TRIPLIXAM filmdragerad tablett 5 mg/1,25 mg/5 mg, 5 mg/1,25 mg/10 mg, 10 mg/2,5 mg/5 mg, 10 mg/2,5 mg/10 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 3,395 mg perindopril, vilket motsvarar 5 mg perindoprilarginin, 1,25 mg indapamid och 6,935 mg amlodipinbesilat, vilket motsvarar 5 mg amlodipin.
Varje filmdragerad tablett innehåller 3,395 mg perindopril, vilket motsvarar 5 mg perindoprilarginin, 1,25 mg indapamid och 13,870 mg amlodipinbesilat, vilket motsvarar 10 mg amlodipin.
Varje filmdragerad tablett innehåller 6,790 mg perindopril, vilket motsvarar 10 mg perindoprilarginin, 2,5 mg indapamid och 6,935 mg amlodipinbesilat, vilket motsvarar 5 mg amlodipin.
Varje filmdragerad tablett innehåller 6,790 mg perindopril, vilket motsvarar 10 mg perindoprilarginin, 2,5 mg indapamid och 13,870 mg amlodipinbesilat, vilket motsvarar 10 mg amlodipin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Triplixam är indicerat som substitutionsterapi för behandling av essentiell hypertoni hos patienter som redan är adekvat kontrollerade med en fast doskombination av perindopril och indapamid samt amlodipin, taget vid samma dosnivå.

Dosering

En Triplixam filmdragerad tablett per dag som en enkeldos, helst på morgonen och före en måltid.

Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initial behandling.
Om ändring av dosering krävs ska titrering utföras med de enskilda komponenterna.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Behandlingen är kontraindicerad vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–60 ml/min) är Triplixam kontraindicerat vid doserna 10 mg/2,5 mg/5 mg och 10 mg/2,5 mg/10 mg. Det rekommenderas att behandlingen påbörjas med lämplig dosering av den fria kombinationen.
Vanlig medicinsk uppföljning bör inkludera frekvent övervakning av kreatinin- och kaliumnivåer.
Samtidig användning av perindopril med aliskiren är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)
Triplixam är kontraindicerad vid svårt nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ska Triplixam administreras med försiktighet, eftersom doseringsrekommendationer för amlodipin inte har fastställts hos dessa patienter.

Äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Elimineringen av perindoprilat är nedsatt hos äldre (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).
Äldre kan behandlas med Triplixam i enlighet med njurfunktionen (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Triplixam för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

- Dialyspatienter
- Patienter med obehandlad dekompenserad hjärtsvikt
- Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min)
- Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 60 ml/min) för Triplixam-doser som innehåller en kombination av 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid (dvs. Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg och 10 mg/2,5 mg/10 mg)
- Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot andra sulfonamider, mot dihydropyridinderivat, mot någon annan ACE hämmare eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
- Angioödem (Quinckes ödem) i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet)
- Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
- Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
- Hepatisk encefalopati
- Svårt nedsatt leverfunktion
- Hypokalemi
- Svår hypotoni
- Chock inklusive kardiogen chock
- Utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos)
- Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.
- Samtidig användning av Triplixam med produkter som innehåller aliskiren hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper)
- Samtidig användning med sakubitril/valsartan behandling. Triplixam får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)
- Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner)
- Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Alla varningar relaterade till de enskilda komponenterna, som anges nedan, gäller även den fasta kombinationen i Triplixam.

Varningar

Litium
Kombination av litium med perindopril/indapamid rekommenderas vanligtvis inte (se avsnitt Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut
Kombination av perindopril och kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt Interaktioner).

Neutropeni/agranulocytos/trombocytopeni/anemi
Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer. Perindopril bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi, behandlade med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa faktorer, särskilt vid tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om perindopril används till sådana patienter rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar, och patienten skall instrueras att rapportera varje tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber) (se avsnitt Biverkningar).

Renovaskulär hypertoni
En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när en patient med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure behandlas med ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med diuretika kan vara en bidragande orsak. Förlust av njurfunktionen kan förekomma med bara små förändringar i serumkreatinin, till och med hos patienter med unilateral njurartärstenos.

Överkänslighet/angioödem
Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril. Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall skall behandling med perindopril omedelbart avbrytas och lämplig övervakning inledas för att säkerställa fullständig tillbakagång av symtomen innan patienten skrivs ut. I de fall där svullnaden var begränsad till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistamin har dock varit till nytta för lindring av symptomen.
Angioödem sammankopplade med larynxödem kan vara livshotande. När tunga, glottis eller larynx är involverade och medför risk för luftvägsobstruktion, ska lämplig behandling omgående ges. Detta kan inkludera subkutan administrering av adrenalinlösning 1:1000 (0,3 ml till 0,5 ml) och/eller upprätthållande av fria luftvägar.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta.

Patienter med en anamnes av angioödem utan relation till ACE-hämmarbehandling kan utgöra en riskgrupp för angioödem om de får ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i en del fall förekom inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom procedurer som datortomografi eller ultraljud av buken eller vid kirurgi, och symptomen gick tillbaka när ACE-hämmarbehandlingen avslutades. Intestinalt angioödem skall inkluderas i differentialdiagnosen på patienter som behandlas med ACE-hämmare och uppvisar buksmärtor.

Samtidig användning av perindopril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter att den sista dosen perindopril tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts får behandling med perindopril inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Samtidig behandling med ACE-hämmare och NEP-hämmare (t.ex. racekadotril), mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering
Det finns enstaka rapporter om patienter som fått långvariga, livshotande anafylaktoida reaktioner vid användning av ACE-hämmare under desensibiliseringsbehandling med gift från hymenoptera (bin, getingar). ACE-hämmare ska användas med försiktighet till allergiska patienter som genomgår desensibilisering och undvikas hos patienter som genomgår desensibilisering med gift. Dessa reaktioner kan dock undvikas genom tillfälligt utsättande av ACE-hämmaren i minst 24 timmar före behandlingen för de patienter som behöver både ACE-hämmare och desensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes)
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av ACE-hämmarbehandling före varje aferes.

Hemodialyspatienter
Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla dialysmembran (t.ex. AN 69®) och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. För dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiva medel.

Primär aldosteronism
Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av detta läkemedel.

Graviditet
Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Hepatisk encefalopati
Om leverfunktionen är nedsatt kan tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika orsaka hepatisk encefalopati som kan utvecklas till leverkoma, särskilt vid störningar i elektrolytbalansen. Administrering av diuretikumet måste stoppas omedelbart om detta inträffar.

Ljusöverkänslighet
Fall av ljusöverkänslighetsreaktioner har rapporterats med tiazider och tiazidbesläktade diuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en ljusöverkänslighetsreaktion inträffar under behandlingen rekommenderas det att behandlingen avbryts. Om återinsättande av diuretikumet anses nödvändigt, rekommenderas det att utsatta områden skyddas mot sol eller artificiellt UVA-ljus.

Försiktighetsåtgärder vid användning

Njurfunktion

• Behandlingen är kontraindicerad vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).
• Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min) är behandling med Triplixam-doser som innehåller en kombination av 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid (dvs. Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg och 10 mg/2,5 mg/10 mg) kontraindicerad.
• Hos hypertonipatienter utan befintlig uppenbar njurskada och för vilka njurblodprov indikerar funktionell njurfunktionsnedsättning, ska behandlingen avbrytas och eventuellt återupptas antingen med en låg dos eller med endast en av de aktiva substanserna.
  Hos dessa patienter bör vanlig medicinsk uppföljning inkludera frekvent övervakning av kalium och kreatinin: efter två veckors behandling och därefter varannan månad vid underhållsbehandling. Njursvikt har rapporterats främst hos patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursvikt inklusive njurartärstenos.
• Användning av detta läkemedel rekommenderas vanligtvis inte om patienten har bilateral njurartärstenos eller bara en fungerande njure.
• Risk för arteriell hypotoni och/eller nedsatt njurfunktion (vid hjärtsvikt, vätske- och elektrolytbrist etc.): Signifikant stimulering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har observerats med perindopril särskilt vid signifikant vätske- och elektrolytbrist (kost med strikt natriumbegräsning eller långvarig behandling med diuretikum), hos patienter med initialt lågt blodtryck, njurartärstenos, kongestiv hjärtsvikt eller levercirrhos med ödem och ascites.
  Blockeringen av detta system med en ACE-hämmare kan därför orsaka, särskilt vid tidpunkten för den första administreringen och under de första två veckorna under behandling, ett plötsligt blodtrycksfall och/eller en ökning av kreatinin i plasma vilket tyder på funktionell njurfunktionsnedsättning. Tillståndet är sällsynt, men kan ibland inträffa akut, och med en varierande tid till debut.
  I sådana fall ska behandlingen påbörjas med en lägre dos och ökas gradvis. Hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom kan ett kraftigt blodtrycksfall leda till hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.
• Tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika ger full effekt endast när njurfunktionen är normal eller endast lätt nedsatt (kreatininkoncentration under ca 25 mg/l, dvs. 220 mikromol/l hos vuxna).
  Hos äldre ska värdet av plasmakreatininnivåerna justeras efter patientens ålder, vikt och kön.
  Diuretika kan i början av behandling orsaka hypovolemi på grund av förlust av vatten och natrium, vilket orsakar en minskning av glomerulär filtration. Detta kan leda till en ökning av blodurea och kreatinin. Denna övergående funktionella njurinsufficiens har ingen negativ effekt hos patienter med normal njurfunktion, men kan förvärra befintlig njurinsufficiens.
• Amlodipin kan användas i normala doser hos patienter med nedsatt njurfunktion. Förändringar av koncentrationen av amlodipin i plasma har inte samband med graden av nedsatt njurfunktion.
• Effekten av kombinationen i Triplixam har inte studerats hos patienter med njurfunktionsstörningar. Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska Triplixam användas i motsvarande doser som när de enskilda komponenterna tas separat.

Hypotoni och vätske- och natriumförlust

• Risk för plötslig hypotoni föreligger vid befintlig natriumbrist (särskilt hos patienter med njurartärstenos). Systematisk övervakning ska därför utföras med avseende på kliniska tecken på vätske- och elektrolytförlust, vilka kan uppkomma vid episoder av diarré eller kräkningar. Regelbunden övervakning av plasmaelektrolyter ska utföras hos sådana patienter.
  Vid signifikant hypotoni kan intravenös infusion av isoton saltlösning vara nödvändig.
  Övergående hypotoni är inte en kontraindikation för fortsatt behandling. När blodvolym och blodtryck är på en tillfredställande nivå igen kan behandlingen återupptas antingen med en lägre dos eller med endast en av de aktiva substanserna.
• Minskningen av natriumkoncentrationen kan till en början vara asymtomatisk och regelbunden övervakning är därför nödvändig. Äldre och cirrotiska patienter ska övervakas mer frekvent (se avsnitt Biverkningar och Överdosering).
  Alla diuretika kan orsaka hyponatremi, vilket ibland kan ha mycket allvarliga konsekvenser.
  Hyponatremi med hypovolemi kan orsaka dehydrering och ortostatisk hypotoni. Samtidig förlust av kloridjoner kan leda till sekundär kompensatorisk metabolisk alkalos: incidensen och svårighetsgraden av denna effekt är liten.

Kaliumnivåer

• Kombination av indapamid med perindopril och amlodipin förhindrar inte uppkomsten av hypokalemi, särskilt inte hos diabetespatienter eller patienter med nedsatt njurfunktion. Liksom för alla antihypertensiva medel i kombination med ett diuretikum, ska kaliumnivåerna i plasma övervakas regelbundet.
• Förhöjningar av serumkalium har observerats hos en del patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril. ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar njurinsufficiens, försämring av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, tillstötande händelse, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller intag av andra läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, kotrimoxazol, kallas även trimetoprim/sulfametoxazol) och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare. Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller kaliuminnehållande saltsubstitut kan leda till en signifikant ökning av serumkalium särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion ska övervakas. Om samtidig användning av ovan nämnda medel bedöms lämplig, skall dessa användas med försiktighet och frekvent uppföljning av serumkalium (se avsnitt Interaktioner).
• Kaliumbrist med hypokalemi är den viktigaste risken vid användning av tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika. Hypokalemi kan orsaka muskelstörningar. Fall av rabdomyolys har rapporterats, främst i samband med svår hypokalemi. Risken för utveckling av hypokalemi (< 3,4 mmol/l) måste förhindras hos vissa högriskgrupper inklusive äldre och/eller undernärda patienter, oavsett om de tar flera läkemedel eller inte, cirrotiska patienter med ödem och ascites samt patienter med kranskärlssjukdom och hjärtsvikt.
  I dessa situationer ökar hypokalemi hjärttoxiciteten hos digitalispreparat och risken för arytmier.
  Personer med långt QT-intervall är också i riskzonen, oavsett om förlängningen är medfödd eller iatrogen. Hypokalemi och bradykardi är predisponerande faktorer för uppkomst av svåra arytmier, i synnerhet potentiellt dödlig torsades de pointes.
  Mer frekvent övervakning av kaliumkoncentrationen i plasma är nödvändigt i alla situationer. Den första mätningen av kaliumkoncentrationen i plasma ska utföras under den första veckan efter behandlingsstart.
  Konstaterad hypokalemi måste korrigeras. Hypokalemi som konstateras i samband med låg magnesiumhalt i serum kan vara svårbehandlad såvida inte magnesiumhalten i serum korrigeras.

Kalciumkoncentration
Tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka en lätt och övergående ökning av kalciumkoncentrationen i plasma. Påtaglig hyperkalcemi kan bero på tidigare oupptäckt hyperparatyreos. I dessa situationer ska behandlingen avbrytas innan paratyreoideafunktionen undersöks (se avsnitt Biverkningar).

Magnesium i plasma
Tiazider och relaterade diuretika, däribland indapamid, har visats öka utsöndringen av magnesium via urinen, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Renovaskulär hypertoni
Behandlingen av renovaskulär hypertoni är revaskularisering. ACE-hämmare kan dock vara fördelaktiga hos patienter med renovaskulär hypertoni som väntar på korrigerande operation eller när en sådan operation inte är möjlig.

Om Triplixam förskrivs till patienter med känd eller misstänkt njurartärstenos ska behandlingen inledas på sjukhus i låg dos och under övervakning av njurfunktion och kaliumnivåer. En del av dessa patienter har utvecklat funktionell njurfunktionsnedsättning som var reversibel vid avbrytande av behandling.

Hosta
Torrhosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karakteristiskt för hostan är att den är ihållande och upphör vid utsättande av behandlingen. Hosta till följd av behandling med ACE-hämmare bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta. Om behandling med en ACE-hämmare fortfarande är att föredra, kan fortsatt behandling övervägas.

Ateroskleros
Det föreligger en risk för hypotoni hos alla patienter, men särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär insufficiens. Hos dessa patienter ska behandlingen påbörjas med en låg dos.

Hypertensiv kris
Säkerhet och effekt för amlodipin hos patienter med hypertensiv kris har inte fastställts.

Hjärtsvikt/svårt hjärtsvikt
Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet.
I en placebokontrollerad långtidsstudie av patienter med svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var den rapporterade incidensen av lungödem högre hos gruppen som behandlades med amlodipin än i placebogruppen. Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med kongestiv hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.
Hos patienter med svår hjärtsvikt (grad IV) ska behandlingen inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos. Behandling med betablockerare hos hypertonipatienter med kranskärlssvikt ska inte avbrytas: ACE-hämmaren ska då läggas till betablockeraren.

Aorta- eller mitralklaffstenos/hypertrof kardiomyopati
ACE-hämmare skall ges med försiktighet till patienter med hinder i utflödet från vänster kammare.

Diabetespatienter
Behandling av patienter med insulinberoende diabetes mellitus (spontan tendens till ökade nivåer av kalium) ska inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos.
Hos diabetespatienter som behandlats med orala diabetesmedel eller insulin ska blodglukosnivån övervakas noggrant särskilt under den första månadens behandling med en ACE-hämmare.
Övervakning av blodglukos är viktigt hos patienter med diabetes, särskilt i närvaro av hypokalemi.

Etniska skillnader
Perindopril är uppenbarligen, som andra ACE-hämmare, mindre effektiv för blodtryckssänkning hos svarta människor än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låga reninnivåer hos den svarta hypertonipopulationen.

Kirurgi/anestesi
ACE-hämmare kan orsaka hypotoni under anestesi, särskilt när anestesimedlet som ges är ett medel som kan orsaka blodtrycksfall.
Det rekommenderas därför att behandling med långverkande ACE-hämmare som perindopril om möjligt avbryts en dag före det kirurgiska ingreppet.

Nedsatt leverfunktion
I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros och som (ibland) leder till döden. Syndromets mekanism är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåer skall avbryta ACE-hämmarbehandling och följas upp medicinskt (se avsnitt Biverkningar).

Halveringstiden för amlodipin är fördröjd och AUC-värdena högre hos patienter med nedsatt leverfunktion; doseringsrekommendationer har inte fastställts. Amlodipinbehandlingen ska därför påbörjas med doser i den lägre delen av doseringsintervallet och försiktighet iakttas, både vid initial behandling och dosökning. Långsam dostitrering och noggrann övervakning kan krävas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Effekten av kombinationen i Triplixam har inte studerats hos patienter med leverfunktionsstörningar. Med hänsyn till effekten av de enskilda komponenterna i denna kombination är Triplixam kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion, och försiktighet ska iakttas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Urinsyra
Benägenheten för giktanfall kan öka hos patienter med hyperurikemi.

Äldre
Njurfunktion och kaliumnivåer ska undersökas innan behandlingen påbörjas. Den initiala dosen justeras därefter efter blodtryckssvar, särskilt vid förekomst av vätske- och elektrolytbrist, för att undvika plötslig hypotoni.

Hos äldre ska försiktighet iakttas vid ökning av doseringen av amlodipin (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Hjälpämne
Natriummängd
Triplixam innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Koroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom
Sulfonamider eller sulfonamidderivat kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i koroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut uppkomst av försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom några timmar till veckor efter behandlingsstart. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära åtgärden är att avbryta behandlingen så snabbt som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerbart. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom kan innefatta sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Idrottare
Idrottare bör notera att detta läkemedel innehåller en läkemedelssubstans som kan ge ett positivt resultat i dopingtest.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som ökar risken för angioödem
Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen perindopril. Perindopril får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi
Trots att serumkalium vanligtvis stannar inom normala gränser kan hyperkalemi uppstå hos vissa patienter som behandlas med Triplixam. Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalt, kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), eftersom trimetoprim är känt för att fungera som ett kaliumsparande diuretikum i likhet med amilorid. Kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi. Kombinationen av Triplixam med ovannämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad ska läkemedlen användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Aliskiren: Hos patienter med diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Extrakorporeala behandlingar: Extrakorporeala behandlingar som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa high-flux membran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och LDL aferes med dextransulfat på grund av ökad risk för svår anafylaktoid reaktion (se avsnitt Kontraindikationer). Om sådan behandling krävs bör hänsyn tas till om man borde använda en annan typ av dialysmembran eller ett blodtryckssänkande läkemedel ur en annan grupp.

Samtidig användning rekommenderas ej

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

På grund av effekterna av de enskilda komponenterna i denna kombinationsprodukt på graviditet och amning rekommenderas Triplixam inte under graviditetens första trimester. Triplixam är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester.
Triplixam rekommenderas inte under amning. Ett beslut måste därför fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Triplixam efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för kvinnan.

Graviditet

Perindopril

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).
Om exponering för ACE-hämmare förekommit från och med graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Indapamid

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av indapamid i gravida kvinnor. Långvarig exponering för tiazid under graviditetens tredje trimester kan minska moderns plasmavolym och uteroplacentalt blodflöde, vilket kan orsaka fetoplacental ischemi och tillväxthämning. Dessutom har sällsynta fall av hypoglykemi och trombocytopeni hos nyfödda rapporterats efter exponering nära förlossningen.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amlodipin

Säkerheten vid användning av amlodipin under graviditet hos människa har inte fastställts.
Reproduktionstoxicitet har observerats vid höga doser i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amning

Triplixam rekommenderas inte under amning.

Perindopril

Eftersom ingen information angående användning av perindopril under amning finns, rekommenderas inte perindopril utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Indapamid

Det finns inte tillräckligt med information om indapamid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Överkänslighet mot sulfonamidderivat samt hypokalemi kan förekomma. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Indapamid är nära besläktat med tiaziddiuretika som har förknippats med minskad eller till och med hämmad mjölkutsöndring under amning.

Amlodipin

Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till spädbarnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken effekt amlodipin har på spädbarn.

Fertilitet

Kopplat till perindopril och indapamid

Reproduktionstoxikologiska studier visade inga effekter på fertilitet hos hon- eller hanråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det förväntas inga effekter på fertilitet hos människor.

Amlodipin

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts avseende effekter av Triplixam på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Perindopril och indapamid har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men individuella reaktioner som beror på lågt blodtryck kan förekomma hos vissa patienter.
Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienterna får yrsel, huvudvärk, utmattning, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt.
Detta kan resultera i att förmågan att framföra fordon eller att använda maskiner kan försämras. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med perindopril, indapamid och amlodipin som tagits separat är:

hypokalemi, yrsel, huvudvärk, parestesier, somnolens, dysgeusi, synnedsättning, diplopi, tinnitus, vertigo, hjärtklappning, vallningar, hypotoni (och effekter relaterade till hypotoni), hosta, dyspné, gastrointestinala störningar (buksmärta, förstoppning, diarré, dyspepsi, illamående, kräkningar, förändrade tarmvanor), klåda, utslag, makulopapulärt utslag, muskelkramper, svullna fotleder, asteni, ödem och utmattning.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats under behandling med perindopril, indapamid eller amlodipin och ordnas under följande frekvenser:

Mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, < 1/10), mindre vanliga (1/1 000, < 1/100), sällsynta (1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Under studier i fas II och III, där man jämfört indapamid 1,5 mg och 2,5 mg, visade en analys av kaliumhalten i plasma på en dosberoende effekt av indapamid:

– Indapamid 1,5 mg: kaliumhalt i plasma < 3,4 mmol/l iakttogs hos 10 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 4 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av kaliumhalten i plasma 0,23 mmol/l.

– Indapamid 2,5 mg: kaliumhalt i plasma < 3,4 mmol/l iakttogs hos 25 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 10 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av kaliumhalten i plasma 0,41 mmol/l.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Det finns ingen information om överdosering med Triplixam hos människor.

För kombinationen av perindopril/indapamid

Symtom
Den mest troliga biverkningen vid en överdos är hypotoni, ibland förknippad med illamående, kräkningar, kramper, yrsel, sömnighet, mental förvirring och oliguri som kan utvecklas till anuri (på grund av hypovolemi). Störningar i salt- och vätskebalans (hyponatremi, hypokalemi) kan förekomma.

Behandling
Initiala åtgärder omfattar snabb eliminering av den intagna substansen genom magsköljning och/eller administrering av aktivt kol, följt av normalisering av vätske- och elektrolytbalansen på en specialiserad inrättning.
Om uttalad hypotoni uppstår ska patienten placeras i ryggläge med huvudet sänkt. Vid behov kan patienten ges intravenös infusion med isoton koksaltlösning eller någon annan volymersättning.
Perindoprilat, den aktiva formen av perindopril, är dialyserbart (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

För amlodipin

Erfarenhet av avsiktlig överdosering hos människor är begränsad.

Symtom
Tillgängliga data tyder på att kraftig överdosering kan ge uttalad perifer vasodilatation och eventuellt reflexutlöst takykardi. Utpräglad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni som övergår till chock, även med dödlig utgång, har rapporterats.

I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24-48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.

Behandling
Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt stöd med frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktion, extremiteterna i högläge och övervakning av cirkulerande blodvolym och urinproduktion.
En vasokonstriktor kan bidra till att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att användningen inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan bidra till att motverka effekterna av kalciumkanalblockad.
Ventrikelsköljning kan vara till hjälp i en del fall. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visats minska absorptionshastigheten för amlodipin.
Eftersom amlodipin i stor utsträckning är proteinbundet gör dialys sannolikt ingen nytta.

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare, kombinationer. ACE-hämmare, kalciumantagonister och diuretika, ATC-kod: C09BX01

Triplixam är en kombination av tre antihypertensiva komponenter med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med hypertoni. Perindoprilargininsalt är en ACE-hämmare, indapamid är ett klorsulfamoyldiuretikum och amlodipin är kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen
Triplixams farmakologiska egenskaper består av de separata egenskaperna för varje komponent. Dessutom skapar kombinationen av perindopril och indapamid en additiv, synergistisk effekt av de två blodtryckssänkande komponenterna.

Verkningsmekanism

Perindopril

Perindopril är en hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE-hämmare) som konverterar angiotensin I till angiotensin II, en vasokonstriktor. Enzymet stimulerar dessutom utsöndringen av aldosteron från binjurebarken och stimulerar nedbrytningen av bradykinin, en vasodilaterande substans, till inaktiva heptapeptider.

Detta resulterar i:

- en reduktion av aldosteronsekretionen
- en ökning av plasmareninaktivitet på grund av att aldosteron inte längre utövar negativ feedback
- en minskning av det totala perifera motståndet, med primär effekt på vaskulaturen i muskler och njurar, utan ackumulering av salt och vätska i kroppen eller reflextakykardi vid långvarig behandling.

Den blodtryckssänkande effekten av perindopril ses också hos patienter med låga eller normala reninkoncentrationer.

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna är inaktiva.

Perindopril reducerar hjärtats arbete:
- genom en vasodilaterande effekt på vener, troligen orsakad av förändringar i metabolismen av prostaglandiner: sänkning av preload
- genom en minskning av det totala perifera motståndet: sänkning av afterload.

Studier på patienter med hjärtsvikt har visat:
- sänkt vänster och höger ventrikulärt fyllnadstryck
- reducerat totalt perifert vaskulärt motstånd
- ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex
- ökning av lokalt muskelblodflöde.
Arbetsbelastningstest har också visat på förbättring.

Indapamid

Indapamid är ett sulfonamidderivat med en indolring, farmakologiskt besläktad med tiaziddiuretika, som verkar genom att hämma reabsorptionen av natrium i det kortikala utspädande segmentet. Det ökar utsöndringen av natrium och klorid i urinen, och i mindre utsträckning även utsöndringen av kalium och magnesium, vilket resulterar i ökad urinproduktion och antihypertensiv effekt.

Amlodipin

Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl.

Farmakodynamiska effekter

Perindopril/indapamid

Hos hypertensiva patienter, oavsett ålder, utövar kombinationen av perindopril/inpamaid en dosberoende antihypertensiv effekt på diastoliskt och systoliskt arteriellt tryck både i ryggläge och i stående position. I kliniska prövningar gav samtidig administrering av perindopril och indapamid en synergistisk blodtryckssänkande effekt som var större än för de aktiva substanserna i monoterapi.

Perindopril

Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni: mild, måttlig, allvarlig. En reduktion av systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående läge har observerats.
Den antihypertensiva aktiviteten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar.
Efter 24 timmar är graden av ACE-hämning fortfarande hög, ca 80 % av den maximala effekten.
I svarande patienter uppnås normalisering av blodtrycket inom en månad och består utan förekomst av takyfylaxi.
Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt på blodtrycket.
Perindopril har kärlvidgande egenskaper och återställer elasticiteten hos större artärer, korrigerar histomorfometriska förändringar i resistensartärer och minskar vänsterkammarhypotrofi.
Vid behov ger en adjuvant behandling med tiaziddiuretika additiv synergieffekt.
Kombinationen av en ACE-hämmare och en tiazid minskar risken för hypokalemi inducerad av diuretikabehandlingen.

Indapamid

Indapamid, som monoterapi, har en antihypertensiv effekt som kvarstår i 24 timmar. Denna effekt uppnås vid doser med minimala diuretiska effekter.
Den antihypertensiva effekten är proportionell mot förbättringen av arteriell compliance och en minskning av total och arteriolär perifer vaskulär resistens.
Indapamid minskar hypertrofi i vänster kammare.
När dosen av tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika överskrids når den blodtryckssänkande effekten en platå, medan biverkningarna fortsätter att öka. Om behandlingen inte är effektiv bör dosen inte ökas.
Vid kortvarig, medellång och långvarig användning hos hypertonipatienter har det också visats att indapamid:

. inte har någon effekt på lipidmetabolismen: triglycerider, LDL-kolesterol eller HDL-kolesterol
. inte har någon effekt på on kolhydratmetabolismen ens hos hypertonipatienter med diabetes.

Amlodipin

Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta muskulatur. Den exakta mekanismen med vilken amlodipin lindrar angina är inte helt klargjord men amlodipin minskar den totala ischemiska belastningen genom följande två mekanismer:

Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar därmed det totala perifera motståndet (afterload) mot vilket hjärtat arbetar. Eftersom hjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning på hjärtat att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.

Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler, såväl i normala som ischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter med koronarkärlsspasm (Prinzmetals angina eller variantangina).

Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos kliniskt signifikant lägre blodtryck under hela dygnet i såväl liggande som stående läge. På grund av sin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut hypotoni.

Amlodipin har inte satts i samband med några negativa metabola effekter eller förändring av plasmalipider och är lämplig för patienter med astma, diabetes och gikt.

Klinisk effekt och säkerhet

Triplixam har inte studerats avseende morbiditet och mortalitet.

Perindopril/indapamid

PICXEL, en randomiserad dubbelblind aktivt kontrollerad multicenterstudie, utvärderade med hjälp av ekokardiografi effekterna av perindopril/indapamid på vänsterkammarhypertrofi jämfört med enalapril i monoterapi.
I PIXCEL randomiserades hypertonipatienter med LVH (definierat som vänsterkammarmassindex (LVMI) > 120 g/m² hos män och > 100 g/m² hos kvinnor) och fick antingen perindopril tert-butylamin 2 mg (motsvarande 2,5 mg perindoprilarginin) och indapamid (0,625 mg) eller enalapril i monoterapi (10 mg) en gång dagligen i ett års tid. Dosen justerades enligt patienternas blodtryckssvar upp till perindopril tert-butylamin 8 mg (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) och indapamid 2,5 mg eller enalapril 40 mg en gång dagligen. Endast 34 % av patienterna fortsatte behandlingen med perindopril tert-butylamin 2 mg (motsvarande 2,5 mg perindoprilarginin) och indapamid 0,625 mg (jämfört med 20 % av patienterna som tog enalapril 10 mg).
I slutet av behandlingen hade LVMI minskat signifikant mer i perindopril/indapamid-gruppen (-10,1 g/m²) jämfört med enalapril-gruppen (-1,1 g/m²) i hela den randomiserade patientpopulationen. Skillnaden mellan förändringen av LVMI mellan patientgrupperna var -8,3 (95 % KI [-11,5; -5,0], p < 0,001).
En bättre effekt på LVMI uppnåddes med högre doser perindopril/indapamid än de som är godkända för perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg och perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg.
Beträffande blodtryck var den uppskattade genomsnittliga skillnaden mellan grupperna i den randomiserade populationen -5,8 mmHg (95 % KI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) för systoliskt blodtryck och -2,3 mmHg (95 % KI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) för diastoliskt blodtryck, till förmån för perindopril/indapamidgruppen.

ADVANCE-studien var en internationell, randomiserad, multicenterstudie med 2x2 faktoriell design med syfte att fastställa fördelarna med blodtryckssänkning med en fast kombination av perindopril/indapamid jämfört med placebo som tillägg till nuvarande standardbehandling (dubbelblind jämförelse) och med gliklazid MR (modifierad frisättning)-baserad intensiv glukoskontrollstrategi (HbA1c mål på 6,5 % eller lägre) jämfört med standardglukoskontroll (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] design) på större makrovaskulära och mikrovaskulära händelser hos patienter med typ 2 diabetes.
Det primära effektmåttet var en kombination av större makrovaskulära händelser (kardiovaskulär död, icke- fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) och mikrovaskulära händelser (uppkomst eller försämring av nefropati och ögonsjukdom).
Totalt 11 140 patienter med typ 2-diabetes (medelvärden: ålder 66 år, BMI 28 kg/m², diabetesduration 8 år, HbA1c 7,5 % och systoliskt/diastoliskt blodtryck 145/81 mmHg) deltog i studien. 83 % av dessa patienter hade högt blodtryck, 32 % respektive 10 % uppvisade en anamnes på makro- eller mikrovaskulära sjukdomar och 27 % hade mikroalbuminuri. Samtidiga behandlingar inkluderade blodtryckssänkande medel (75 %), lipidsänkande medel (35 %, huvudsakligen statiner 28 %), acetylsalicylsyra eller andra trombocytaggregationshämmande medel (47 %).
Efter en 6 veckors öppen startperiod med perindopril/indapamid i kombination och vanlig glukossänkande behandling randomiserades patienterna till placebo (n = 5 571) eller perindopril/indapamid i kombination (n = 5 569).
Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 4,3 år resulterade behandlingen med perindopril/indapamid i en signifikant relativ riskreduktion på 9 % i det primära effektmåttet (95 % KI [0,828; 0,996], p = 0,041).
Denna gynnsamma effekt baserade sig på en signifikant relativ riskreduktion med 14 % för total mortalitet (95 % KI [0,75; 0,98], p = 0, 025), 18 % för kardiovaskulär död (95 % KI [0,68; 0,98], p = 0,027) och 21 % för totala njurhändelser (95 % KI [0,74; 0,86], p < 0,001) i perindopril-/indapamidgruppen jämfört med placebogruppen.
I subgruppen med hypertonipatienter som var av intresse sågs en relativ riskreduktion på 9 % för kombinerade större makrovaskulära och mikrovaskulära händelser i perindopril-/indapamidgruppen jämfört med placebogruppen (95 % KI [0,82; 1,00], p = 0,052).
Det observerades också en signifikant relativ riskreduktion på 16 % för total mortalitet (95 % KI [0,73; 0,97], p = 0,019), 20 % för kardiovaskulär död (95 % KI [0,66; 0,97], p = 0,023) och 20 % för totala njurhändelser (95 % KI [0,73; 0,87], p < 0,001) i perindopril-/indapamidgruppen jämfört med placebogruppen.
Fördelarna med den blodtryckssänkande behandlingen var oberoende av dem som observerades med den intensiva glukoskontrollstrategin.

Amlodipin

I en randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT) jämfördes nyare läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10–40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandlingar jämfördes med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5–25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.
Totalt 33 357 hypertensiva patienter i åldern 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, såsom tidigare hjärtinfarkt eller stroke (> 6 månader före studiestarten) eller annan dokumenterad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarrettrökning (21,9 %).
Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: relativ risk (RR) var 0,98 (95 % KI [0,90;1,07] p = 0,65). Bland de sekundära effektmåtten var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38; 95 % KI [1,25; 1,52]; p < 0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96; 95 % KI [0,89; 1,02]; p = 0,20.

Data från kliniska prövningar gällande dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.
Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för användning av Triplixam hos barn.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Triplixam för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Triplixam

Samtidig administrering av perindopril/indapamid och amlodipin förändrar inte deras farmakokinetiska egenskaper jämfört med separat administrering av substanserna.

Perindopril

Absorption och biotillgänglighet
Absorptionen av perindopril efter oral administrering är snabb och maxkoncentrationen uppnås inom 1 timme (perindopril är en prodrug och perindoprilat den aktiva metaboliten). Perindoprils plasmahalveringstid är 1 timme. Eftersom intagande av föda minskar omvandlingen till perindoprilat och därmed biotillgängligheten skall perindoprilarginin administreras oralt en gång dagligen på morgonen före frukost.

Distribution
Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen av perindoprilat i plasma är 20 % (huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym), men bindningen är koncentrationsberoende.

Metabolism
Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Perindopril omvandlas till aktivt perindoprilat samt ytterligare fem metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Eliminering
Perindoprilat elimineras i urinen och halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar, vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet
Ett linjärt samband mellan dosen och plasmakoncentrationen av perindopril har påvisats.

Särskilda patientgrupper

• Äldre: Eliminationen av perindoprilat är nedsatt hos äldre och också hos patienter med hjärt- eller njursvikt.
• Nedsatt njurfunktion: Dosanpassning vid njurinsufficiens är önskvärd, baserat på graden av funktionsnedsättning (kreatininclearance).
• Dialys: Clearance av perindoprilat är 70 ml/min.
• I patienter med cirros: Perindoprils farmakokinetik påverkas och leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock inte reducerad och därför erfordras ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Indapamid

Absorption
Indapamid absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen.
Hos människor uppnås maximal plasmakoncentration ungefär en timme efter oral administrering.

Distribution
79 % av indapamid är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering
Halveringstiden för eliminering är 14–24 timmar (i genomsnitt 18 timmar). Det sker ingen ackumulering vid upprepad administrering.

Eliminering sker huvudsakligen via urinen (70 % av dosen) och avföringen (22 %) i form av inaktiva metaboliter.

Särskilda patientgrupper
De farmakokinetiska parametrarna är oförändrade hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Amlodipin

Absorption och biotillgänglighet
Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal koncentration i blodet 6–12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64–80 %.
Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.

Distribution
Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism
Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.

Eliminering
Terminal halveringstid för eliminering i plasma är cirka 35–50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dag.

Särskilda patientgrupper

• Användning hos äldre: tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid för eliminering hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid för eliminering hos patienter med kongestiv hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen.
• Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion: Väldigt begränsade kliniska data finns tillgängliga för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40–60 %.

Perindopril

I de kroniska orala toxicitetsstudierna (råtta och apa) är målorganet njuren, med reversibel skada.
Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.
Reproduktionstoxikologiska studier (råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Hämmare av angiotensinkonverterande enzym har emellertid, som klass, visats inducera ogynnsamma effekter på sen fosterutveckling, resulterande i fosterdöd och medfödda effekter hos gnagare och kanin: njurlesioner och en ökning av peri- och postnatal mortalitet har observerats. Fertiliteten försämrades varken hos han- eller honråttor.
Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råtta och mus.

Indapamid

Vid de högsta doserna som administrerats oralt till olika djurarter (40 till 8000 gånger den terapeutiska dosen) har en förstärkning av inadapamids diuretiska egenskaper observerats. De viktigaste förgiftningssymtomen vid akuta toxicitetsstudier med indapamid administrerat intravenöst eller intraperitonealt var relaterade till den farmakologiska effekten av indapamid, dvs. bradypné och perifer vasodilation.
Indapamid har gett negativa resultat i tester avseende mutagena och karcinogena egenskaper.
Reproduktionstoxikologiska studier visade ingen embryotoxicitet eller teratogenicitet hos råttor, möss eller kaniner. Fertiliteten försämrades varken hos han- eller honråttor.

Perindopril/indapamid

Kombinationen av perindopril/indapamid är något mer toxiskt än de enskilda komponenterna. Hos råttor verkar inte njureffekterna potentieras. Kombinationen orsakade emellertid gastrointestinal toxicitet hos hundar och hos råttor verkade de modertoxiska effekterna öka (jämfört med perindopril).
Dessa biverkningar uppstod dock vid dosnivåer med mycket markant säkerhetsmarginal jämfört med de använda terapeutiska doserna.
Prekliniska studier utförda separat med perindopril och indapamid visade ingen gentoxisk, karcinogen eller teratogen potential.

Amlodipin

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.
Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m²). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon och testosteron i plasma, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.
Inga tecken på karcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m²) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.
Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.
* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Tablettkärna
Kalciumkarbonatstärkelseförening: Kalciumkarbonat 90 %, pregelatiniserad majsstärkelse 10 %
Cellulosa, mikrokristallin (E460)
Kroskarmellosnatrium (E468)
Magnesiumstearat (E572)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Pregelatiniserad stärkelse

Filmdragering
Glycerol (E422)
Hypromellos 6 mPa.s (E464)
Makrogol 6000
Magnesiumstearat (E572)
Titandioxid (E171)

Ej relevant.

3 år.

Behållaren med 28 och 30 filmdragerade tabletter är hållbar i 30 dagar efter första öppnande.
Behållaren med 100 filmdragerade tabletter är hållbar i 100 dagar efter första öppnande.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIPLIXAM tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg/1,25 mg/5 mg (L:ei) 30 kpl (12,59 €), 3 x 30 kpl (34,63 €)
5 mg/1,25 mg/10 mg (L:ei) 30 kpl (13,51 €), 3 x 30 kpl (35,96 €)
10 mg/2,5 mg/5 mg (L:ei) 30 kpl (19,03 €), 3 x 30 kpl (51,68 €)
10 mg/2,5 mg/10 mg (L:ei) 30 kpl (19,11 €), 3 x 30 kpl (51,68 €)

PF-selosteen tieto

10, 28 eller 30 tabletter i en polypropenbehållare med en flödesreducerare av lågdensitetspolyeten och ett lock av lågdensitetspolyeten innehållande torkmedel.

100 filmdragerade tabletter i en behållare av högdensitetspolyeten med ett lock av polypropen innehållande torkmedel.

Kartong med 10, 28, 30, 60 (2 behållare med 30), 84 (3 behållare med 28), 90 (3 behållare med 30), 100, 120 tabletter (4 behållare med 30), 500 tabletter (5 behållare med 100).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Triplixam 5/1,25/5 mg: vit, avlång, filmdragerad tablett 9,75 mm lång och 5,16 mm bred, graverad med

på den ena sidan och

på den andra sidan.
Triplixam 5/1,25/10 mg: vit, avlång, filmdragerad tablett, 10,7 mm lång och 5,66 mm bred, graverad med

på den ena sidan och

på den andra sidan.
Triplixam 10/2,5/5 mg: vit, avlång, filmdragerad tablett, 11,5 mm lång och 6,09 mm bred, graverad med

på den ena sidan och

på den andra sidan.
Triplixam 10/2,5/10 mg: vit, avlång, filmdragerad tablett, 12,2 mm lång och 6,46 mm bred, graverad med

på den ena sidan och

på den andra sidan.

Inga särskilda anvisningar.

TRIPLIXAM tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg/1,25 mg/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
5 mg/1,25 mg/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
10 mg/2,5 mg/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
10 mg/2,5 mg/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl

• Ei korvausta.

C09BX01

05.05.2023