endast hos vuxna.

Graviditet

Bikalutamid är kontraindicerat till kvinnor och får inte administreras till gravida kvinnor.

Amning

Bikalutamid är kontraindicerat under amning.

Fertilitet

Reversibel nedsättning av hanars fertilitet har observerats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En period av låg fertilitet eller infertilitet bör förutsättas när det gäller män.

Det är osannolikt att bikalutamid försämrar förmågan för patienter att framföra fordon eller använda maskiner. Det bör dock observeras att tillfällig yrsel eller somnolens kan inträffa. Drabbade patienter bör iaktta försiktighet.

I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^a Leverförändringar är sällan allvarliga och vanligtvis övergående, upphörande eller förbättras vid

fortsatt behandling eller då behandlingen avslutas.

^b Majoriteten av patienter som behandlas med bikalutamid 150 mg som monoterapi upplever gynekomasti och/eller smärta i brösten. I studier har dessa symtom ansetts vara svåra hos upp till 5 % av de behandlade patienterna. Gynekomasti kan kvarstå efter utsättande av behandling, i synnerhet efter långtidsbehandling.

^c På grund av den kodningskonvention som användes i EPC-studien kodades torr hud enligt COSTARTStermen utslag. Därför kan ingen separat frekvens beskrivas för bikalutamid 150 mg, men samma frekvens som för 50 mg antas

^d Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med leversvikt hos patienter som fått behandling i den öppna bikalutamiddelen av 150 mg EPC-studien.

^e Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med interstitiell lungsjukdom i den randomiserade behandlingsperioden i 150 mg EPC-studien.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning direkt till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 Fimea

Det finns ingen erfarenhet av överdosering på människa. Det finns ingen specifik antidot; symtomatisk behandling bör sättas in. Det är inte säkert att dialys är av värde, eftersom bikalutamid är höggradigt proteinbundet och påvisas inte i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande vård, inklusive frekvent kontroll av vitala funktioner, är indicerat

Farmakoterapeutisk grupp: Antiandrogener, ATC-kod: L02BB03

Verkningsmekanism

Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till androgenreceptorerna, utan att aktivera genuttryck, och blockerar på detta sätt androgen stimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörerna. Utsättande av bikalutamid kan hos vissa patienter leda till antiandrogena abstinenssymtom.

Klinisk effekt och säkerhet

Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som primär hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). Vid uppföljning efter i median 9,7 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 36,6 % respektive 38,17 % av alla bikalutamid- och placebobehandlade patienter.

En minskning av risken för objektiv sjukdomsprogression sågs hos de flesta patientgrupper men var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Därför kan kliniker besluta att den optimala medicinska strategin för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, särskilt i adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression.

Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid 9,7 år median uppföljning med 31,4 % mortalitet (HR = 1,01; 95 % CI 0,94–1,09). Men vissa tendenser var uppenbar i undersökande subgruppsanalyser.

Uppgifter om progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid baserat på Kaplan-Meierskattningar för patienter med lokalt avancerad sjukdom sammanfattas i följande tabeller:

Tabell 2 Fördelning av patienter med lokalt avancerad sjukdom med sjukdomsprogression över tid per behandlingsgrupp

Tabell 3 Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp

För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick bikalutamid som adjuvant terapi efter strålbehandling (HR = 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) eller radikal prostatektomi (HR = 1,03; 95 % CI 0,85–1,25). Hos patienter med lokaliserad sjukdom, som annars skulle ha blivit hanterade med exspektans, fanns det också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (HR = 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Mot bakgrund av detta, är nytta-riskprofil för användning av bikalutamid inte anses vara fördelaktig för patienter med lokaliserad sjukdom.

Effekten av behandling med bikalutamid till patienter med lokalt avancerad prostatacancer utan metastaser, hos vilka omedelbar kastration var indicerad, blev evaluerad i en kombinerad analys av två studier bestående av 480 patienter med prostatacancer utan metastaser (M0) utan tidigare behandling. Vid 56 % mortalitet och en median uppföljningstid på 6,3 år, fanns det ingen signifikant skillnad mellan bikalutamid och kastrering i överlevnad (hazard ratio = 1,05 [CI 0,81– 1,36]); dock kunde likvärdighet av de två behandlingarna inte konkluderas statistiskt.

Kombinerad analys av två kliniska studier med 805 obehandlade patienter med metastaserad (M1) prostatacancer, utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43 %, visade att behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (HR = 1,30; CI 1,04–1,65). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar (6 veckor) medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.

Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena effekten finns nästan uteslutet hos (R)-enantiomeren.

Pediatrisk population

Inga studier har utförts med pediatriska patienter (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Absorption

Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Det finns inga belägg för att mat har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.

Distribution

Bikalutamid är i hög grad bundet till protein (racemat 96 %, (R)-enantiomer >99 %) och metaboliseras i hög grad (oxidation och glukuronidering): dess metaboliter elimineras via njurarna och gallan i ungefär lika delar.

Metabolism

(S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-formen, som har en halveringstid på cirka en vecka.

Vid daglig administrering av bikalutamid ackumuleras (R) -enantiomeren ca 10-faldigt i plasma som en följd av dess långa halveringstid. Plasmakoncentrationerna av (R)-enantiomer når ungefär 22 mikrogram/ml med en daglig dos av 150 mg bikalutamid. Vid steady state utgör den övervägande aktiva (R)-enantiomeren 99 % av de totala enantiomererna.

Eliminering

I en klinisk studie var den genomsnittliga koncentrationen av (R)-bikalutamid i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg-behandling 4,9 mikrogram/ml. Den mängd bikalutamid som eventuellt överförs till en kvinnlig partner under samlag är låg och motsvarar cirka 0,3 mikrogram/kg. Detta är under vad som krävs för att framkalla förändringar hos avkommor till laboratoriedjur.

Särskilda populationer

Farmakokinetiken för (R)-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns belägg för att (R)-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion

Bikalutamid är en potent antiandrogen med en ”mixed function” oxidas-enzyminducerande effekt hos försöksdjur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion (Leydig-celler, sköldkörtel, lever) är relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion har ej setts hos människa och inget av dessa fynd anses ha någon relevans för behandlingen av patienter med prostatacancer. Atrofi av sädesledarna är en förutsedd klasseffekt av anti-androgener och har observerats hos alla arter som undersökts. Fullständig återställning av funktionen vid testikelatrofi sågs vid 24 veckor efter 12 månaders upprepad dostoxicitetsstudie på råtta, dock fanns tecken på funktionell återställning i reproduktionsstudier 7 veckor efter slutet av en 11 veckor lång behandlingsperiod. En tids subfertilitet eller infertilitet kan förväntas hos människa.

Tablettkärnan

Laktoosimonohydrat

Krospovidon

Povidon K-29/32

Magnesiumstearat

Natriumlaurilisulfat.

Filmdraering

Laktoosimonohydrat

Hypromellos

Makrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Ej relevant.

5 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BICAVAN tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg (L:kyllä) 90 fol (804,32 €), 100 fol (172,64 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PVDC/Al genomtrycksförpackningar i kartong.

Förpackningen innehåller 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, rund, bikonvex, fildragerad tablett märkt med BCM 150 på ena sidan.

Inga särskilda anvisningar.

BICAVAN tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
• Peruskorvaus (40 %).

BICAVAN tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 90 fol

• Ei korvausta.

L02BB03

18.01.2021