DIGOXIN ORION tablett 0,25 mg, DIGOXIN ORION MITE tablett 0,0625 mg, DIGOXIN ORION SEMI tablett 0,125 mg

Digoxin Orion mite 0,0625 mg tabletter: en tablett innehåller 0,0625 mg digoxin.

Digoxin Orion semi 0,125 mg tabletter: en tablett innehåller 0,125 mg digoxin.

Digoxin Orion 0,25 mg tabletter: en tablett innehåller 0,25 mg digoxin.

Hjälpämnen med känd effekt:

Digoxin Orion mite 0,0625 mg tabletter: en tablett innehåller 58,131 mg laktosmonohydrat.

Digoxin Orion semi 0,125 mg tabletter: en tablett innehåller 47,753 mg laktosmonohydrat.

Digoxin Orion 0,25 mg tabletter: en tablett innehåller 95,525 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett

Hjärtsvikt

Digoxin är indicerat för behandling av kronisk hjärtsvikt med systolisk dysfunktion som det huvudsakliga symtomet. Den terapeutiska nyttan med digoxin är störst hos patienter med hjärtförstoring.

Digoxin är särskilt indicerat för patienter med hjärtsvikt i kombination med förmaksflimmer.

Supraventrikulära arytmier

Digoxin är indicerat för behandling av vissa supraventrikulära arytmier, särskilt kroniskt förmaksfladder och förmaksflimmer.

Dosering

Digoxindosen måste avpassas individuellt beroende på patientens ålder, uppskattad fettfri kroppsmassa och njurfunktion. Rekommenderade doser är endast avsedda som vägledning.

Skillnaden i biotillgänglighet mellan intravenöst digoxin och orala läkemedel ska beaktas vid byte av läkemedelsform. Till exempel om patienten byter från ett oralt läkemedel till ett intravenöst läkemedel, ska dosen minskas med cirka 33 %.

Övervakning

Serumkoncentration av digoxin uttrycks i standardenheter (ng/ml) eller SI-enheter (nmol/l). Ng/ml-enheter omvandlas till nmol/l genom att multiplicera ng/ml med 1,28. Serumkoncentration av digoxin kan bestämmas genom radioimmunanalys. Blodprovstagning ska utföras tidigast 6 timmar efter den sista digoxindosen.

Det finns inga absoluta rekommendationer för optimala serumkoncentrationer. Låga serumkoncentrationer av digoxin (0,5–0,9 ng/ml) har minskat dödligheten och behovet av sjukhusvård. Morbiditeten och dödligheten ökade hos patienter med högre digoxinkoncentrationer (>1 ng/ml), även om sådana digoxinkoncentrationer minskade antalet sjukhusinläggningar orsakade av hjärtsvikt. Av denna anledning och på basis av flera efteranalyser i Digitalis Investigation Group-gruppens studie kan den optimala digoxinkoncentrationen i serum vara 0,5 ng/ml (0,64 nmol/l) – 1,0 ng/ml (1,28 nmol/l).

Digoxintoxicitet är oftast förknippat med digoxinkoncentrationer över 2 ng/ml. Serumkoncentrationen av digoxin ska dock tolkas på basen av klinisk bedömning. Toxicitet kan också uppstå vid lägre serumkoncentrationer av digoxin. Kliniskt tillstånd, kaliumkoncentration i serum och sköldkörtelfunktion är viktiga faktorer när man avgör om patientens symtom beror på digoxin (se avsnitt Överdosering).

Andra hjärtglykosider, t.ex. metaboliter av digoxin kan störa tillgängliga analysmetoder. Det är alltid tveksamt om koncentrationen inte verkar återspegla patientens kliniska tillstånd.

Patientgrupper

Vuxna och barn över 10 år

Peroral snabbdigitalisering

Om det är kliniskt nödvändigt, kan snabbdigitalisering uppnås på olika sätt, till exempel genom en engångsdos på 750–1 500 mikrogram (0,75–1,5 mg).

I mindre akuta fall eller vid ökad risk för toxiska effekter, t.ex. hos äldre patienter, ska initial dos administreras peroralt i uppdelade doser med 6 timmars intervall och med cirka hälften av den totala dosen vid första administreringstillfället.

Det kliniska svaret ska utvärderas innan varje ny deldos administreras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Långsam peroral digitalisering

Hos vissa patienter, t.ex. patienter med lätt hjärtsvikt, kan digitaliseringen vara långsammare med doser på 250–750 mikrogram/dag (0,25–0,75 mg) under en vecka följt av en lämplig underhållsdos. Kliniskt svar bör ses inom en vecka.

Obs! Valet mellan snabb och långsam peroral digitalisering beror på patientens kliniska tillstånd och behov av akut behandling.

Underhållsbehandling

Underhållsdosen beror på hur stor andel av den maximala mängden i kroppen som elimineras per dag. Nedanstående formel har använts mycket allmänt i klinisk behandling:

där maximal mängd i kroppen = initialdos

procentuell elimination per dag = 14 + (kreatininclearance / 5)

Kreatininclearance ändras till att motsvara 70 kg kroppsvikt eller 1,73 m² kroppsyta. Om endast kreatininkoncentrationen i serum (s-krea) är känd, kan kreatininclearance (ändrat till att motsvara 70 kg kroppsvikt) hos män beräknas enligt följande

Obs: Om serumkreatinin uttrycks i mikromol/l, kan det omvandlas till mg/100 ml (mg%) enligt följande:

där 113,12 är molekylvikt för kreatinin.

Hos kvinnor ska resultatet av kreatininclearance multipliceras med 0,85.

Obs! Dessa formler kan inte användas för att beräkna kreatininclearance hos pediatriska patienter.

I praktiken betyder detta att den underhållsdos som de flesta patienter med hjärtsvikt behöver är 125–250 mikrogram (0,125–0,25 mg) digoxin dagligen. Hos patienter med ökad känslighet för digoxinbiverkningar kan en dos på 62,5 mikrogram/dag (0,0625 mg) eller mindre vara tillräcklig. Vissa patienter kan behöva en högre dos.

Nyfödda, spädbarn och pediatriska patienter upp till 10 års ålder (såvida hjärtglykosider inte administrerats under de två föregående veckorna)

Om hjärtglykosider har administrerats under de två veckorna innan behandling med digoxin påbörjas, är optimala initialdoser av digoxin sannolikt lägre än de som rekommenderas nedan.

Njurclearance av digoxin är långsam hos nyfödda (särskilt hos prematura) och dosen ska minskas till en lämplig nivå. Äldre än nyfödda barn behöver vanligen proportionellt högre doser än vuxna på basen av vikt och kroppsyta, såsom dostabellen nedan visar. Barn över 10 år behöver doser avsedda för vuxna i relation till kroppsvikten.

Initial peroral dos

Följande initialdoser rekommenderas:

Den initiala dosen delas upp på flera administreringstillfällen med cirka hälften av den totala dosen vid första administreringstillfället och resterande doser med 4–8 timmars intervall. Det kliniska svaret ska utvärderas före varje dos.

Underhållsbehandling

Följande underhållsdoser rekommenderas:

Prematura: daglig dos = 20 % av den initiala dosen (intravenös eller oral).

Fullgångna nyfödda och barn upp till 10 års ålder: daglig dos = 25 % av den initiala dosen (intravenös eller oral).

Rekommenderade doser kan användas som vägledning. Bestämning av digoxinkoncentrationen i serum och noggrann klinisk övervakning (se avsnitt Dosering och administreringssätt Övervakning) ska användas som basis för dosjustering hos pediatriska patienter.

Äldre patienter

Hos äldre patienter påverkas digoxins farmakokinetik av dessa patienters tendens till nedsatt njurfunktion och låg andel av fettfri massa. Höga serumkoncentrationer av digoxin och relaterad toxicitet kan inträffa ganska snabbt om digoxindoserna inte är lägre än doser avsedda för andra än äldre patienter. Digoxinkoncentrationen i serum ska mätas regelbundet och hypokalemi ska undvikas.

Doseringsrekommendationer för särskilda patientgrupper

Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Digoxin är kontraindicerat vid:

• intermittent, fullständigt hjärtblock och AV-block grad 2, särskilt vid anamnes på Stokes-Adamsattacker
• arytmi orsakad av hjärtglykosidförgiftning
• supraventrikulära arytmier med underliggande accessorisk ledningsbana mellan förmak och kammare, t.ex. Wolff-Parkinson-Whites syndrom, såvida inte den accessoriska ledningsbanans elektrofysiologiska egenskaper och digoxins eventuella negativa effekter på dessa egenskaper har utvärderats. Kontraindikation föreligger även vid bekräftad eller misstänkt accessorisk ledningsbana utan anamnes på supraventrikulär arytmi.
• ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer
• hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, såvida inte samtidigt förmaksflimmer och samtidig hjärtsvikt föreligger, men försiktighet ska även då iakttas
• överkänslighet mot digoxin, andra digitalisglykosider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Arytmier

Digoxintoxicitet kan orsaka arytmier, varav en del liknar dem som läkemedlet förskrivs mot. Förmakstakykardi med varierande grad av AV-block kräver t.ex. särskild försiktighet eftersom hjärtrytmen kliniskt liknar förmaksflimmer.

Många av de kliniskt fördelaktiga effekterna av digoxin på arytmier kommer från en viss grad av AV-block. Ifall ofullständigt AV-block redan föreligger, kan en snabb ökning av graden av blockad förväntas. Vid fullständigt hjärtblock kan den idioventrikulära ersättningsrytmen bli långsammare.

Sinoatriella störningar

I vissa fall av sinoatriella störningar (sjuka sinus-syndrom) kan digoxin orsaka eller förvärra sinusbradykardi eller orsaka sinoatriellt block. Det finns ingen absolut kontraindikation för digitalisering hos patienter med sjuka sinus-syndrom. Det är dock tydligt att även små mängder digitalis kan vara extremt toxiska för vissa patienter. Digitalisberedningar ska användas med försiktighet hos patienter med sjuka sinus-syndrom. Behandling av dessa patienter kräver noggrann övervakning (kontinuerlig EKG-övervakning) vid användning av fullständiga terapeutiska läkemedelskoncentrationer. Om det finns minsta bevis på att digitalis provocerar sjuka sinus-syndrom och fortsatt användning är nödvändig, ska profylaktisk, permanent pacemakerbehandling övervägas.

Hjärtinfarkt

Administrering av digoxin omedelbart efter hjärtinfarkt är inte kontraindicerat. Hos vissa patienter kan administrering av inotropa läkemedel i denna situation emellertid leda till en oönskad ökning av myokardiellt syrebehov och ischemi. Vissa uppföljningsstudier har antytt att användningen av digoxin kan vara förknippad med en ökad risk för dödsfall. Risken för arytmi ska övervägas hos patienter som kan ha hypokalemi efter hjärtinfarkt och troligen har instabil hemodynamik. Begränsningarna av hjärtdefibrillering efter detta måste också hållas i åtanke.

Hjärtamyloidos

Digoxin ska i allmänhet undvikas hos patienter med hjärtsvikt med hjärtamyloidos. Om andra behandlingsalternativ inte är lämpliga för patienten, kan digoxin användas för att kontrollera ventrikulär rytm hos patienter med hjärtamyloidos och förmaksflimmer.

Myokardit

Digoxin kan i sällsynta fall utlösa vasokonstriktion och ska därför undvikas hos patienter med myokardit.

Beriberi-hjärtsjukdom

Det kan hända att patienter med beriberi-hjärtsjukdom inte svarar adekvat på digoxinbehandling om inte den underliggande tiaminbristen behandlas samtidigt.

Konstriktiv perikardit

Digoxin ska inte användas vid konstriktiv perikardit såvida det inte används för att kontrollera kammarrytmen vid förmaksflimmer eller för att förbättra systolisk dysfunktion.

Belastningstolerans

Digoxin förbättrar belastningstoleransen hos patienter med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion och normal sinusrytm. Detta kan eventuellt åtföljas av förbättrad hemodynamisk profil. Fördelarna med digoxin hos patienter med supraventrikulär arytmi är mest påtagliga vid vila och mindre påtagliga vid ansträngning.

Utsättning

Hos patienter som får diuretika med eller utan en ACE-hämmare, har utsättning av digoxin visats resultera i försämring av patientens kliniska tillstånd.

Elektrokardiografi

Terapeutiska doser av digoxin kan förlänga PR-intervallet och sänka ST-segmentet i EKG.

Digoxin kan ge falskt positiva förändringar av ST-T vid belastnings-EKG. Dessa elektrofysiologiska effekter återspeglar förväntade effekter av läkemedlet och är inga tecken på toxicitet.

Andra hjärtglykosider

I de fall där hjärtglykosider har intagits under de två närmast föregående veckorna ska den rekommenderade initialdosen omprövas. En lägre initialdos rekommenderas.

Njursvikt

Dosrekommendationer ska noggrant övervägas om patienten är äldre eller om digoxins njurclearance av en annan anledning är reducerat. En minskning av både initialdosen och underhållsdosen ska övervägas.

Övervakning

Serumelektrolyter och njurfunktion (serumkreatinin) ska kontrolleras regelbundet hos patienter som får digoxin. Patientens kliniska tillstånd avgör hur ofta denna kontroll ska ske. Bestämning av digoxinkoncentrationen i serum kan vara till hjälp vid beslut om fortsatt behandling, men andra hjärtglykosider och endogena digoxinliknande substanser kan orsaka korsreaktioner i undersökningen och leda till falskt positiva resultat. Tillfälligt avbrott av digoxinbehandling och övervakning under avbrottet kan vara mer lämpligt.

Svår luftvägssjukdom

Myokardiets känslighet för digitalisglykosider kan öka hos patienter med svår luftvägssjukdom.

Hypokalemi

Hypokalemi ökar myokardiets känslighet för hjärtglykosider.

Hypoxi, hypomagnesemi och hyperkalcemi

Hypoxi, hypomagnesemi och signifikant hyperkalcemi ökar myokardiets känslighet för hjärtglykosider.

Sköldkörtelsjukdom

Försiktighet ska iakttas vid administrering av digoxin till patienter med sköldkörtelsjukdom. Initialdoser och underhållsdoser av digoxin ska minskas om sköldkörtelfunktionen är nedsatt. Hypertyreos är förknippad med relativ digoxinresistens och kan kräva dosökning. Allteftersom behandlingen av tyreotoxikosen ger effekt ska digoxindosen minskas.

Malabsorption

Patienter med malabsorptionssyndrom eller rekonstruerad mag-tarmkanal kan kräva högre doser av digoxin.

Laktos

Patienter med sällsynt ärftlig galaktosintolerans, laktasbrist som förekommer hos samer eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Hjärtdefibrillering

Risken för farliga arytmier vid hjärtdefibrillering är kraftigt förhöjd vid digitalisförgiftning och står i direkt proportion till den använda defibrilleringsenergin.

Digoxin ska sättas ut i 24 timmar innan elektiv hjärtdefibrillering genomförs. Vid akuta situationer (t.ex. hjärtstillestånd) ska man använda den lägsta effektiva spänningsnivån.

Hjärtdefibrillering är olämpligt vid behandling av arytmier som misstänks vara orsakade av hjärtglykosider.

Interferens med laboratorietester

Falskt förhöjda serumnivåer av digoxin vid CMIA‑analys (chemiluminescent microparticle immunoassay) kan uppstå hos patienter som har behandlats med enzalutamid, oberoende av om patienterna behandlas med digoxin. Vid tveksamma resultat bör man bekräfta digoxinnivåerna i serum med en alternativ analys utan känd interferens, för att undvika onödig utsättning eller minskning av digoxindosen (se avsnitt Interaktioner).

Interaktioner kan orsakas av effekter på njurutsöndring, vävnadsbindning, plasmaproteinbindning, distribution, tarmens absorptionsförmåga, aktivitet av P-glykoprotein och patientens känslighet för digoxin. Den bästa försiktighetsåtgärden är en bedömning av interaktionsrisken när man planerar att kombinera behandlingar. Vid tveksamheter rekommenderas kontroll av digoxinkoncentrationen i serum.

Digoxin är ett substrat till P-glykoprotein. P-glykoproteinhämmare kan därför höja digoxinkoncentrationerna i blodet genom att öka absorptionen och/eller minska njurclearance (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Induktion av P-glykoprotein kan medföra lägre plasmakoncentrationer av digoxin.

Kombinationer som ska undvikas

Kombinationer som kan öka effekten av digoxin:

Digoxin kan öka den atrioventrikulära överledningstiden vid samtidig behandling med betablockerare.

Läkemedel som orsakar hypokalemi eller intracellulär kaliumbrist kan medföra ökad känslighet för digoxin. Dessa innefattar vissa diuretika, litiumsalter, kortikosteroider och karbenoxolon. Vid samtidig administrering av diuretika (såsom loop-diuretika eller hydroklortiazid) ska njurfunktion och serumelektrolyter noga övervakas.

Särskilt vid snabb intravenös administrering kan kalcium leda till allvarliga arytmier hos patienter som står på digoxin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sympatomimetiska läkemedel har direkta positiva kronotropiska effekter som kan leda till hjärtarytmier och också till hypokalemi som i sin tur kan orsaka eller förvärra hjärtarytmier. Samtidig användning av digoxin och sympatomimetiska läkemedel kan öka risken för hjärtarytmier.

Kombinationer som kräver försiktighet

Kombinationer som kan öka effekten av digoxin: amiodaron, daklazavir, dronedaron, flekainid, flibanserin, prazosin, propafenon, kinidin, spironolakton, makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin och klaritromycin), tetracykliner (och eventuellt andra antibiotika), gentamicin, isavukonazol, itrakonazol, posakonazol, ivakaftor, kanagliflozin, kinin, mirabegron, trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, nefazodon, atorvastatin, ciklosporin, epoprostenol (övergående), karvedilol, ranolazin, ritonavir/läkemedel som innehåller ritonavir, simeprevir, taleprevir, telmisartan, tikagrelor, vasopressinreceptorblockerare (tolvaptan och konivaptan), velpatasvir, venetoklax, lapatinib, vandetanib, vemurafenib och osimertinib.

Samtidig användning av digoxin och sennosider kan förknippas med en måttligt förhöjd risk för digoxintoxicitet hos patienter med hjärtsvikt.

Patienter som står på digoxin är mer mottagliga för effekterna av suxametoninducerad hyperkalemi.

Samtidig administrering av lapatinib med oralt administrerat digoxin ökade AUC för digoxin. Försiktighet ska iakttas när lapatinib ges samtidigt med digoxin.

Läkemedel som förändrar trycket i afferenta och efferenta små artärer kan påverka den glomerulära filtrationen. Angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) och angiotensinreceptorblockerare (ATR-blockerare) minskar angiotensin II-förmedlad kärlsammandragning av efferenta små artärer, medan icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och cyklooxygenas-2 (COX-2) hämmare minskar prostaglandinförmedlad kärlutvidgning av afferenta små artärer. ATR-blockerare, ACE-hämmare, NSAID och COX-2-hämmare förändrade inte signifikant farmakokinetiken för digoxin eller orsakade inte konsekventa förändringar i de farmakokinetiska parametrarna. Dessa läkemedel kan emellertid påverka njurfunktionen hos vissa patienter och därmed orsaka sekundära ökningar i digoxinkoncentrationen.

Kalciumblockerare kan öka serumkoncentrationen av digoxin men orsakar inte nödvändigtvis någon förändring. Verapamil, felodipin och tiapamil ökar serumkoncentrationen av digoxin. Nifedipin och diltiazem kan öka serumkoncentrationen eller inte påverka den. Isradipin orsakar inga förändringar. Kalciumblockerare, särskilt diltiazem och verapamil, är också kända för att fördröja impulsledning genom sinusknutan och AV-knutan.

Protonpumpshämmare (PPI) kan höja plasmakoncentrationer av digoxin genom att hämma dess utflöde. Metabolismen av digoxin i mag-tarmkanalen hämmas av omeprazol, vilket resulterar i högre plasmakoncentrationer av digoxin. Liknande effekter har rapporterats för pantoprazol och rabeprazol, men i mindre omfattning.

Kombinationer som kan minska effekten av digoxin: antacida, bupropion, vissa bulklaxeringsmedel, kaolin-pektin, akarbos, neomycin, penicillamin, rifampicin, vissa cytostatika, metoklopramid, sulfasalazin, adrenalin, salbutamol, kolestyramin, fenytoin, johannesört (Hypericum perforatum) och enterala näringstillskott.

Bupropion och dess huvudsakliga cirkulerande metabolit stimulerar OATP4C1-förmedlad digoxintransport, oavsett om digoxin administreras samtidigt. Det har visat sig att digoxin är ett aOATP4C1-substrat på den basolaterala sidan av proximala njurkanaler. Bindningen av bupropion och dess metaboliter till OATP4C1 kan öka digoxintransporten och därmed även njurutsöndringen av digoxin.

Övriga interaktioner

Milrinon förändrar inte digoxinkoncentrationen i serum vid steady state.

Bestämning av digoxinkoncentrationen i serum genom CMIA‑analys (chemiluminescent microparticle immunoassay) vid behandling med enzalutamid, kan ge upphov till falskt förhöjda serumnivåer av digoxin. Resultaten ska bekräftas med en annan typ av analys (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av digoxin på fertiliteten hos människa.

Teratogena effekter

Det finns inga data om eventuella teratogena effekter av digoxin.

Graviditet

Användning av digoxin är inte kontraindicerat under graviditet, men det kan vara svårare att dosera till gravida kvinnor, eftersom vissa kvinnor kan behöva en högre digoxindos under graviditeten. Som med alla läkemedel ska användning under graviditet endast övervägas då de förväntade kliniska fördelarna för modern överväger eventuella risker för fostret.

Trots omfattande prenatal exponering för digitalispreparat har inga signifikanta biverkningar observerats hos foster eller nyfödda då moderns digoxinkoncentration legat inom referensvärden. Dock har det spekulerats i att en direkt effekt av digoxinpåverkan på myometrium kan ge relativ prematuritet och låg födelsevikt, men en underliggande hjärtsjukdoms bidragande roll kan inte uteslutas. Digoxin administrerat via modern har använts för framgångsrik behandling av takykardi och kronisk hjärtsvikt hos fostret.

Fosterbiverkningar har rapporterats hos mödrar som har haft digitalisintoxikation.

Amning

Digoxin passerar över i modersmjölk men i mycket små mängder och amning är inte kontraindicerat.

Störningar i centrala nervsystemet och synen har rapporterats hos patienter som får digoxin (se avsnitt Biverkningar). Om dessa biverkningar förekommer ska patienterna inte köra bil, använda maskiner eller delta i andra farliga aktiviteter.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar av digoxin är i allmänhet dosberoende och uppträder vid doser som är högre än de som krävs för att uppnå den terapeutiska effekten.

Biverkningar är mindre vanliga när digoxin administreras i rekommenderade doser och i rekommenderade terapeutiska serumkoncentrationer och när andra samtidiga läkemedel och sjukdomar beaktas noggrant.

Förteckning över biverkningar i tabellform

Biverkningarna nedan är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande:

Mycket vanliga ≥1/10 Vanliga ≥1/100, <1/10 Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100 Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta <1/10 000, inklusive enstaka rapporter.

Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga händelser har i regel rapporterats från kliniska prövningsdata. Incidens vid placebobehandling har beaktats. Biverkningar som observerats under övervakningen efter marknadsföring klassificeras som sällsynta eller mycket sällsynta (inklusive enstaka rapporter).

* Se “Beskrivning av utvalda biverkningar”

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag av urtikaria- eller scharlakansfeberkaraktär kan åtföljas av uttalad eosinofili.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Gynekomasti kan förekomma vid långtidsbehandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea Biverkningsregistret PB 55 00034 Fimea

Symtom och tecken

Symtom och tecken på toxicitet är vanligtvis liknande som de biverkningar som beskrivs i avsnitt Biverkningar men de kan vara vanligare och svårare. Symtom och tecken relaterade till digoxintoxicitet ökar vid koncentrationer över 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l). Det förekommer dock stor individuell variation. Kliniskt tillstånd, elektrolytkoncentration i serum och sköldkörtelfunktion är viktiga faktorer när man avgör om patientens symtom beror på digoxin (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Hos hemodialyspatienter är användningen av digoxin förknippad med ökad dödlighet. Detta gäller särskilt hos patienter med lågt serumkalium före dialys.

Vuxna

Kliniska observationer tyder på att en dos på 10–15 mg digoxin resulterade i döden hos hälften av vuxna patienter utan hjärtsjukdom. En dos på mer än 25 mg digoxin hos en vuxen utan hjärtsjukdom resulterade i dödsfall eller förvärrad toxicitet som endast reagerade på digoxinbindande Fab-antikroppsfragment (antitoxin).

Hjärtsymtom

Hjärtsymtom är de vanligaste och allvarligaste tecknen på akut och kronisk toxicitet. Hjärteffekter är som störst vanligtvis 3–6 timmar efter en överdos och kan pågå i 24 timmar eller mer. Digoxinförgiftning kan orsaka nästan alla typer av arytmier. Flera typer av arytmier hos samma patient är vanliga. Dessa inkluderar t.ex. paroxysmal förmakstakykardi med intermittent atrioventrikulärt block, snabb junktional rytm, långsamt förmaksflimmer (den ventrikulära rytmen varierar väldigt lite) och bifaskikulär ventrikulär takykardi.

Hjärtkammarprematurslag är ofta den tidigaste och vanligaste arytmin. Även bigemini och trigemini är vanliga. Sinusbradykardi och övriga bradyarytmier är mycket vanliga. Även AV-block av första, andra och tredje grad samt AV-dissociation är mycket vanliga. Tidig toxicitet yttrar sig eventuellt endast som en ökning av PR-tiden. Toxicitet kan också yttra sig som ventrikulär takykardi.

Hjärtstopp orsakat av asystoli eller ventrikelflimmer på grund av digoxintoxicitet resulterar vanligtvis i dödsfall. Akut massiv överdosering av digoxin kan leda till mild eller signifikant hyperkalemi på grund av hämning av natrium-kaliumpumpen (Na⁺-K⁺). Hypokalemi kan bidra till digoxintoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Extrakardiella symtom

Gastrointestinala symtom är mycket vanliga vid både akut och kronisk förgiftning. Enligt de flesta rapporterna föregås hjärtbesvär av gastrointestinala symtom hos ungefär hälften av patienterna. Förekomsten av aptitlöshet, illamående och kräkningar rapporteras vara upp till 80 %. Dessa symtom förekommer vanligtvis tidigt vid överdosering.

Neurologiska symtom och synstörningar förekommer vid både akut och kronisk förgiftning. Yrsel, olika CNS-störningar, trötthet och illamående är mycket vanliga. Den vanligaste synstörningen är defekt färgseende (gul-grön-seende). Neurologiska symtom och synstörningar kan uppstå även efter att andra symtom på förgiftning har försvunnit.

Vid kronisk förgiftning kan extrakardiella icke-specifika symtom såsom illamående och svaghet uppstå.

Pediatriska patienter

Kliniska observationer tyder på att en dos på 6–10 mg digoxin resulterade i döden hos hälften av 1–3 år gamla pediatriska patienter utan hjärtsjukdom. En dos på mer än 10 mg digoxin hos ett 1–3 år gammalt barn utan hjärtsjukdom resulterade systematiskt i döden utan Fab-fragmentterapi (antitoxin). Hos barn förekommer de flesta symtomen på toxicitet under eller strax efter inledningen av digoxinbehandling.

Hjärtsymtom

Barn kan ha samma arytmier eller arytmikombinationer som vuxna. Sinustakykardi, supraventrikulär takykardi och snabbt förmaksflimmer är mindre vanliga hos barn. Barn är mer benägna att ha störningar i atrioventrikulär ledning eller sinusbradykardi. Hjärtkammarprematurslag är mindre vanliga men i fall av hög överdos har hjärtkammarprematurslag, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer rapporterats.

Hos nyfödda är sinusbradykardi eller sinusstopp och/eller förlängning av PR-tiden vanliga tecken på toxicitet. Sinusbradykardi är vanlig hos spädbarn och små barn. Hos äldre barn är AV-block de vanligaste ledningsrubbningarna.

Om ett barn som tar digoxin utvecklar arytmier eller ledningsrubbningar ska detta antas bero på digoxin tills vidare undersökningar indikerar något annat.

Extrakardiella symtom

Vanliga extrakardiella symtom liknar dem som ses hos vuxna, dvs. gastrointestinala symtom, CNS-symtom och synstörningar. Illamående och kräkningar är dock inte vanliga hos spädbarn och små barn. Utöver biverkningarna som observerats vid rekommenderade doser har viktminskning i äldre åldersgrupper och avtagande av viktökning hos spädbarn, buksmärta på grund av tarmkäxischemi, somnolens och beteendestörningar, inklusive psykos, rapporterats.

Behandling

Efter en nyligen inträffad överdos (t.ex. en självförvållad oavsiktlig eller avsiktlig förgiftning) kan den absorberade mängden minskas genom magsköljning. Magsköljning ökar vagal tonus och kan orsaka eller förvärra arytmier. Premedicinering med atropin ska övervägas om patienten ska genomgå magsköljning. Digitalisspecifik Fab-antikroppsbehandling (antitoxin) gör i allmänhet magsköljningen onödig. I sällsynta fall där magsköljning är befogat, ska ingreppet endast utföras av personer med lämplig utbildning och expertis.

Om en patient har tagit en enorm dos av digitalis, ska han/hon administreras medicinskt kol upprepade gånger för att förhindra absorption och binda digoxin i tarmkanalen under den enteroenterala cirkulationen.

Hypokalemi ska korrigeras med antingen oralt eller intravenöst kaliumtillskott, beroende på hur akut situationen är. Om en patient har tagit en stor mängd digoxin kan kalium som frisätts från skelettmuskulatur orsaka hyperkalemi. Kaliumkoncentration i serum ska mätas innan kalium administreras vid överdosering av digoxin.

Bradyarytmier kan reagera på atropin, men tillfällig hjärtstimulering kan behövas. Ventrikulära arytmier kan reagera på lidokain eller fenytoin.

Dialys är inte ett effektivt sätt att avlägsna digoxin från kroppen om patienten har potentiellt livshotande förgiftning.

Digoxinspecifik Fab-antikropp (antitoxin) är en effektiv målinriktad behandling för digoxinförgiftning. Intravenös administrering av digoxinspecifika (får) antikroppsfragment (Fab) har lett till att de allvarliga symtomen på förgiftning orsakade av digoxin, digitoxin och relaterade hjärtglykosider snabbt försvinner. För mer information, se bruksanvisning för antikroppsfragment.

Farmakoterapeutisk grupp: hjärtglykosider, digitalisglykosider

ATC-kod: C01AA05

Verkningsmekanism

Digoxin ökar myokardiell sammandragning genom direkt effekt. Effekten är dos-responsrelaterad vid låga doser och vissa effekter erhålls även vid mycket låga doser. Dessa effekter förekommer också i frisk hjärtmuskel även om de inte leder till fysiologiska fördelar. Den primära effekten av digoxin är att specifikt hämma adenosintrifosfatas och därmed utbytet av natrium/kalium (Na⁺-K⁺). Den förändrade fördelningen av cellmembranjoner ökar upptaget av kalciumjoner i cellerna och därmed tillgängligheten av kalcium under myokardiell sammandragning. Digoxins effekt kan således öka avsevärt om den extracellulära kaliumnivån är låg. Hyperkalemi har en motsatt effekt.

Digoxin har samma hämmande effekt på mekanismen för Na⁺-K⁺-utbyte i celler i det autonoma nervsystemet. Digoxin stimulerar dessa nervceller så att de indirekt påverkar hjärtfunktionen. Ökning av efferenta vagusnervimpulser minskar sympatisk tonus och impulsledningshastigheten genom förmak och AV-knuta. Den betydande fördelen med digoxin är att den bromsar kammarrytmen.

Farmakodynamiska egenskaper

Indirekta förändringar i myokardiell kontraktilitet beror också på förändringar i venös tänjbarhet till följd av förändringar i autonom aktivitet och direkt venös stimulering. Interaktionen mellan direkta och indirekta effekter styr det totala cirkulationssvaret som inte är detsamma hos alla patienter. Hos patienter med supraventrikulär arytmi är det viktigt att neurogent bromsa atrioventrikulär ledning.

Hos patienter med hjärtsvikt är graden av neurohormonell aktivering förknippad med försämring av kliniskt tillstånd och ökad risk för dödsfall. Digoxin minskar aktiveringen av både det sympatiska nervsystemet och renin-angiotensinsystemet, oavsett inotropa effekter, och kan således minska dödligheten. Det är fortfarande oklart om detta beror på de hämmande effekterna på det sympatiska nervsystemet eller baroreflexmekanismerna.

Absorption

Den initiala intravenösa dosen åstadkommer en betydande farmakologisk effekt inom 5–30 minuter. Toppeffekten uppnås inom 1–5 timmar. Efter oral administrering absorberas digoxin från magen och den övre delen av tunntarmen. Om digoxin tas efter en måltid fördröjs absorptionen, men den totala mängden digoxin som absorberas är i allmänhet oförändrad. Om digoxin tas med en fiberrik måltid kan mängden som absorberas från den orala dosen minska.

Efter oral administrering inträder effekten inom 0,5–2 timmar och når en topp inom 2–6 timmar. Vid oral administrering av digoxin är biotillgängligheten ungefär 63 % (tablett) och 75 % (oral lösning).

Distribution

Den initiala distributionen av digoxin från det centrala till det perifera kompartmentet tar vanligtvis 6–8 timmar. Därefter minskar serumkoncentrationen av digoxin gradvis beroende på elimination av digoxin. Distributionsvolymen är hög (Vd_ss = 510 liter hos friska försökspersoner), vilket indikerar att digoxin är starkt bundet till kroppsvävnader. Digoxinkoncentrationerna är störst i hjärta, lever och njurar. I genomsnitt är koncentrationen i hjärtat 30-faldig jämfört med systemisk cirkulation. Koncentrationen i skelettmuskulaturen är mycket lägre, men detta lager kan inte ignoreras eftersom skelettmuskulaturen står för 40 % av den totala vikten. Cirka 25 % av den låga plasmakoncentrationen av digoxin är bunden till proteiner.

Metabolism

De huvudsakliga metaboliterna av digoxin är dihydrodigoxin och digoxigenin.

Eliminering

Den viktigaste elimineringsvägen är utsöndring av oförändrat läkemedel via njurarna.

Digoxin är ett substrat till P-glykoprotein. P-glykoprotein fungerar som transportprotein i enterocyternas apikala membran och kan begränsa digoxinabsorptionen. P-glykoproteinet i proximala njurtubuli verkar spela en viktig roll i njurutsöndringen av digoxin (se avsnitt Interaktioner).

Hos friska försökspersoner utsöndrades 60–75 % av en intravenös dos digoxin oförändrad i urinen under en sex dagars övervakningsperiod. Total digoxinclearance har visats vara direkt relaterad till njurfunktionen. Daglig utsöndring (%) är alltså en funktion av kreatininclearance, som i sin tur kan bestämmas utifrån stabilt serumkreatinin. Totalt digoxinclearance har visats vara 193 25 ml/min och njurclearance 152 24 ml/min hos friska försökspersoner.

Hos en liten andel av patienter omvandlar kolonbakterier oralt administrerat digoxin i magtarmkanalen till reduktionsprodukter som inte har någon effekt på hjärtat. Hos dessa personer kan mer än 40 % av dosen utsöndras i urinen som digoxinreduktionsprodukter. Njurclearance för de två huvudmetaboliterna är 79 13 ml/min (dihydrodigoxin) ja 100 26 ml/min (digoxigenin). Hos de flesta patienterna utsöndras digoxin oförändrat huvudsakligen via njurarna.

Den terminala halveringstiden för elimination av digoxin är 30–40 timmar hos patienter med normal njurfunktion.

Största delen av digoxin är bundet till vävnader och cirkulerar inte, vilket innebär att det inte elimineras effektivt under hjärt-lungmaskinbehandling. Endast cirka 3 % av digoxindosen elimineras under 5 timmars hemodialys.

Särskilda patientgrupper

Nyfödda, spädbarn och barn upp till 10 år

Hos nyfödda är njurclearance av digoxin långsammare och doseringen ska justeras i enlighet därmed. Detta ska beaktas särskilt när man behandlar prematura eftersom njurclearance återspeglar utveckling av njurfunktionen. Digoxinclearance vid 3 månader är 65,6 30 ml/min/1,73 m² och endast 32 7 ml/min/1,73 m² vid en vecka. Barn äldre än nyfödda kräver vanligen proportionellt högre doser än vuxna på basen av vikt och kroppsyta.

Njursvikt

Den terminala halveringstiden för elimination av digoxin förlängs hos patienter med nedsatt njurfunktion och kan vara cirka 100 timmar hos anuripatienter.

Karcinogenes, mutagenes

Digoxin visade sig inte vara genotoxiskt i in vitro-studier (Ames-test och lymfomtest på mus). Det finns inga data om digoxins karcinogenicitet.

Digoxin Orion mite 0,0625 mg tabletter

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Indigokarmin (FD&C Blue No. 2)

Modifierad majsstärkelse

Risstärkelse

Povidon

Magnesiumstearat

Digoxin Orion 0,25 mg och Digoxin Orion semi 0,125 mg tabletter

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Modifierad majsstärkelse

Magnesiumstearat

Risstärkelse

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DIGOXIN ORION tabletti
0,25 mg (L:kyllä) 90 fol (15,75 €)
DIGOXIN ORION MITE tabletti
0,0625 mg (L:kyllä) 90 fol (15,75 €)
DIGOXIN ORION SEMI tabletti
0,125 mg (L:kyllä) 90 fol (15,75 €)

PF-selosteen tieto

Digoxin Orion mite 0,0625 mg tabletter

90 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

60 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

30 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

Digoxin Orion semi 0,125 mg tabletter

90 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

60 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

30 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

Digoxin Orion 0,25 mg tabletter

90 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

60 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

30 tabletter. Vit, ogenomskinlig blister av PVC/aluminiumfolie.

Läkemedlets utseende:

Digoxin Orion mite 0,0625 mg tabletter

Blå, rund, bikonvex tablett med märkningen ”DO6” på den ena sidan och inget på den andra.

Digoxin Orion semi 0,125 mg tabletter

Vit, rund, platt tablett med märkningen ”DO12” på den ena sidan och inget på den andra.

Digoxin Orion 0,25 mg tabletter^*)

Vit, rund, bikonvex tablett med brytskåra och märkningen ”DO25” på den ena sidan och inget på den andra.

^*)Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

Ej relevant.

DIGOXIN ORION tabletti
0,25 mg 90 fol
DIGOXIN ORION MITE tabletti
0,0625 mg 90 fol
DIGOXIN ORION SEMI tabletti
0,125 mg 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooniset sydämen rytmihäiriöt (207).
• Peruskorvaus (40 %).

C01AA05

16.08.2025