TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tablett 40/12,5 mg

En tablett innehåller 40 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 49,8 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Behandling av essentiell hypertension.

En fast doskombination av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion (40 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid) är avsedd för vuxna, vars blodtryck inte fåtts under tillräcklig kontroll genom att enbart använda telmisartan.

Dosering

Den fasta doskombinationen ska tas av patienter vars blodtryck inte fåtts under tillräcklig kontroll genom att enbart använda telmisartan. Separat, individuell dosjustering av komponenterna i kombinationspreparatet rekommenderas innan förflyttning till den fasta kombinationen. En direkt förflyttning från monoterapi till den fasta kombinationen kan övervägas om det är kliniskt motiverat.

• Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion 40 mg/12,5 mg kan ges en gång per dag till patienter vars blodtryck inte är under tillräcklig kontroll med Telmisartan 40 mg.

Äldre

Ingen justering av dosen är nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Erfarenhet från patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad men tyder inte på njurbiverkningar och dosjustering anses inte nödvändig. Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet). På grund av hydroklortiazidkomponenten är den fasta doskombinationen kontraindicerad till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Telmisartan avlägsnas inte från blodet via hemofiltration och är inte dialyserbart.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion ska Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion administreras med försiktighet. För telmisartan bör dosen ej överstiga 40 mg en gång dagligen. Den fasta doskombinationen är kontraindicerad till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt Kontraindikationer). Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av den fasta doskombinationen har inte fastställts för patienter under 18 år. Användning av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion rekommenderas inte för barn och ungdomar.

Administreringssätt

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och ska sväljas hela med vätska. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion kan tas med eller utan föda.

Försiktighetsåtgärder som ska beaktas innan hantering eller administrering av läkemedlet

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter förvaras i ett slutet blister på grund av den fuktbindande egenskapen hos tabletterna. Tabletterna tas från blistret just före administreringen (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• överkänslighet mot andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderivat)
• andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• kolestas och sjukdom som orsakar gallvägsobstruktion
• svår leversvikt
• svår njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min, anuri)
• svårbehandlad hypokalemi, hyperkalcemi.

Samtidig användning av telmisartan/hydroklortiazid och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerat om patienten har diabetes mellitus eller njursvikt (glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Graviditet

Användning av angiotensin II-receptorblockerare ska inte påbörjas under graviditet. Om inte behandling med angiotensin II-receptorblockerare anses nödvändig, ska kvinnor som planerar graviditet byta till en alternativ blodtrycksmedicinering som är säker att använda även under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med angiotensin II-receptorblockerare avslutas direkt och vid behov ska en alternativ medicinering påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Försvagad leverfunktion

Telmisartan/hydroklortiazid får inte ges till patienter med kolestas, sjukdom som orsakar gallvägsobstruktion eller svår leversvikt (se avsnitt Kontraindikationer), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha ett minskat leverclearance av telmisartan.

Dessutom ska telmisartan/hydroklortiazid användas med försiktighet hos patienter med försvagad leverfunktion eller med progressiv leversjukdom, eftersom små förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan försnabba uppkomsten av leverkoma. Klinisk erfarenhet av användning av telmisartan/hydroklortiazid hos patienter med leversvikt saknas.

Renovaskulär hypertension

Läkemedel som har en effekt på renin-angiotensin-aldosteronsystemets funktion kan öka risken för svår hypotension och njursvikt hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i den enda fungerande njuren.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Telmisartan/hydroklortiazid får inte användas om patienten har svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns ingen erfarenhet av användning av telmisartan/hydroklortiazid hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Det finns begränsat med erfarenhet av användning av telmisartan/hydroklortiazid hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Därför rekommenderas regelbunden övervakning av serumets kalium-, kreatinin- och urinsyrakoncentrationer. Azotemi förknippad med tiaziddiuretika kan förekomma hos patienter med försvagad njurfunktion.

Telmisartan avlägsnas inte från blodet via hemofiltration och är inte dialyserbart.

Patienter med hypovolemi och/eller hyponatremi

Kraftig sänkning av blodtrycket (symptomatisk hypotension) kan förekomma särskilt efter den första dosen hos patienter med natriumbrist och/eller vätskebrist orsakad av kraftig diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Sådana tillstånd, i synnerhet hypovolemi och hyponatremi, måste åtgärdas innan behandling med telmisartan/hydroklortiazid inleds.

Enstaka fall av hyponatremi åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv desorientering, apati) har observerats vid användning av hydroklortiazid.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

Det finns bevis på att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och försvagad njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAA-systemet via samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockad anses vara absolut nödvändigt ska det endast ges under övervakning av en specialläkare, och njurfunktionen, elektrolyter och blodtrycket ska övervakas frekvent och noggrant.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Andra tillstånd där renin-angiotensin-aldosteronsystemet är aktiverat

Användning av läkemedel som har en effekt på renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan orsaka plötslig hypotension, hyperazotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt hos patienter vars kärltonus och njurfunktion är främst beroende av aktiviteten av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t.ex. patienter med svår kongestiv hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos) (se avsnitt Biverkningar).

Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar i regel inte på antihypertensiva läkemedel som hämmar funktionen av renin-angiotensinsystemet. Behandling med telmisartan/hydroklortiazid rekommenderas därför inte.

Aorta- och mitralstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande ämnen, ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- och mitralstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metabola och endokrina effekter

Behandling med tiazider kan försvaga glukostoleransen, medan hypoglykemi kan uppträda hos diabetespatienter som använder insulin eller antidiabetika och telmisartan. På grund av detta ska lämplig övervakning av blodsockervärden övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas. Dold diabetes mellitus kan brista ut under behandling med tiazider.

Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som läkemedlet innehåller. Hos vissa patienter kan hyperurikemi förekomma eller gikt utvecklas under behandlingen med tiazider.

Störningar i elektrolytbalansen

Liksom hos alla patienter som behandlas med diuretika, ska elektrolyterna i serum granskas med lämpliga mellanrum.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka störningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varnande symptom på störningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -spasmer, muskelsvaghet, hypotension, oliguri, takykardi och störningar i matsmältningskanalen, såsom illamående eller kräkningar (se avsnitt Biverkningar).

Hypokalemi

Trots att hypokalemi kan utvecklas i samband med användning av tiaziddiuretika, kan samtidig användning med telmisartan minska hypokalemin som orsakas av diuretika. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros, kraftig diures, otillräckligt oralt intag av elektrolyter eller samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropisk hormonbehandling (ACTH) (se avsnitt Interaktioner).

Hyperkalemi

Däremot kan den antagonism som telmisartan-komponenten i läkemedlet utövar på angiotensin II (AT₁)-receptorer, leda till hyperkalemi. Kliniskt signifikant hyperkalemi har inte observerats med telmisartan/hydroklortiazid, men riskfaktorer för utveckling av hyperkalemi inkluderar njur- och/eller hjärtsvikt samt diabetes mellitus. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med telmisartan/hydroklortiazid (se avsnitt Interaktioner).

Hypokloremisk alkalos

Kloridbristen är oftast lindrig och kräver inte vanligtvis behandling.

Hyperkalcemi

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka tillfällig och lindrig ökning av serumets kalciumkoncentrationer, fastän inga störningar i kalciummetabolismen är kända. Betydande hyperkalcemi kan tyda på dold hyperparatyreos. Användningen av tiazider ska avslutas innan funktionstester på bisköldkörtlarna utförs.

Hypomagnesemi

Användning av tiazider har visats öka utsöndringen av magnesium i urinen, vilket kan leda till magnesiumbrist (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader

Liksom med alla andra angiotensin II-receptorblockerare är den blodtryckssänkande effekten även hos telmisartan uppenbarligen svagare hos svarta än hos andra befolkningsgrupper. Detta beror troligtvis på att reninvärden hos svarta med blodtryckssjukdom vanligtvis är lägre.

Ischemisk hjärtsjukdom

Liksom med vilket som helst antihypertensivt läkemedel, kan en överdriven blodtryckssänkning leda till hjärtinfarkt eller stroke hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.

Allmänt

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid är möjliga trots att allergi eller lungastma inte konstaterats hos patienten, men de är mer sannolika hos patienter med allergier och lungastma.

Förvärring eller aktivering av LED-sjukdom har rapporterats i samband med användning av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid.

Ljuskänslighetsfall har rapporterats i samband med användning av tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en ljuskänslighetsreaktion uppträder under behandlingen, ska behandlingen avslutas. Om det anses nödvändigt att påbörja behandlingen med diuretika på nytt, rekommenderas det att områden som exponeras för solljus eller konstgjord UVA-strålning skyddas.

Choroidal effusion, akut närsynthet och trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som leder till choroidal effusion och relaterad synfältsdefekt, akut övergående närsynthet och akut trångvinkelglaukom. Symptomen inkluderar akut nedsatt synskärpa eller ögonsmärta och de uppträder vanligtvis från timmar till veckor efter inledd behandling. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till bestående synförlust. Primär behandling är att avsluta användningen av hydroklortiazid så fort som möjligt. Brådskande medicinsk eller kirurgisk behandling måste eventuellt övervägas, om det intraokulära trycket inte fås under kontroll. Tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin kan vara en riskfaktor för utvecklingen av trångvinkelglaukom.

Icke-melanom hudcancer

I två epidemiologiska studier som baserar sig på Danmarks nationella cancerregister har det observerats att exponering för en ökande kumulativ hydroklortiaziddos ökar risken för icke-melanom hudcancer (basaliom och skivepitelcancer) (se avsnitt Biverkningar).

Verkningssättet av hydroklortiazid, som sensibiliserar för ljus, utgör eventuellt mekanismen bakom utvecklingen av icke-melanom hudcancer.

Patienter som använder hydroklortiazid ska informeras om risken för icke-melanom hudcancer, och de ska uppmanas att granska sin hud regelbundet för eventuella nya förändringar och omedelbart meddela om misstänkta hudförändringar. Patienterna ska också informeras om möjliga förebyggande åtgärder (t.ex. möjligast liten exponering för solljus och ultraviolett strålning samt lämpligt skydd i samband med exponering), så att risken för hudcancer kan hållas så liten som möjligt. Misstänkta hudförändringar ska undersökas genast, och histologisk undersökning av eventuella biopsier ska genomföras omedelbart. Användning av hydroklortiazid hos patienter som tidigare haft icke-melanom hudcancer ska vid behov omvärderas (se även avsnitt Biverkningar).

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med telmisartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Hjälpämnen

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Litium

Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och ökad toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Dessa fall har även rapporterats i sällsynta fall med angiotensin II-receptorblockerare (inklusive telmisartan/hydroklortiazid). Samtidig användning av telmisartan/hydroklortiazid och litium rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann övervakning av serumkoncentrationen av litium.

Läkemedel som orsakar kaliumbrist och hypokalemi (t.ex. andra kaliumavlägsnande diuretika, laxermedel, kortikosteroider, kortikotropin, amfotericin, karbenoxolon, bensylpenicillinnatrium, salicylsyra och dess derivat)

Om dessa ämnen används samtidigt med hydroklortiazid-telmisartankombinationen, ska plasmans kaliumkoncentration övervakas. Dessa läkemedel kan förstärka effekten av hydroklortiazid på serumets kaliumkoncentration (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Joderade kontrastmedel

Vid vätskebrist orsakad av diuretika ökar risken för akut funktionell njursvikt, särskilt i samband med användning av höga doser joderade kontrastmedel. Innan den joderade produkten administreras måste patienten rehydreras.

Läkemedel som kan öka kaliumkoncentrationen eller orsaka hyperkalemi (t.ex. ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel, såsom heparinnatrium)

Om dessa läkemedel ges tillsammans med hydroklortiazid-telmisartankombinationen, rekommenderas övervakning av plasmans kaliumkoncentration. Baserat på erfarenheten av användningen av andra läkemedel som verkar på renin-angiotensinsystemet kan samtidig användning av de ovannämnda läkemedlen leda till förhöjda kaliumkoncentrationer i serum, och rekommenderas därför inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkas av störningar i serumets kaliumkoncentration

Vid administrering av telmisartan/hydroklortiazid tillsammans med läkemedel som påverkas av störningar i serumets kaliumkoncentration (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) eller med följande läkemedel som orsakar torsades de pointes (inklusive några antiarytmika), då hypokalemin är den predisponerande faktorn för torsades de pointes, rekommenderas regelbunden övervakning av serumets kaliumkoncentration och EKG:

• antiarytmika, grupp Ia (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
• antiarytmika, grupp III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• vissa antipsykotika (tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• övriga: (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin IV).

Digitalisglykosider

Hypokalemi eller hypomagnesemi som orsakas av tiazider kan främja uppkomsten av arytmier som orsakas av digitalis (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Digoxin

När telmisartan användes tillsammans med digoxin, observerades en genomsnittlig ökning i den maximala koncentrationen (49 %) och i restkoncentrationen (20 %) av digoxin.

Vid inledning, dosjustering eller avslutning av telmisartanbehandlingen ska digoxinkoncentrationerna övervakas så att digoxinkoncentrationen bibehålls inom det terapeutiska området.

Andra antihypertensiva läkemedel

Telmisartan kan öka den blodtryckssänkande effekten av andra antihypertensiva läkemedel.

I kliniska studier har det observerats att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet) genom samtidig användning med ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren, är förknippat med en ökad prevalens av biverkningar, såsom hypotension, hyperkalemi och försvagad njurfunktion (inklusive akut njursvikt), jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAA-systemet (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Antidiabetika (orala och insulin)

Dosjustering av antidiabetika kan krävas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metformin

Metformin ska användas med försiktighet: möjlig funktionell njursvikt förknippat med hydroklortiazid orsakar en risk för laktatacidos.

Kolestyramin och kolestipolhartser

Anjonbyteshartser försvagar absorptionen av hydroklortiazid.

NSAID-läkemedel

NSAID-läkemedel (acetylsalicylsyra med antiinflammatoriska doser, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAID-läkemedel) kan försvaga den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika och minska den antihypertensiva effekten av angiotensin II-receptorblockerare.

Samtidig dosering av angiotensin II-receptorblockerare och cyklooxygenashämmare kan leda till försvagad njurfunktion hos patienter som sedan tidigare har en funktionsstörning av njurarna (t.ex. uttorkade och äldre patienter). Detta kan efterföljas av akut njursvikt som dock vanligtvis är reversibel. På grund av detta ska kombinationsbehandlingen användas med försiktighet, särskilt hos äldre patienter. Patienterna bör vara tillräckligt hydrerade och övervakning av njurfunktionen bör övervägas då kombinationsmedicineringen inleds och regelbundet under behandlingen.

I en viss studie ledde samtidig användning av telmisartan och ramipril till en 2,5-faldig ökning av AUC_0-24 - och C_max -värdena av ramipril och ramiprilat. Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänt.

Aminer som höjer blodtrycket (t.ex. noradrenalin)

Effekten av aminer som höjer blodtrycket kan minska.

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin)

Hydroklortiazid kan förstärka effekten av icke-depolariserande muskelrelaxantia.

Läkemedel som används för behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosen av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan behöva justeras, eftersom hydroklortiazid kan öka urinsyrakoncentrationen i serum. En doshöjning av probenecid och sulfinpyrazon kan krävas. Samtidig administrering av tiazider kan öka frekvensen av överkänslighetsreaktioner orsakade av allopurinol.

Kalciumsalter

Tiaziddiuretika kan öka kalciumkoncentrationen i serum på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott eller kalciumsparande läkemedel (t.ex. vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.

Betablockerare och diazoxid

Tiazider kan förstärka den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid.

Antikolinerga ämnen (t.ex. atropin, biperidin) kan öka biotillgängligheten av diuretika av tiazidtyp genom att minska på tarmmotiliteten och fördröja magtömningen.

Amantadin

Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Cytotoxiska ämnen (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan minska njurutsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekt.

På basen av de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel förstärka den blodtryckssänkande effekten hos alla antihypertensiva läkemedel, även telmisartan: baklofen, amifostin.

Dessutom kan alkohol, barbiturater, sömnmedel och antidepressiva läkemedel förstärka ortostatisk hypotension.

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data om användning av telmisartan/hydroklortiazid hos gravida kvinnor. Djurförsök visar reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Resultat från epidemiologiska studier visar att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern ökar risken för missbildningar hos fostret. Resultaten är dock inte övertygande, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Resultat om risken associerad med användning av angiotensin II-receptorblockerare från jämförande epidemiologiska studier saknas, men användning av dessa läkemedel kan vara förknippat med samma risk som hos ACE-hämmare. Om en kvinna som använder angiotensin II-receptorblockerare planerar graviditet, ska behandlingen bytas till något antihypertensivt ämne som är säkert även under graviditet, om inte användning av angiotensin II-receptorblockerare anses oundvikligt. När graviditet konstateras ska användningen av angiotensin II-receptorblockerare avslutas direkt, och vid behov ska en alternativ medicinering påbörjas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-receptorblockerare under den andra och tredje graviditetstrimestern är skadligt för fosterutvecklingen (njurarnas funktion försvagas, mängden fostervatten minskar, skallförbeningen fördröjs) och för utvecklingen hos den nyfödda (njurfunktionen kan svika och hypotension och hyperkalemi kan uppkomma). (Se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om fostret har exponerats för angiotensin II-receptorblockerare under den andra och tredje graviditetstrimestern, rekommenderas en ultraljudsundersökning av fostrets njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar använt angiotensin II-receptorblockerare, bör övervakas noggrant ifall av hypotension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Det finns endast begränsat med data om användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurförsök är inte tillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. På grund av den farmakologiska effekten av hydroklortiazid kan dess användning under den andra och tredje graviditetstrimestern försvaga den feto-placentala blodcirkulationen och orsaka biverkningar hos fostret och den nyfödda, såsom ikterus, störningar i elektrolytbalansen eller trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas under graviditet för behandling av uppkomna svullnader, förhöjt blodtryck eller havandeskapsförgiftning, eftersom det kan minska plasmavolymen och försvaga blodcirkulationen i placentan utan att det skulle ha en nyttig effekt på sjukdomen som behandlas.

Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av essentiell hypertension under graviditet, förutom i de få situationer där andra behandlingar inte är möjliga.

Amning

Eftersom det inte finns tillgängliga data om användning av telmisartan/hydroklortiazid under amning, rekommenderas inte användning av telmisartan/hydroklortiazid, och en behandling vars säkerhet är bättre känd ska användas under amning. Detta gäller särskilt amning av nyfödda eller prematurer.

Hydroklortiazid utsöndras i modersmjölken i små mängder. Höga tiaziddoser kan orsaka kraftig urinutsöndring och därmed hämma mjölkproduktionen. Användning av telmisartan/hydroklortiazid under amning rekommenderas inte. Om telmisartan/hydroklortiazid används under amning ska doserna vara så låga som möjligt.

Fertilitet

Inga studier av fertiliteten hos människa har utförts med den fasta doskombinationen eller med de enskilda komponenterna.

I prekliniska studier med telmisartan och hydroklortiazid observerades ingen effekt på fertiliteten hos hanar eller honor.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion kan ha en effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan blodtryckssänkande behandling, med t.ex. telmisartan/hydroklortiazid, orsaka yrsel, synkope eller vertigo.

Om patienter drabbas av dessa biverkningar ska de undvika potentiellt riskfyllda uppgifter, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är svindel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med telmisartan/hydroklortiazid har visat sig vara likartad den som observerats med enbart telmisartan i randomiserade kliniska studier hos 1 471 patienter som randomiserade till behandling med telmisartan plus hydroklortiazid (835) eller enbart telmisartan (636). Frekvensen av biverkningarna var inte dosberoende och korrelerade inte med patientens kön, ålder eller ras.

Tabell över biverkningarna

I följande tabell har de biverkningar, som i kliniska studier uppträdde oftare med kombinationen av telmisartan och hydroklortiazid (p ≤ 0,05) än med placebo, klassificerats enligt organsystem. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men som inte observerats i kliniska studier, kan uppträda under behandling med telmisartan/hydroklortiazid.

Biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion, även om de inte har observerats i kliniska studier.

Biverkningarna är klassificerade enligt frekvens under olika rubriker enligt följande framställning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensklass efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Tabell över biverkningar (MedDRA) från placebokontrollerade studier och från erfarenhet efter marknadsintroduktion

1 Baserat på erfarenhet efter marknadsintroduktion.

2 Se underavsnitten nedan för ytterligare information.

a Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan. Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebokontrollerade studier. De biverkningar som anges ovan har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Onormal leverfunktion/funktionsstörning i levern

Efter marknadsintroduktionen har onormal leverfunktion/funktionsstörning i levern förekommit vanligtvis hos japanska patienter som använt telmisartan. Patienter med japanskt ursprung får mer sannolikt dessa biverkningar.

Sepsis

I ProFESS-studien observerades en förhöjd incidens av sepsis i telmisartangruppen jämfört med placebogruppen. Fyndet kan vara slumpmässigt eller ha ett samband med en mekanism som för närvarande är okänd (se även avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom med tidsmässigt samband med användning av telmisartan, har rapporterats efter marknadsintroduktionen. Orsakssambandet har dock inte fastställts.

Icke-melanom hudcancer

Enligt data från epidemiologiska studier har ett samband mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer upptäckts med kumulativa doser (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats efter användning av angiotensin II-receptorantagonister (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns begränsat med data om överdosering med telmisartan hos människan. Det är okänt i hur stor grad som hydroklortiazid elimineras i hemodialys.

Symptom

De mest märkbara följderna av överdosering med telmisartan har varit hypotension och takykardi; bradykardi, svindel, kräkningar, förhöjt kreatininvärde i serum och akut njursvikt har också rapporterats.

Elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi orsakad av ökad diures är förknippade med överdosering med hydroklortiazid. De vanligaste tecknen och symptomen på överdos är illamående och sömnighet. Hypokalemi kan orsaka muskelspasmer och/eller förstärka arytmier förknippade med användning av samtidigt använda digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

Behandling

Telmisartan elimineras inte via hemofiltration och är inte dialyserbart. Patienten ska övervakas noggrant och behandlingen ska vara symptomatisk och stöda de vitala funktionerna. Behandlingen bestäms enligt tiden som gått efter överdoseringen och symptomernas allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magsköljning. Användning av medicinskt kol kan vara till nytta. Serumets elektrolyter och kreatinin ska övervakas regelbundet. Om hypotension uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt- och vätskeersättning.

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA07.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion är ett kombinationspreparat som innehåller angiotensin II-receptorblockerare, telmisartan, och tiaziddiuretika, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa ämnen har en additiv antihypertensiv effekt som sänker blodtrycket mera än någondera av komponenterna skulle göra ensamt. En Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion-tablett en gång per dag åstadkommer en effektiv och jämn blodtryckssänkning inom det hela terapeutiska dosintervallet.

Verkningsmekanism

Telmisartan är oralt intaget en effektiv och specifik angiotensin II-receptorblockerare av undertyp 1 (typ AT₁). Telmisartan tränger, med en mycket hög affinitet, undan angiotensin II från dess bindningsställe på AT₁-receptorns undertyp som ansvarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan saknar en partiell agonistisk effekt på AT₁-receptorn. Telmisartan binds selektivt och långvarigt till AT₁-receptorn. Telmisartan binds inte betydande till andra receptorer, såsom AT₂- och mindre kända AT-receptorer. Den funktionella rollen av dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av receptorerna som orsakas av angiotensin II, då telmisartan ökar koncentrationen av angiotensin II. Telmisartan minskar plasmans aldosteronkoncentration. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och orsakar inte heller blockering av jonkanaler. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), som också bryter ner bradykinin. En ökning av bradykininmedierade biverkningar förväntas därför inte.

En dos på 80 mg telmisartan som gavs till friska frivilliga hämmar nästan fullständigt den blodtryckshöjande effekten av angiotensin II. Effekten som hämmar blodtryckshöjningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar direkt utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad aktivitet av plasmarenin, ökad aldosteronutsöndring och därmed ökad urinutsöndring av kalium och bikarbonater och minskad serumkoncentration av kalium. Samtidig administrering med telmisartan strävar efter att motverka kaliumförlusten förknippad med dessa diuretika. Detta beror troligtvis på blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Med hydroklortiazid börjar diuresen inom ca 2 timmar och den maximala effekten fås efter ca 4 timmar. Effekten varar ca 6–12 timmar.

Farmakodynamisk effekt

Behandling av essentiell hypertension

Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala blodtryckssänkningen uppnås vanligtvis 4–8 veckor efter behandlingsstart och effekten bibehålls under långtidsbehandling. Ambulatoriska blodtrycksmätningar har visat att den antihypertensiva effekten av telmisartan kvarstår över 24 timmar efter dosering och effekten kvarstår också i 4 timmar före den följande dosen. Detta har bekräftats vid den maximala koncentrationen och med mätningar som gjorts precis innan följande dos i placebokontrollerade studier, där förhållandet mellan den minsta och den största effekten (through to peak ratio) var ständigt över 80 % efter intag av 40 mg och 80 mg telmisartan.

Hos patienter med hypertension sänker telmisartan både det systoliska och det diastoliska blodtrycket utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).

Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, och avbrytningen leder inte till reaktiv blodtryckshöjning (rebound hypertension).

Incidensen av torr hosta var signifikant lägre vid användning av telmisartan jämfört med användning av ACE-hämmare i direkta jämförande kliniska studier med ACE-hämmare och telmisartan.

Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulär prevention

I ONTARGET studien (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämfördes effekten av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril på kardiovaskulära händelser hos 25 620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2-diabetes förknippat med tecken på målorganskada (t.ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri). Denna patientgrupp har en högre risk för kardiovaskulära händelser.

Patienterna randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg och ramipril 10 mg (n = 8 502), och patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.

Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av kongestiv hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan- (16,7 %) och ramiprilgruppen (16,5 %). Riskkvoten för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % KI 0,93–1,10, p-värde (noninferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan- respektive ramipril-behandlade patienter.

Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i det fördefinierade sekundära effektmåttet: kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke [0,99 (97,5 % KI 0,90–1,08, p-värde (non-inferiority) = 0,0004]. Detta effektmått var det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo. I TRANSCEND studien randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, men med i övrigt samma inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n = 2 954) eller placebo (n = 2 972), båda givna utöver standardbehandling. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av kongestiv hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartangruppen och 17,0 % i placebogruppen med riskkvot på 0,92 (95 % KI 0,81–1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på nytta av telmisartan jämfört med placebo i det fördefinierade sekundära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke [0,87 (95 % KI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (riskkvot 1,03, 95 % KI 0,85–1,24).

Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.

Kombinationen av telmisartan och ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet eller total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och svimningar i kombinationsgruppen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.

I PRoFESS-studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” inkluderande över 50-åriga eller äldre patienter, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens av sepsis i telmisartangruppen jämfört med placebogruppen, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (95 % KI 1,00–2,06)]; incidensen av fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter som använt placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % KI 1,14–3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara ett slumpmässigt fynd eller ha ett samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.

I två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) undersöktes samtidig användning av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

I ONTARGET-studien hade patienterna tidigare haft kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar eller typ 2-diabetes förknippat med tecken på målorganskada. För mer detaljerad information, se ovan under rubriken ”Kardiovaskulär prevention”.

I VA NEPHRON-D-studien hade patienterna typ 2-diabetes och diabetesnefropati. Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotension observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

I ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studien testades nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med både typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var till antalet vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotension och njursvikt) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid leder till minskad risk för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet eller kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.

Icke‑melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av basaliom och 8 629 fall av skivepitelcancer matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Användning av höga hydroklortiaziddoser (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för basaliom och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för skivepitelcancer. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både basaliom och skivepitelcancer. En annan studie visade ett möjligt samband mellan läppcancer (skivepitelcancer) och exponering för hydroklortiazid: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7–2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0–4,9) för höga doser (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7–10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för användning av preparat som innehåller telmisartan/hydroklortiazid för alla grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Samtidig administrering av hydroklortiazid och telmisartan verkar inte ha någon effekt på någondera ämnes farmakokinetik hos friska personer.

Absorption

Telmisartan: Den maximala koncentrationen av telmisartan uppnås inom ½–1½ timmar efter oral administrering. Med en dos på 40 mg är biotillgängligheten 42 % och med en dos på 160 mg är den 58 %. Mat minskar biotillgängligheten av telmisartan en aning, varvid plasmakoncentration-tidgrafens area (AUC) minskar med dosen 40 mg med ca 6 % och med dosen 160 mg med ca 19 %. Plasmakoncentrationerna är lika stora tre timmar efter administreringen, oberoende om telmisartan tas på tom mage eller i samband med måltid. Den begränsade minskningen av AUC förväntas inte minska på den terapeutiska effekten. Telmisartan kumuleras inte signifikant i plasma med upprepade doser.

Hydroklortiazid: Den maximala koncentrationen av hydroklortiazid uppnås ca 1–3 timmar efter oral administrering av den fasta doskombinationen. Biotillgängligheten av hydroklortiazid var ca 60 % baserat på den kumulativa njurutsöndringen.

Distribution

Telmisartan binder nästan fullständigt till plasmans proteiner (> 99,5 %), främst till albumin och surt alfa-1-glykoprotein. Den skenbara distributionsvolymen av telmisartan är ca 500 liter, vilket tyder på vävnadsbindning.

Hydroklortiazid binder 64-procentigt till plasmaproteinerna och dess skenbara distributionsvolym är 0,8 ± 0,3 l/kg.

Metabolism

Telmisartan metaboliseras genom konjugation och bildar en farmakologiskt inaktiv acylglukuronid.

Glukuronid av modersubstansen är den enda metaboliten som har identifierats hos människan. Efter en engångsdos av ¹⁴C-märkt telmisartan representerar glukuroniden ca 11 % av den mätta radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450-isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan. Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.

Eliminering

Telmisartan: Från oralt eller intravenöst administrerat ¹⁴C-märkt telmisartan eliminerades största delen (> 97 %) genom att utsöndras via gallan till avföringen. Endast små mängder utsöndrades i urinen. Totala clearance av telmisartan efter oral administrering är > 1 500 ml/min. Halveringstiden för elimineringens slutfas var > 20 timmar.

Hydroklortiazid utsöndras nästan fullständigt oförändrat i urinen. Ca 60 % av en oral dos elimineras inom 48 timmar. Njurclearance är ca 250–300 ml/min. Halveringstiden för elimineringens slutfas av hydroklortiazid är 10–15 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Telmisartan: Farmakokinetiken av oralt administrerat telmisartan är icke-linjärt inom dosintervallet 20–160 mg. Med en högre dos erhålls en proportionellt större plasmakoncentration (C_max och AUC). Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.

Farmakokinetiken av hydroklortiazid är linjär.

Farmakokinetik hos specifka populationer

Äldre patienter

Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och yngre patienter.

Kön

Plasmans telmisartankoncentrationer är vanligtvis 2–3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier observerades dock inte ett signifikant ökat blodtryckssvar eller en ökad frekvens av ortostatisk hypotension hos kvinnor. Dosjustering krävs inte.

Hos kvinnor var koncentrationerna av hydroklortiazid i plasma indikativt större än hos män. Detta anses inte ha någon klinisk betydelse.

Nedsatt njurfunktion

Lägre plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med dialys. Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner hos patienter med nedsatt njurfunktion och kan inte avlägsnas med dialys. Halveringstiden för elimineringsfasen är inte förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med njursvikt fördröjs elimineringshastigheten av hydroklortiazid. I en vanlig studie med patienter med genomsnittlig kreatininclearance på 90 ml/min, förlängdes elimineringens halveringstid av hydroklortiazid. Hos patienter vars njurar inte fungerar över huvud taget, var elimineringens halveringstid ca 34 timmar.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska studier utförda med patienter med leversvikt visade att den absoluta biotillgängligheten ökade till nästan 100 %. Elimineringens halveringstid förändras inte hos patienter med funktionsstörning i levern.

I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid gavs samtidigt till normotensiva råttor och hundar, orsakade doser jämförbara med människans kliniska, terapeutiska dos, som orsakar exponering, inga sådana fynd som inte redan skulle ha upptäckts vid administrering av endera läkemedel enskilt. De observerade toxiska fynden verkar inte ha någon betydelse för terapeutisk användning hos människan.

Toxikologiska fynd, som redan är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare, var: minskning av erytrocyternas parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i njurarnas hemodynamik (ökad ureakväve- och kreatininkoncentration i blodet), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi av juxtaglomerulära celler samt skador i magsäckens slemhinna. Slemhinneskadorna kunde undvikas/förbättras med en oral saltlösning och genom att inkvartera djuren i grupper. Hos hundar upptäcktes dilatation och atrofi av njurtubulus. Dessa fynd anses bero på de farmakologiska effekterna av telmisartan. Inga effekter av telmisartan på fertiliteten hos hanar eller honor observerades.

Tydliga bevis på en teratogen effekt observerades inte, dock observerades en effekt på avkomlingarnas postnatala utveckling, såsom minskad födelsevikt och fördröjd öppning av ögonen, med toxiska dosnivåer med telmisartan.

Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet vid in vitro-studier och inga tecken på karcinogenicitet hos råtta och mus.

Från undersökningar gjorda med hydroklortiazid har man fått motstridiga bevis på genotoxisk och karcinogen effekt i vissa experimentella modeller.

Eventuell fostertoxicitet av kombination med telmisartan och hydroklortiazid, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Mannitol (E421)

Povidon K25 (E1201)

Krospovidon (E1202)

Magnesiumstearat (E572)

Meglumin

Natriumhydroxid (E524)

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Hypromellos (Hydroxipropylmetylcellulosa) (E464)

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Gul järnoxid (E172).

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti
40/12,5 mg (L:kyllä) 98 fol (15,66 €)

PF-selosteen tieto

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletterna är packade i aluminium/aluminium-blisterförpackningar.

Förpackningsstorlekar: 14, 28, 56 eller 98 tabletter i blisterförpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Diameter ca 9,25 mm.

Rund, vit och gul tablett med två skikt.

Inga särskilda anvisningar för destruktion. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti
40/12,5 mg 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DA07

09.05.2025