COVERSYL COMP NOVUM filmdragerad tablett 10/2,5 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 6,79 mg perindopril, vilket motsvarar 10 mg perindoprilarginin och 2,5 mg indapamid.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg är indicerat som substitutionsterapi för behandling av essentiell hypertoni hos patienter som redan är adekvat kontrollerade med perindopril och indapamid taget samtidigt vid samma dosnivå.

Dosering

En tablett Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg per dag som en enkeldos, helst på morgonen och före en måltid.

Särskilda patientgrupper

Äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Hos äldre måste kreatininkoncentrationen i plasma justeras i förhållande till ålder, vikt och kön. Äldre patienter kan behandlas om njurfunktionen är normal och efter att blodtryckssvaret har utvärderats.

Nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Behandlingen är kontraindicerad vid svårt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 60 ml/min).

Vanlig medicinsk uppföljning bör inkludera frekvent övervakning av kreatinin- och kaliumnivåer.

Nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)

Behandlingen är kontraindicerad vid svårt nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion krävs ingen dosjustering.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg ska inte användas hos barn och ungdomar.

Administreringssätt

Oral användning.

Kopplat till perindopril

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot någon annan ACE-hämmare
• Angioödem (Quinckes ödem) i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• Samtidig användning av Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg med produkter som innehåller aliskiren hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper)
• Samtidig användning med sakubitril/valsartan behandling. Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)
• Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner)
• Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kopplat till indapamid

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot andra sulfonamider
• Svårt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 60 ml/min)
• Hepatisk encefalopati
• Svårt nedsatt leverfunktion
• Hypokalemi

Kopplat till Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg

• Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

På grund av otillräcklig terapeutisk erfarenhet ska Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg inte användas till:

• Dialyspatienter
• Patienter med obehandlad dekompenserad hjärtsvikt

Varningar

Kopplat till både perindopril och indapamid

Litium

Kombination av litium med perindopril/indapamid rekommenderas vanligtvis inte (se avsnitt Interaktioner).

Kopplat till perindopril

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut

Kombination av perindopril och kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt Interaktioner).

Neutropeni/agranulocytos/trombocytopeni/anemi

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer. Perindopril bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi, behandlade med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa faktorer, särskilt vid tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om perindopril används till sådana patienter rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar, och patienten skall instrueras att rapportera varje tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber) (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när en patient med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure behandlas med ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med diuretika kan vara en bidragande orsak. Förlust av njurfunktionen kan förekomma med bara små förändringar i serumkreatinin, till och med hos patienter med unilateral njurartärstenos.

Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril (se avsnitt Biverkningar). Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall skall behandling med perindopril omedelbart avbrytas och lämplig övervakning inledas för att säkerställa fullständig tillbakagång av symtomen innan patienten skrivs ut. I de fall där svullnaden var begränsad till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistamin har dock varit till nytta för lindring av symptomen.

Angioödem sammankopplade med larynxödem kan vara livshotande. När tunga, glottis eller larynx är involverade och medför risk för luftvägsobstruktion, ska lämplig behandling omgående ges. Detta kan inkludera subkutan administrering av adrenalinlösning 1:1000 (0,3 ml till 0,5 ml) och/eller upprätthållande av fria luftvägar.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta.

Patienter med en anamnes av angioödem utan relation till ACE-hämmarbehandling kan utgöra en riskgrupp för angioödem om de får en ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i en del fall förekom inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom procedurer som datortomografi eller ultraljud av buken eller vid kirurgi, och symptomen gick tillbaka när ACE-hämmarbehandlingen avslutades. Intestinalt angioödem skall inkluderas i differentialdiagnosen på patienter som behandlas med en ACE-hämmare och uppvisar buksmärtor.

Samtidig användning av perindopril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter att den sista dosen perindopril tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts får behandling med perindopril inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Samtidig behandling med ACE-hämmare och NEP-hämmare (t.ex. racekadotril), mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering

Det finns enstaka rapporter om patienter som fått långvariga, livshotande anafylaktoida reaktioner vid användning av ACE-hämmare under desensibiliseringsbehandling med gift från hymenoptera (bin, getingar). ACE-hämmare ska användas med försiktighet till allergiska patienter som genomgår desensibilisering och undvikas hos patienter som genomgår desensibilisering med gift. Dessa reaktioner kan dock undvikas genom tillfälligt utsättande av ACE-hämmaren i minst 24 timmar före behandlingen för de patienter som behöver både ACE-hämmare och desensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes)

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av ACE-hämmarbehandling före varje aferes.

Hemodialyspatienter

Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla dialysmembran (t.ex. AN 69®) och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. För dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiva medel.

Primär aldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av detta läkemedel.

Graviditet

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Kopplat till indapamid

Hepatisk encefalopati

Om leverfunktionen är nedsatt kan tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika orsaka hepatisk encefalopati som kan utvecklas till leverkoma, särskilt vid störningar i elektrolytbalansen. Administrering av diuretikumet måste stoppas omedelbart om detta inträffar.

Ljusöverkänslighet

Fall av ljusöverkänslighetsreaktioner har rapporterats med tiazider och tiazidbesläktade diuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en ljusöverkänslighetsreaktion inträffar under behandlingen rekommenderas det att behandlingen avbryts. Om återinsättande av diuretikumet anses nödvändigt, rekommenderas det att utsatta områden skyddas mot sol eller artificiellt UVA-ljus.

Försiktighetsåtgärder vid användning

Kopplat till perindopril och indapamid

Nedsatt njurfunktion

Behandlingen är kontraindicerad vid svårt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min).

Hos hypertonipatienter utan befintlig uppenbar njurskada och för vilka njurblodprov indikerar funktionell njurfunktionsnedsättning, ska behandlingen avbrytas och eventuellt återupptas antingen med en låg dos eller med endast en av de aktiva substanserna.

Hos dessa patienter bör vanlig medicinsk uppföljning inkludera frekvent övervakning av kalium och kreatinin: efter två veckors behandling och därefter varannan månad vid underhållsbehandling. Njursvikt har rapporterats främst hos patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursvikt inklusive njurartärstenos.

Användning av detta läkemedel rekommenderas vanligtvis inte om patienten har bilateral njurartärstenos eller bara en fungerande njure.

Hypotoni och vätske- och elektrolytförlust

Risk för plötslig hypotoni föreligger vid befintlig natriumbrist (särskilt hos patienter med njurartärstenos). Systematisk övervakning ska därför utföras med avseende på kliniska tecken på vätske- och elektrolytförlust, vilka kan uppkomma vid episoder av diarré eller kräkningar. Regelbunden övervakning av plasmaelektrolyter ska utföras hos sådana patienter.

Vid signifikant hypotoni kan intravenös infusion av isoton saltlösning vara nödvändig.

Övergående hypotoni är inte en kontraindikation för fortsatt behandling. När blodvolym och blodtryck är på en tillfredställande nivå igen kan behandlingen återupptas antingen med en lägre dos eller med endast en av de aktiva substanserna.

Kaliumnivåer

Samtidig användning av perindopril och indapamid förhindrar inte uppkomsten av hypokalemi, särskilt inte hos diabetespatienter eller patienter med nedsatt njurfunktion. Liksom för alla antihypertensiva medel i kombination med ett diuretikum, ska kaliumnivåerna i plasma övervakas regelbundet.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natriummängd

Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Kopplat till perindopril

Hosta

Torrhosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karakteristiskt för hostan är att den är ihållande och upphör vid utsättande av behandlingen. Hosta till följd av behandling med ACE-hämmare bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta. Om behandling med en ACE-hämmare fortfarande är att föredra, kan fortsatt behandling övervägas.

Pediatrisk population

Effekt och tolerabilitet för perindopril, separat eller i kombination, har inte fastställts för barn eller ungdomar.

Risk för arteriell hypotoni och/eller nedsatt njurfunktion (vid hjärtsvikt, vätske- och elektrolytbrist etc.)

Signifikant stimulering av RAAS har observerats särskilt vid signifikant vätske- och elektrolytbrist (kost med strikt natriumbegränsning eller långvarig behandling med diuretikum), hos patienter med initialt lågt blodtryck, njurartärstenos, kongestiv hjärtsvikt eller levercirrhos med ödem och ascites.

Blockeringen av detta system med en ACE-hämmare kan därför orsaka, särskilt vid tidpunkten för den första administreringen och under de första två veckorna under behandling, ett plötsligt blodtrycksfall och/eller en ökning av kreatinin i plasma vilket tyder på funktionell njurfunktionsnedsättning.

Tillståndet är sällsynt, men kan ibland inträffa akut, och med en varierande tid till debut.

I dessa fall ska behandlingen påbörjas med en lägre dos och ökas gradvis.

Äldre

Njurfunktion och kaliumnivåer ska undersökas innan behandlingen påbörjas. Den initiala dosen justeras därefter efter blodtryckssvar, särskilt vid förekomst av vätske- och elektrolytbrist, för att undvika plötslig hypotoni.

Ateroskleros

Det föreligger en risk för hypotoni hos alla patienter, men särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär insufficiens. Hos dessa patienter ska behandlingen påbörjas med en låg dos.

Renovaskulär hypertoni

Behandlingen av renovaskulär hypertoni är revaskularisering. ACE-hämmare kan dock vara fördelaktiga hos patienter med renovaskulär hypertoni som väntar på korrigerande operation eller när en sådan operation inte är möjlig.

Vid känd eller misstänkt njurartärstenos är behandling med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg inte lämplig eftersom behandlingen bör inledas på sjukhus med en dos lägre än Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg.

Hjärtsvikt/svår hjärtsvikt

Hos patienter med svår hjärtsvikt (grad IV) är behandling med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg inte lämpligt eftersom behandlingen ska inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos. Behandling med betablockerare hos hypertonipatienter med kranskärlssvikt ska inte avbrytas: ACE-hämmaren ska då läggas till betablockeraren.

Diabetespatienter

Hos patienter med insulinberoende diabetes mellitus (spontan tendens till ökade nivåer av kalium) är behandling med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg inte lämpligt eftersom behandlingen ska inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos.

Hos diabetespatienter som behandlats med orala diabetesmedel eller insulin ska blodglukosnivån övervakas noggrant särskilt under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader

Perindopril är uppenbarligen, som andra ACE-hämmare, mindre effektiv för blodtryckssänkning hos svarta människor än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låga reninnivåer hos den svarta hypertonipopulationen.

Kirurgi/anestesi

ACE-hämmare kan orsaka hypotoni under anestesi, särskilt när anestesimedlet som ges är ett medel som kan orsaka blodtrycksfall.

Det rekommenderas därför att behandling med långverkande ACE-hämmare som perindopril om möjligt avbryts en dag före det kirurgiska ingreppet.

Aorta- eller mitralklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

ACE-hämmare skall ges med försiktighet till patienter med hinder i utflödet från vänster kammare.

Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros och som (ibland) leder till döden. Syndromets mekanism är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåer skall avbryta ACE-hämmarbehandling och följas upp medicinskt (se avsnitt Biverkningar).

Hyperkalemi

Förhöjningar av serumkalium har observerats hos en del patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril. ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar njurinsufficiens, försämring av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, tillstötande händelse, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller intag av andra läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, kotrimoxazol, kallas även trimetoprim/sulfametoxazol, andra ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare, acetylsalicylsyra ≥ 3 g/dag, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAID, immunsuppressiva medel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim) och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare.

Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller kaliuminnehållande saltsubstitut kan leda till en signifikant ökning av serumkalium särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion ska övervakas. Om samtidig användning av ovan nämnda medel bedöms lämplig, skall dessa användas med försiktighet och frekvent uppföljning av serumkalium (se avsnitt Interaktioner).

Kopplat till indapamid

Vätske- och elektrolytbalans

Natriumkoncentration

Natriumkoncentrationen ska mätas innan behandlingen påbörjas och regelbundet under behandlingen. Minskningen av natriumkoncentrationen kan till en början vara asymtomatisk och regelbunden övervakning är därför nödvändig. Äldre och cirrotiska patienter ska övervakas mer frekvent (se avsnitt Biverkningar och Överdosering). Alla diuretika kan orsaka hyponatremi, vilket ibland kan ha mycket allvarliga konsekvenser. Hyponatremi med hypovolemi kan orsaka dehydrering och ortostatisk hypotoni. Samtidig förlust av kloridjoner kan leda till sekundär kompensatorisk metabolisk alkalos: incidensen och svårighetsgraden av denna effekt är liten.

Kaliumkoncentration

Kaliumbrist med hypokalemi är den viktigaste risken vid användning av tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika. Hypokalemi kan orsaka muskelstörningar. Fall av rabdomyolys har rapporterats, främst i samband med svår hypokalemi. Risken för utveckling av hypokalemi (< 3,4 mmol/l) måste förhindras hos vissa högriskgrupper inklusive äldre och/eller undernärda patienter, oavsett om de tar flera läkemedel eller inte, cirrotiska patienter med ödem och ascites samt patienter med kranskärlssjukdom och hjärtsvikt.

I dessa situationer ökar hypokalemi hjärttoxiciteten hos digitalispreparat och risken för arytmier.

Personer med långt QT-intervall är också i riskzonen, oavsett om förlängningen är medfödd eller iatrogen. Hypokalemi och bradykardi är predisponerande faktorer för uppkomst av svåra arytmier, i synnerhet potentiellt dödlig torsades de pointes.

Mer frekvent övervakning av kaliumkoncentrationen i plasma är nödvändigt i alla situationer. Den första mätningen av kaliumkoncentrationen i plasma ska utföras under den första veckan efter behandlingsstart.

Konstaterad hypokalemi måste korrigeras. Hypokalemi som konstateras i samband med låg magnesiumhalt i serum kan vara svårbehandlad såvida inte magnesiumhalten i serum korrigeras.

Kalciumkoncentration

Tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka en lätt och övergående ökning av kalciumkoncentrationen i plasma. Påtaglig hyperkalcemi kan bero på tidigare oupptäckt hyperparatyreos. I dessa situationer ska behandlingen avbrytas innan paratyreoideafunktionen undersöks.

Magnesium i plasma

Tiazider och relaterade diuretika, däribland indapamid, har visats öka utsöndringen av magnesium via urinen, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Blodglukos

Övervakning av blodglukos är viktigt hos patienter med diabetes, särskilt i närvaro av hypokalemi.

Urinsyra

Benägenheten för giktanfall kan öka hos patienter med hyperurikemi.

Njurfunktion och diuretika

Tiaziddiuretika och tiazidbesläktade diuretika ger full effekt endast när njurfunktionen är normal eller endast lätt nedsatt (kreatininkoncentration under cirka 25 mg/l, dvs. 220 mikromol/l hos vuxna).

Hos äldre ska värdet av plasmakreatininnivåerna justeras efter patientens ålder, vikt och kön enligt Cockroft-formeln:

cl_cr = (140 - ålder) x kroppsvikt / 0,814 x plasmakreatinin

med: ålder uttryckt i år

kroppsvikt i kg

plasmakreatinin i mikromol/l

Denna formel är lämplig för äldre män och bör anpassas för kvinnor genom att multiplicera resultatet med 0,85.

Diuretika kan i början av behandlingen orsaka hypovolemi på grund av förlust av vatten och natrium, vilket orsakar en minskning av glomerulär filtration. Detta kan leda till en ökning av blodurea och kreatinin. Denna övergående funktionella njurinsufficiens har ingen negativ effekt hos patienter med normal njurfunktion, men kan förvärra befintlig njurinsufficiens.

Idrottare

Idrottare bör notera att detta läkemedel innehåller en läkemedelssubstans som kan ge ett positivt resultat i dopingtest.

Koroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Sulfonamider eller sulfonamidderivat kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i koroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut uppkomst av försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom några timmar till veckor efter behandlingsstart. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära åtgärden är att avbryta behandlingen så snabbt som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerbart. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom kan innefatta sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Kopplat till perindopril och indapamid

Samtidig användning rekommenderas ej

• Litium: Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av perindopril i kombination med indapamid och litium rekommenderas inte, men om kombinationen är nödvändig skall serumlitiumnivåerna övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

• Baklofen: Ökad blodtryckssänkande effekt. Övervaka blodtrycket och anpassa den blodtryckssänkande dosen vid behov.
• Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (inklusive acetylsalicylsyra ≥ 3 g/dag): När ACE-hämmare används samtidigt med NSAID (t.ex. acetylsalicylsyra vid antiinflammatorisk dosregim, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAID), kan den blodtryckssänkande effekten försvagas. Samtidig användning av ACE-hämmare och NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med existerande nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienterna ska vara tillräckligt hydrerade och övervägande bör göras att övervaka njurfunktionen efter påbörjad samtidig behandling, och periodvis därefter.

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

• Imipraminliknande antidepressiva läkemedel (tricykliska), neuroleptika: Ökad blodtryckssänkande effekt och ökad risk för ortostatisk hypotoni (additiv effekt).

Kopplat till perindopril

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen perindopril. Perindopril får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi

Trots att serumkalium vanligtvis stannar inom normala gränser kan hyperkalemi uppstå hos vissa patienter som behandlas med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg. Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalt, kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), eftersom trimetoprim är känt för att fungera som ett kaliumsparande diuretikum i likhet med amilorid. Kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi. Kombinationen av Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg med ovannämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad ska läkemedlen användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

• Aliskiren: Hos patienter med diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
• Extrakorporeala behandlingar: Extrakorporeala behandlingar som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa high-flux membran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och LDL aferes med dextransulfat på grund av ökad risk för svår anafylaktoid reaktion (se avsnitt Kontraindikationer). Om sådan behandling krävs bör hänsyn tas till om man borde använda en annan typ av dialysmembran eller ett blodtryckssänkande läkemedel ur en annan grupp.

Samtidig användning rekommenderas ej

• Aliskiren: Hos patienter som inte lider av diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare: I litteraturen har det rapporterats att samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare hos patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller diabetes med slutorganskada är associerad med en högre förekomst av hypotoni, synkope, hyperkalemi och försämrad njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användning av enbart ett läkemedel som påverkar RAAS. Dubbel blockad (t.ex. genom att kombinera en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorantagonist) bör begränsas till individuellt definierade fall med noggrann övervakning av njurfunktionen, kaliumnivåer och blodtryck (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Estramustin: Risk för flera biverkningar såsom angioneurotiskt ödem (angioödem).
• Kaliumsparande diuretika (t.ex. triamteren, amilorid...), kaliumsalter: Hyperkalemi (eventuellt med dödlig utgång), särskilt i samband med nedsatt njurfunktion (additiv hyperkalemisk verkan). Kombination av perindopril med ovan nämnda medel rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om samtidig användning ändå är indikerad skall de användas med försiktighet och med frekvent kontroll av serumkalium. Användning av spironolakton vid hjärtsvikt, se avsnitt "Samtidig användning som kräver särskild försiktighet".

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

• Antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel): Epidemiologiska undersökningar har visat att samtidig administrering av ACE-hämmare och diabetesmedel (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodsockersänkande effekt med risk för hypoglykemi. Detta synes vara mer vanligt under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion.
• Icke-kaliumsparande diuretika: Patienter som behandlas med diuretika, särskilt de som har volym- och/eller saltbrist, kan uppleva kraftigt blodtrycksfall efter inledning av behandling med en ACE-hämmare. Risken för hypotensiva effekter kan minskas genom att diuretikabehandlingen avbryts eller genom att volymen eller saltintaget ökas innan behandlingen inleds med låga doser av perindopril som gradvis ökas.

Vid arteriell hypertoni och när tidigare behandling med diuretika kan ha orsakat salt-/ volymbrist, måste antingen diuretikumet avbrytas innan behandling med ACE-hämmare inleds, i vilket fall ett icke-kaliumsparande diuretikum därefter kan återinföras eller behandling med ACE-hämmaren inledas med en låg dos och ökas gradvis.

Vid diuretikabehandlad kongestiv hjärtsvikt bör behandling med ACE-hämmare inledas med en mycket låg dos, eventuellt efter att doseringen av det associerade icke-kaliumsparande diuretikumet minskats.

I samtliga fall måste njurfunktionen (kreatininvärden) övervakas under de första veckorna av behandlingen med ACE-hämmare.

• Kaliumsparande diuretika (eplerenon, spironolakton): Vid eplerenon- eller spironolaktondoser mellan 12,5 mg och 50 mg per dag tillsammans med låga doser av ACE-hämmare:

Vid behandling av patienter med klass II–IV hjärtsvikt (NYHA) med en ejektionsfraktion <40 % och som tidigare behandlats med ACE-hämmare och loopdiuretika finns en risk för hyperkalemi (eventuellt med dödlig utgång), särskilt om förskrivningsrekommendationerna för denna kombination inte följs.

Före initiering av kombinationen bör avsaknad av hyperkalemi och njursvikt kontrolleras.

Noggrann övervakning av kalemi och kreatinemi rekommenderas en gång i veckan under den första behandlingsmånaden och därefter en gång per månad.

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

• Antihypertensiva medel och kärlvidgande medel: Samtidig användning av dessa medel kan öka perindoprils blodtryckssänkande effekt. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel kan ytterligare reducera blodtrycket.
• Allopurinol, cytostatika eller immunsuppressiva läkemedel, systemiska kortikosteroider eller prokainamid: Samtidig användning av dessa läkemedel med ACE-hämmare kan leda till en ökad risk för leukopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Anestesimedel: ACE-hämmare kan förstärka den hypotensiva effekten av vissa anestesimedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Sympatomimetika: Sympatomimetika kan reducera ACE-hämmares antihypertensiva effekt.
• Guld: Nitritoida reaktioner (med symptom som ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter under behandling med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidig ACE-hämmarbehandling inklusive perindopril.

Kopplat till indapamid

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

• Läkemedel som orsakar torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi ska indapamid användas med försiktighet vid kombination med läkemedel som kan inducera torsades de pointes såsom men inte begränsat till:

1. klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
2. klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol)
3. vissa antipsykotiska medel: fentiaziner (t.ex. klorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamider (t.ex. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenoner (t.ex. droperidol, haloperidol), övriga antipsykotiska medel (t.ex. pimozid)
4. övriga substanser (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin).

Förebyggande och korrigering av låga kaliumnivåer vid behov: QT-övervakning.

• Kaliumsänkande läkemedel: amfotericin B (i.v.), gluko- och mineralkortikoider (systemisk användning), tetrakosaktid, tarmstimulerande laxermedel. Ökad risk för hypokalemi (additiv effekt). Övervakning av kaliumkoncentrationen i plasma och korrigering om nödvändigt. Ska beaktas särskilt vid samtidig behandling med digitalis. Använd icke-tarmstimulerande laxermedel.
• Digitalispreparat: Hypokalemi och/eller hypomagnesemi predisponerar för de toxiska effekterna av digitalis. Övervakning av kalium- och magnesiumhalterna i plasma, liksom av EKG, rekommenderas samt att behandlingen justeras vid behov.
• Allopurinol: Samtidig behandling med indapamid kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

• Kaliumsparande diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren): Även om kombinerad användning är befogad hos vissa patienter kan hypokalemi eller hyperkalemi ändå förekomma (särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller diabetes). Kaliumkoncentrationen i plasma och EKG ska övervakas och behandlingen justeras enligt behov.
• Metformin: Metformininducerad mjölksyraacidos orsakad av eventuell funktionell njurfunktionsnedsättning kopplad till diuretika och särskilt loopdiuretika. Använd inte metformin om koncentrationen av kreatinin i plasma överstiger 15 mg/l (135 mikromol/l) hos män och 12 mg/l (110 mikromol/l) hos kvinnor.
• Joderade kontrastmedel: I samband med dehydrering orsakad av diuretika finns det en ökad risk för akut nedsatt njurfunktion, särskilt vid användning av höga doser av joderade kontrastmedel. Rehydrering före administrering av det joderade kontrastmedlet.
• Kalcium (salter): Risk för hyperkalcemi till följd av minskad utsöndring av kalcium i urinen.
• Ciklosporin, takrolimus: Risk för ökad kreatininkoncentration utan någon förändring i cirkulerande ciklosporinkoncentrationer, också utan salt-/vätskebrist.
• Kortikosteroider, tetrakosaktid (systemisk användning): Minskad blodtryckssänkande effekt (ansamling av salt/vätska orsakad av kortikosteroider).

På grund av effekterna av de enskilda komponenterna i denna kombinationsprodukt på graviditet och amning rekommenderas Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg inte under graviditetens första trimester. Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester.

Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg rekommenderas inte under amning. Ett beslut måste därför fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för kvinnan.

Graviditet

Kopplat till perindopril

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om exponering för ACE-hämmare förekommit från och med graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kopplat till indapamid

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av indapamid i gravida kvinnor. Långvarig exponering för tiazid under graviditetens tredje trimester kan minska moderns plasmavolym och uteroplacentalt blodflöde, vilket kan orsaka fetoplacental ischemi och tillväxthämning.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av indapamid under graviditet.

Amning

Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg rekommenderas inte under amning.

Kopplat till perindopril

Eftersom ingen information angående användning av perindopril under amning finns, rekommenderas inte perindopril utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Kopplat till indapamid

Det finns inte tillräckligt med information om indapamid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Överkänslighet mot sulfonamidderivat samt hypokalemi kan förekomma. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Indapamid är nära besläktat med tiaziddiuretika som har förknippats med minskad eller till och med hämmad mjölkutsöndring under amning.

Indapamid rekommenderas inte under amning.

Fertilitet

Kopplat till perindopril och indapamid

Reproduktionstoxikologiska studier visade inga effekter på fertilitet hos hon- eller hanråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det förväntas inga effekter på fertilitet hos människor.

Kopplat till perindopril, indapamid och Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg

De två aktiva substanserna (separat eller kombinerade i Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg) har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men individuella reaktioner som beror på lågt blodtryck kan förekomma hos vissa patienter, framför allt vid början av behandlingen eller i kombination med andra antihypertensiva medel.

Detta kan resultera i att förmågan att framföra fordon eller att använda maskiner kan försämras.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Perindopril hämmar renin-angiotensin-aldosteronaxeln och minskar indapamidinducerad kaliumförlust.

Sex procent av patienter som behandlas med Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg upplever hypokalemi (kaliumnivå < 3,4 mmol/l).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är:

• med perindopril: yrsel, huvudvärk, parestesier, dysgeusi, synnedsättning, vertigo, tinnitus, hypotoni, hosta, dyspné, buksmärta, förstoppning, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar, klåda, utslag, muskelkramper och asteni.
• med indapamid: hypokalemi, överkänslighetsreaktioner, huvudsakligen kutana, hos personer predisponerade för allergiska och astmatiska reaktioner och makulopapulära utslag.

b. Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats under kliniska prövningar och/eller vid användning efter marknadsintroduktion och ordnas under följande frekvenser:

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Under studier i fas II och III, där man jämfört indapamid 1,5 mg och 2,5 mg, visade en analys av kaliumhalten i plasma på en dosberoende effekt av indapamid:

– Indapamid 1,5 mg: kaliumhalt i plasma < 3,4 mmol/l iakttogs hos 10 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 4 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av kaliumhalten i plasma 0,23 mmol/l.

– Indapamid 2,5 mg: kaliumhalt i plasma < 3,4 mmol/l iakttogs hos 25 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 10 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av kaliumhalten i plasma 0,41 mmol/l.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Den mest troliga biverkningen vid en överdos är hypotoni, ibland förknippad med illamående, kräkningar, kramper, yrsel, sömnighet, mental förvirring och oliguri som kan utvecklas till anuri (på grund av hypovolemi). Störningar i salt- och vätskebalans (hyponatremi, hypokalemi) kan förekomma.

Behandling

Initiala åtgärder omfattar snabb eliminering av den intagna substansen genom magsköljning och/eller administrering av aktivt kol, följt av normalisering av vätske- och elektrolytbalansen på en specialiserad inrättning.

Om uttalad hypotoni uppstår ska patienten placeras i ryggläge med huvudet sänkt. Vid behov kan patienten ges intravenös infusion med isoton koksaltlösning eller någon annan volymersättning.

Perindoprilat, den aktiva formen av perindopril, är dialyserbart (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Farmakoterapeutisk grupp: perindopril och diuretika, ATC-kod: C09BA04

Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg är en kombination av perindoprilargininsalt (en ACE-hämmare) och indapamid (ett klorsulfamoyldiuretikum). Läkemedlets farmakologiska egenskaper består av de separata egenskaperna för varje komponent och dessutom den additiva, synergistiska verkan av de två substanserna i kombination.

Verkningsmekanism

Kopplat till perindopril

Perindopril är en hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE) som konverterar angiotensin I till angiotensin II, en vasokonstriktor. Enzymet stimulerar dessutom utsöndringen av aldosteron från binjurebarken och stimulerar nedbrytningen av bradykinin, en vasodilaterande substans, till inaktiva heptapeptider.

Detta resulterar i:

• en reduktion av aldosteronsekretionen
• en ökning av plasmareninaktivitet på grund av att aldosteron inte längre utövar negativ feedback
• en minskning av det totala perifera motståndet, med primär effekt på vaskulaturen i muskler och njurar, utan ackumulering av salt och vätska i kroppen eller reflextakykardi vid långvarig behandling.

Den blodtryckssänkande effekten av perindopril ses också hos patienter med låga eller normala reninkoncentrationer.

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna är inaktiva.

Perindopril reducerar hjärtats arbete:

• genom en vasodilaterande effekt på vener, troligen orsakad av förändringar i metabolismen av prostaglandiner: sänkning av preload
• genom en minskning av det totala perifera motståndet: sänkning av afterload.

Studier på patienter med hjärtsvikt har visat:

• sänkt vänster och höger ventrikulärt fyllnadstryck
• reducerat totalt perifert vaskulärt motstånd
• ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex
• ökning av lokalt muskelblodflöde.

Arbetsbelastningstest har också visat på förbättring.

Kopplat till indapamid

Indapamid är ett sulfonamidderivat med en indolring, farmakologiskt besläktad med tiaziddiuretika, som verkar genom att hämma reabsorptionen av natrium i det kortikala utspädande segmentet. Det ökar utsöndringen av natrium och klorid i urinen, och i mindre utsträckning även utsöndringen av kalium och magnesium, vilket resulterar i ökad urinproduktion och antihypertensiv effekt.

Farmakodynamiska effekter

Kopplat till Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg

Hos hypertensiva patienter, oavsett ålder, utövar Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg en dosberoende antihypertensiv effekt på diastoliskt och systoliskt arteriellt tryck både i ryggläge och i stående position.

PICXEL, en randomiserad dubbelblind aktivt kontrollerad multicenterstudie, utvärderade med hjälp av ekokardiografi effekterna av perindopril/indapamid på vänsterkammarhypertrofi (LVH) jämfört med enalapril i monoterapi.

I PIXCEL randomiserades hypertonipatienter med LVH (definierat som vänsterkammarmassindex (LVMI) > 120 g/m² hos män och > 100 g/m² hos kvinnor) och fick antingen perindopril tert-butylamin 2 mg (motsvarande 2,5 mg perindoprilarginin) och indapamid (0,625 mg) eller enalapril i monoterapi (10 mg) en gång dagligen i ett års tid. Dosen justerades enligt patienternas blodtryckssvar upp till

perindopril tert-butylamin 8 mg (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) och indapamid 2,5 mg eller enalapril 40 mg en gång dagligen. Endast 34 % av patienterna fortsatte behandlingen med perindopril tert-butylamin 2 mg (motsvarande 2,5 mg perindoprilarginin) och indapamid 0,625 mg (jämfört med 20 % av patienterna som tog enalapril 10 mg).

I slutet av behandlingen hade LVMI minskat signifikant mer i perindopril/indapamid-gruppen (-10,1 g/m²) jämfört med enalapril-gruppen (-1,1 g/m²) i hela den randomiserade patientpopulationen. Skillnaden mellan förändringen av LVMI mellan patientgrupperna var -8,3 (95 % KI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).

En bättre effekt på LVMI uppnåddes med en dos om 8 mg perindopril (motsvarande 10 mg perindoprilarginin)/2,5 mg indapamid.

Beträffande blodtryck var den uppskattade genomsnittliga skillnaden mellan grupperna i den randomiserade populationen -5,8 mmHg (95 % KI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) för systoliskt blodtryck och -2,3 mmHg (95 % KI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) för diastoliskt blodtryck, till förmån för perindopril/indapamidgruppen.

Kopplat till perindopril

Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni: mild, måttlig, allvarlig; en reduktion av systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående läge har observerats.

Den antihypertensiva aktiviteten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar.

Efter 24 timmar är graden av ACE-hämning fortfarande hög, ca 80 % av den maximala effekten.

I svarande patienter uppnås normalisering av blodtrycket inom en månad och består utan förekomst av takyfylaxi.

Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt på blodtrycket.

Perindopril har kärlvidgande egenskaper och återställer elasticiteten hos större artärer, korrigerar histomorfometriska förändringar i resistensartärer och minskar LVH.

Vid behov ger en adjuvant behandling med tiaziddiuretika additiv synergieffekt.

Kombinationen av en ACE-hämmare och en tiaziddiuretika minskar risken för hypokalemi inducerad av diuretikabehandlingen.

Kopplat till indapamid

Indapamid, som monoterapi, har en antihypertensiv effekt som kvarstår i 24 timmar. Denna effekt uppnås vid doser med minimala diuretiska effekter.

Den antihypertensiva effekten är proportionell mot förbättringen av arteriell compliance och en minskning av total och arteriolär perifer vaskulär resistens.

Indapamid minskar LVH.

När dosen av tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika överskrids når den blodtryckssänkande effekten en platå, medan biverkningarna fortsätter att öka. Om behandlingen inte är effektiv bör dosen inte ökas.

Vid kortvarig, medellång och långvarig användning hos hypertonipatienter har det också visats att indapamid:

• inte har någon effekt på lipidmetabolismen: triglycerider, LDL-kolesterol eller HDL-kolesterol
• inte har någon effekt på kolhydratmetabolismen ens hos hypertonipatienter med diabetes.

Data från kliniska prövningar gällande dubbel blockad av RAAS

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.

Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Pediatrisk användning

Inga data finns tillgängliga för användning av Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg hos barn.

Kopplat till Coversyl Comp Novum 10 mg/2,5 mg

Samtidig administrering av perindopril och indapamid förändrar inte deras farmakokinetiska egenskaper jämfört med separat administrering av substanserna.

Kopplat till perindopril

Absorption och biotillgänglighet

Absorptionen av perindopril efter oral administrering är snabb och maxkoncentrationen uppnås inom 1 timme. Perindoprils plasmahalveringstid är 1 timme.

Eftersom intagande av föda minskar omvandlingen till perindoprilat och därmed biotillgängligheten skall perindoprilargininsalt administreras oralt en gång dagligen på morgonen före frukost.

Distribution

Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen av perindoprilat i plasma är 20 % (huvudsakligen till ACE), men bindningen är koncentrationsberoende.

Metabolism

Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Perindopril omvandlas till aktivt perindoprilat samt ytterligare fem metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Eliminering

Perindoprilat elimineras i urinen och den terminala halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar, vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Ett linjärt samband mellan dosen och plasmakoncentrationen av perindopril har påvisats.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Eliminationen av perindoprilat är nedsatt hos äldre och också hos patienter med hjärt- eller njursvikt.

Nedsatt njurfunktion

Dosanpassning vid njurinsufficiens är önskvärd, baserat på graden av funktionsnedsättning (kreatininclearance).

Dialys

Dialysclearance av perindoprilat är 70 ml/min.

Cirros

Perindoprils kinetik är modifierad i patienter med cirros: leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock inte reducerad och därför erfordras ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Kopplat till indapamid

Absorption

Indapamid absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen.

Hos människor uppnås maximal plasmakoncentration ungefär en timme efter oral administrering.

Distribution

79 % av indapamid är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Halveringstiden för eliminering i plasma är 14–24 timmar (i genomsnitt 18 timmar). Det sker ingen ackumulering vid upprepad administrering. Eliminering sker huvudsakligen via urinen (70 % av dosen) och avföringen (22 %) i form av inaktiva metaboliter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

De farmakokinetiska parametrarna är oförändrade hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Kombinationen av perindopril/indapamid är något mer toxiskt än de enskilda komponenterna. Hos råttor verkar inte njureffekterna potentieras. Kombinationen orsakade emellertid gastrointestinal toxicitet hos hundar och modertoxicitet hos råttor utan teratogena effekter.

Dessa biverkningar uppstod dock vid dosnivåer med mycket markant säkerhetsmarginal jämfört med de använda terapeutiska doserna.

Kopplat till perindopril

I de kroniska orala toxicitetsstudierna (råtta och apa) är målorganet njuren, med reversibel skada.

Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.

Reproduktionstoxikologiska studier (råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet. ACE-hämmare har emellertid, som klass, visats inducera ogynnsamma effekter på sen fosterutveckling, resulterande i fosterdöd och medfödda effekter hos gnagare och kanin: njurlesioner och en ökning av peri- och postnatal mortalitet har observerats. Fertiliteten försämrades varken hos han- eller honråttor.

Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råtta och mus.

Kopplat till indapamid

Vid de högsta doserna som administrerats oralt till olika djurarter (40 till 8000 gånger den terapeutiska dosen) har en förstärkning av inadapamids diuretiska egenskaper observerats. De viktigaste förgiftningssymtomen vid akuta toxicitetsstudier med indapamid administrerat intravenöst eller intraperitonealt var relaterade till den farmakologiska effekten av indapamid, dvs. bradypné och perifer vasodilation.

Reproduktionstoxikologiska studier visade ingen embryotoxicitet eller teratogenicitet och fertiliteten försämrades inte. Indapamid har gett negativa resultat i tester avseende mutagena och karcinogena egenskaper.

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat (E470B)

Maltodextrin

Vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551)

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Filmdragering

Glycerol (E422)

Hypromellos (E464)

Makrogol 6000

Magnesiumstearat (E470B)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

3 år.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COVERSYL COMP NOVUM tabletti, kalvopäällysteinen
10/2,5 mg (L:kyllä) 30 kpl (19,33 €), 90 kpl (52,13 €)

PF-selosteen tieto

14, 20, 28, 30 eller 50 tabletter i en polypropenbehållare med en flödesreducerare av lågdensitetspolyeten och ett lock av lågdensitetspolyeten innehållande vit torkmedelsgel.

Förpackningsstorlekar: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 eller 1 x 50 tabletter

2 x 28, 2 x 30 eller 2 x 50 tabletter

3 x 30 tabletter

4 x 30 tabletter

10 x 50 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

10 mg/2,5 mg tablett: Vit, rund filmdragerad tablett med en diameter på 8 mm och ytkrökning på 11 mm.

Inga särskilda anvisningar.

COVERSYL COMP NOVUM tabletti, kalvopäällysteinen
10/2,5 mg 30 kpl, 90 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BA04

05.05.2023