OXCARBAZEPIN ORION filmdragerad tablett 150 mg, 300 mg, 600 mg

Varje Oxcarbazepin Orion 150 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg oxkarbazepin.

Varje Oxcarbazepin Orion 300 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg oxkarbazepin.

Varje Oxcarbazepin Orion 600 mg filmdragerad tablett innehåller 600 mg oxkarbazepin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett

Oxkarbazepin är avsett för behandling av partiella anfall med eller utan sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.

Oxkarbazepin är avsett för monoterapi eller som tilläggsbehandling hos vuxna och barn från 6 år ålder och äldre.

Dosering

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling inleds behandlingen med oxkarbazepin med en kliniskt effektiv dos som uppdelas i två deldoser. Dosen kan höjas enligt patientens kliniska svar. När andra antiepileptika ersätts med oxkarbazepin, ska dosen av andra samtidiga antiepileptika minskas gradvis då behandlingen med oxkarbazepin inleds. Vid tilläggsbehandling, då patientens totala tillförsel av antiepileptika ökar, kan dosen av andra samtidiga antiepileptika behöva minskas och/eller oxkarbazepindosen ökas i långsammare takt (se avsnitt Interaktioner).

Uppföljning av läkemedelsbehandlingens effekt

Effekten av oxkarbazepin baserar sig främst på funktionen av dess aktiva metabolit, d.v.s. 10-monohydroxiderivat (10-monohydroxy derivate, MHD) av oxkarbazepin (se avsnitt 5). Rutinmässig övervakning av plasmakoncentrationen av oxkarbazepin eller MHD behövs inte. Övervakningen kan dock vara nyttig i situationer där det förväntas att clearance av MHD kan variera (se avsnitt Varningar och försiktighet). I dessa situationer kan oxkarbazepindosen justeras (baserat på plasmakoncentrationer uppmätta 2–4 timmar efter dosering) så att de maximala MHD-plasmakoncentrationerna bibehålls på nivån < 35 mg/l.

Vuxna

Monoterapi

Rekommenderad startdos

Behandlingen med oxkarbazepin inleds med dosen 600 mg/dygn (8–10 mg/kg/dygn) uppdelad på två deldoser.

Underhållsdos

Dosen kan höjas enligt det kliniska behovet med högst 600 mg/dygn från startdosen med ca en veckas mellanrum, tills det önskade kliniska svaret uppnås. En terapeutisk effekt fås med doser som varierar mellan 600–2 400 mg/dygn.

I kontrollerade monoterapistudier på patienter som inte fick andra antiepileptika, visade sig dosen 1 200 mg/dygn vara effektiv. Dosen 2 400 mg/dygn har visats vara effektiv för patienter som reagerar sämre på behandlingen och vars andra antiepileptika har bytts ut till monoterapi med oxkarbazepin.

Rekommenderad maximaldos

Under kontrollerade förhållanden på sjukhus har dosökningar på upp till 2 400 mg/dygn genomförts under en period på 48 timmar.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos

Behandlingen med oxkarbazepin inleds med dosen 600 mg/dygn (8–10 mg/kg/dygn) uppdelad på två deldoser.

Underhållsdos

Dosen kan höjas enligt det kliniska behovet med högst 600 mg/dygn från startdosen med ca en veckas mellanrum, tills det önskade kliniska svaret uppnås. En terapeutisk effekt fås med doser som varierar mellan 600–2 400 mg/dygn.

Rekommenderad maximaldos

I en kontrollerad tilläggsbehandlingsstudie har dygnsdoser på 600–2 400 mg visat sig vara effektiva, trots att största delen av patienterna inte tolererade dosen 2 400 mg/dygn i huvudsak på grund av CNS-relaterade biverkningar, om inte dosen av andra samtidigt använda antiepileptika minskades.

Dygnsdoser på över 2 400 mg har inte studerats systematiskt i kliniska studier.

Äldre patienter (≥ 65-åringar)

Inga särskilda dosrekommendationer krävs vid behandling av äldre patienter, eftersom terapeutiska doser justeras individuellt för varje patient. Dosjustering rekommenderas dock för äldre patienter med njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min) (se information nedan om dosering vid njursvikt). Serumets natriumkoncentrationer ska övervakas noggrant hos patienter med risk för hyponatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med leversvikt

Ingen dosjustering krävs vid lindrig och måttlig leversvikt. Oxkarbazepin har inte studerats hos patienter med svår leversvikt, och därför ska försiktighet iakttas vid administrering av oxkarbazepin till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Patienter med njursvikt

Hos patienter med njursvikt (kreatininclearance under 30 ml/min) inleds oxkarbazepinbehandlingen med hälften av den normala startdosen (300 mg/dygn), och dosen ökas med minst en veckas mellanrum, tills det önskade kliniska svaret har uppnåtts (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Gradvis dosökning hos patienter med njursvikt kan kräva noggrannare uppföljning.

Pediatrisk population

Rekommenderad startdos

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling inleds behandlingen med oxkarbazepin med dosen 8–10 mg/kg/dygn uppdelad på två deldoser.

Underhållsdos

I tilläggsbehandlingstudier har underhållsdoser på 30–46 mg/kg/dygn, som uppnåddes inom två veckor, visat sig vara effektiva och väl tolererade hos barnpatienter. En terapeutisk effekt observerades med underhållsdoser på i medeltal 30 mg/kg/dygn.

Rekommenderad maximaldos

Dosen kan höjas enligt det kliniska behovet med högst 10 mg/kg/dygn från startdosen med ca en veckas mellanrum, högst till dosen 46 mg/kg/dygn, tills det önskade kliniska svaret uppnåtts (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Oxkarbazepin rekommenderas till 6-åriga barn och äldre. Säkerheten och effekten av preparatet har studerats i kontrollerade kliniska studier med ca 230 barn som var under 6 år gamla (minst 1 månad gamla). Oxkarbazepin rekommenderas inte för barn under 6 år eftersom säkerheten och effekten inte påvisats tillräckligt bra i denna åldersgrupp.

Alla ovannämnda dosrekommendationer (vuxna, äldre och barn) baseras på doser som använts i kliniska studier hos alla åldersgrupper. Mindre startdoser kan dock övervägas vid behov.

Administreringssätt

Oral administrering.

Tabletterna har en brytskåra och kan halveras för att underlätta nedsväljning. Tabletten får dock inte delas i lika stora doser. För barn som inte kan svälja tabletter eller om rätt dos inte kan ges som tabletter, finns en oral lösning av oxkarbazepin tillgänglig.

Oxcarbazepin Orion kan tas i samband med måltid eller på tom mage.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot eslikarbazepin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Överkänslighet

Typ I (omedelbara) överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, klåda, urtikaria, angioödem och anafylaxi har rapporterats efter marknadsintroduktionen. Fall av anafylaxi och angioödem i struphuvudet, stämbanden, läpparna och ögonlocken, har rapporterats hos patienter efter den första oxkarbazepindosen eller nästkommande doser. Om patienten utvecklar dessa reaktioner efter oxkarbazepindosen, ska medicineringen avslutas och en alternativ behandling inledas.

Patienter som uppvisat överkänslighetsreaktioner mot karbamazepin ska informeras om att ca 25–30 % av dessa patienter kan få en överkänslighetsreaktion (t.ex. en svår hudreaktion) vid användningen av oxkarbazepin (se avsnitt Biverkningar).

Överkänslighetsreaktioner (inklusive överkänslighetsreaktioner i flera olika organ) kan även inträffa hos patienter som inte har varit överkänsliga mot karbamazepin. Dessa reaktioner kan uppträda i huden, levern, blodet, lymfatisk vävnad eller i andra organ, antingen enskilt eller i samband med en systemisk reaktion (se avsnitt Biverkningar). Om tecken och symptom på överkänslighetsreaktioner uppträder, ska behandlingen med Oxcarbazepin Orion vanligtvis avbrytas omedelbart.

Hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, även Stevens–Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och erythema multiforme har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med användning av oxkarbazepin. Patienter med allvarliga hudreaktioner kan kräva sjukhusvård, eftersom dessa tillstånd kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Fall associerade med oxkarbazepin uppträdde både hos barn och hos vuxna. Mediantiden för reaktionens början var 19 dagar. Vissa fall där allvarliga hudreaktioner upprepades rapporterades när oxkarbazepin hade börjats på nytt. Patienter som får hudreaktioner av oxkarbazepin ska undersökas snabbt och behandlingen med Oxcarbazepin Orion ska avslutas omedelbart, såvida utslaget inte tydligt är läkemedelsrelaterat. Om läkemedlet avslutas, ska ersättning av oxkarbazepin med något annat antiepileptikum för att hindra anfall övervägas. Oxkarbazepin får inte inledas på nytt hos patienter som avslutat behandlingen på grund av överkänslighetsreaktioner mot läkemedelsbehandlingen (se avsnitt Kontraindikationer).

HLA-B*1502-allelen i hankinesisk, thailändsk och andra asiatiska populationer

HLA-B*1502-allelen har visats ha ett starkt samband med risken för att utveckla den allvarliga hudreaktionen Stevens–Johnsons syndrom (SJS) / toxisk epidermal nekrolys (TEN) under behandling med karbamazepin hos patienter med hankinesiskt och thailändskt ursprung. Den kemiska strukturen av oxkarbazepin är likartad med karbamazepin. Det är möjligt att bärare av HLA-B*1502-allelen har en risk för SJS/TEN även under behandling med oxkarbazepin. Det finns en del data som tyder på att detta kan uppträda i samband med oxkarbazepinbehandling. Ca 10 % av den hankinesiska och thailändska populationen är bärare av HLA-B*1502-allelen. Dessa patienter ska testas för HLA-B*1502-allelen före behandlingen med karbamazepin eller med en kemiskt liknande aktiv substans inleds, om möjligt. Om patienter med ovannämnt ursprung visar positivt testresultat, kan användning av oxkarbazepin övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

Eftersom HLA-B*1502-allelen är vanlig i andra asiatiska populationer (t.ex. över 15 % i Filippinerna och Malesien), kan testning av patienter som tillhör riskpopulationer övervägas.

HLA-B*1502-allelen är sällsynt i t.ex. populationer av europeisk härkomst, afrikaner, latinamerikaner, japaner och koreaner (< 1 %).

De ovannämnda allelfrekvenserna syftar på den procentuella andelen personer i populationen som bär på denna allel i sina kromosomer. Människan har två kopior av varje kromosom, men endast en HLA-B*1502-allel kan räcka för att öka risken för SJS, och därför är den procentuella andelen patienter som kan ha en ökad risk nästan två gånger så stor som allelfrekvensen.

HLA-A*3101-allelen hos populationer med europeiskt och japanskt ursprung

Det finns en del data som tyder på att HLA-A*3101-allelen är associerad med en ökad risk för hudbiverkningar orsakade av karbamazepinbehandling, såsom SJS, TEN, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom (DRESS), eller mindre allvarlig akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) samt makulopapulöst utslag hos patienter med europeiskt och japanskt ursprung.

Frekvensen av HLA-A*3101-allelen varierar betydande mellan olika etniska populationer. Prevalensen i europeiska populationer är 2–5 % och ca 10 % i den japanska populationen.

HLA-A*3101-allelen kan öka risken för hudreaktioner orsakade av karbamazepin (vanligtvis mindre allvarliga) från 5,0 % i den genomsnittliga populationen till 26,0 % bland individer med europeisk härkomst, medan avsaknad av HLA-A*3101-allelen minskar risken från 5,0 % till 3,8 %.

HLA-A*3101-allelen – övriga populationer

Frekvensen av denna allel har uppskattas uppträda hos under 5 % av australiensiska, asiatiska, afrikanska och nordamerikanska populationer (förutom några undantag då andelen är 5–12 %). Frekvenser över 15 % har uppskattats hos vissa etniska grupper i Sydamerika (Argentina och Brasilien), Nordamerika (USA: Navajo och Sioux, Mexiko: Sonora Seri) och södra Indien (Tamil Nadu) och mellan 10–15 % i andra inhemska etniska grupper i samma regioner.

De ovannämnda allelfrekvenserna syftar på den procentuella andelen personer i populationen som bär på denna allel i sina kromosomer. Människan har två kopior av varje kromosom, men endast en HLA-A*3101-allel kan räcka för att öka risken för SJS, och därför är den procentuella andelen patienter som kan ha en ökad risk nästan två gånger så stor som allelfrekvensen.

Det finns inte tillräckliga data som stöder en rekommendation för screening av HLA-A*3101-allelen innan behandling med karbamazepin eller kemiskt liknande substanser inleds.

Om det är känt att patienter av europeiskt eller japanskt ursprung är bärare av HLA-A*3101-allelen, kan behandling med karbamazepin eller kemiskt liknande substanser övervägas, om nyttan bedöms överväga riskerna.

Begränsningar med genetisk screening

Resultat från genetiska screeningar kan aldrig ersätta adekvat, vaksam övervakning och behandling av patienten. Många patienter med asiatiskt ursprung med HLA-B*1502-allelen kan behandlas med oxkarbazepin utan att utveckla SJS eller TEN. På motsvarande sätt kan HLA-B*1502-allelnegativa patienter av vilken som helst etnicitet utveckla SJS eller TEN, trots avsaknad av denna allel. Samma gäller för HLA-A*3101-allelen och risken för att utveckla SJS, TEN, DRESS, AGEP eller makulopapulöst utslag. Sambandet mellan dessa allvarliga hudreaktioner samt relaterad sjuklighet och andra eventuella faktorer (såsom antiepileptikados, patientmedverkan, andra samtidiga medicineringar och sjukdomar eller nivån av hudsymptomens övervakning) har inte utretts.

Information till hälso- och sjukvårdspersonal

Om man vill utreda förekomsten av HLA-B*1502-allelen, rekommenderas användning av högupplöst genotypningsmetod av HLA-B*1502-allelen. Testet är positivt om en eller två HLA-B*1502-alleler konstateras hos patienten, och negativt om ingen HLA-B*1502-allel hittas. På motsvarande sätt rekommenderas användning av högupplöst genotypningsmetod om man vill testa förekomsten av HLA-A*3101-allelen. Testet är positivt om en eller två HLA-A*3101-alleler hittas hos patienten och negativt om inga HLA-A*3101-alleler hittas.

Risk för förvärrande av krampanfall

Risk för förvärrande av krampanfall har rapporterats i samband med användning av oxkarbazepin. Risken för förvärrande av krampanfall har observerats särskilt hos barn, men den kan också förekomma hos vuxna. Om krampanfallen förvärras, ska behandlingen med Oxcarbazepin Orion avbrytas.

Hyponatremi

Natriumkoncentrationer i serum under 125 mmol/l, som vanligtvis inte orsakar symptom och inte kräver justering av behandlingen, har konstaterats hos upp till 2,7 % av patienter som behandlats med oxkarbazepin. Erfarenhet från kliniska studier visar att natriumkoncentrationen i serum normaliserades då oxkarbazepindosen minskades, oxkarbazepinbehandlingen avbröts eller då patienten fick konservativ behandling (t.ex. begränsat vätskeintag). Om patienten sedan tidigare har låg natriumkoncentration i serum associerad med njurfel (t.ex. SIADH-liknande syndrom) eller om patienten behandlas med läkemedel som sänker natriumkoncentrationen i serum (t.ex. diuretika, desmopressin) eller med NSAID-läkemedel (t.ex. indometacin), ska natriumkoncentrationen i serum mätas innan behandlingen inleds. Efter detta mäts natriumkoncentrationen i serum efter ca två veckor och efter detta en gång per månad under de tre första behandlingsmånaderna eller enligt kliniskt behov. Dessa risker gäller särskilt äldre patienter. Om användningen av läkemedel som sänker natriumkoncentrationen påbörjas under oxkarbazepinbehandlingen, ska natriumkoncentrationerna i serum övervakas på samma sätt. Om kliniska symptom som tyder på hyponatremi (se avsnitt Biverkningar) förekommer under oxkarbazepinbehandlingen, ska bestämning av serumets natrium vanligtvis övervägas. Hos andra patienter kan natriumkoncentrationen i serum bestämmas i samband med andra laboratorieundersökningar.

Vikten hos alla patienter med primär eller sekundär hjärtsvikt ska övervakas för att upptäcka eventuell vätskeretention. Om vätskeretention upptäcks eller hjärtats tillstånd försämras, ska natriumkoncentrationen i serum kontrolleras. Om hyponatremi konstateras är det viktigt att begränsa vätskeintaget. Eftersom oxkarbazepin i mycket sällsynta fall kan orsaka försvagad retledning i hjärtat, ska patienter med tidigare retledningsstörningar (t.ex. AV-block, arytmier) övervakas noggrant.

Hypotyreos

Hypotyreos är en biverkning av oxkarbazepin (med frekvens ”mindre vanliga”, se avsnitt Biverkningar). Med tanke på hur viktiga sköldkörtelhormoner är för barns utveckling efter födseln, rekommenderas monitorering av sköldkörtelfunktionen hos pediatriska patienter som behandlas med Oxcarbazepin Orion.

Leverfunktion

Hepatit har rapporterats i mycket sällsynta fall, och det korrigerades i de flesta fallen. Om leverbiverkningar misstänks ska leverfunktionen kontrolleras och avbrytning av Oxcarbazepin Orion-behandlingen övervägas. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med svår leversvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska försiktighet iakttas särskilt avseende startdosen och titreringsskedet av dosen. Övervakning av plasmakoncentrationen av MHD-metaboliten av oxkarbazepin kan övervägas (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Hematologiska effekter

Hos patienter som behandlats med oxkarbazepin har det i sällsynta fall rapporterats agranulocytos, aplastisk anemi och pancytopeni efter marknadsintroduktion (se avsnitt Biverkningar). Avbrytning av användning av läkemedlet ska övervägas om tecken på signifikant benmärgssuppression utvecklas hos patienten.

Självdestruktivt beteende

Självdestruktiva tankar och självdestruktivt beteende har rapporterats hos patienter som använder antiepileptika oberoende av indikationen. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika har visat en något ökad risk för självdestruktiva tankar och beteende. Mekanismen för den ökade risken är okänd, och en eventuell ökad risk p.g.a. oxkarbazepin kan inte uteslutas.

Patienterna ska uppföljas för självdestruktiva tankar och självdestruktivt beteende, och behovet av lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och deras anhöriga) ska instrueras att kontakta en läkare om självdestruktiva tankar eller självdestruktivt beteende förekommer.

Hormonella preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder ska varnas om att samtidig användning av oxkarbazepin med hormonella preventivmedel kan göra preventivmedel av denna typ ineffektiva (se avsnitt Interaktioner). I samband med behandling med Oxcarbazepin Orion rekommenderas någon kompletterande icke-hormonell preventivmetod.

Alkohol

Försiktighet ska iakttas om alkohol används i samband med oxkarbazepinbehandlingen, på grund av en möjlig additiv sederande effekt.

Utsättande av behandlingen

Såsom med andra antiepileptika, ska oxkarbazepin sättas ut gradvis för att minimera risken för eventuellt ökad anfallsfrekvens.

Övervakning av plasmakoncentrationer

Trots att sambandet mellan dosen och plasmakoncentrationen av oxkarbazepin eller mellan plasmakoncentrationen och den kliniska effekten eller toleransen inte är så tydliga, kan övervakning av plasmakoncentrationen vara till nytta i situationer där dålig patientmedverkan misstänks eller när förändringar i MHD-clearance förväntas, t.ex. vid följande situationer:

• förändringar i njurfunktionen (se avsnitt Dosering och administreringssätt Njursvikt)
• graviditet (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning och 5)
• samtidig användning av medicinering som inducerar leverenzymer (se avsnitt Interaktioner)

Enzyminduktion

Oxkarbazepin och dess farmakologiskt aktiva metabolit (monohydroxiderivat, MHD) är in vitro och in vivo svaga inducerare av cytokrom P450-enzymerna CYP3A4 och CYP3A5, som metaboliserar ett stort antal läkemedel, t.ex. immunsuppressorer (t.ex. ciklosporin, takrolimus), orala preventivmedel (se nedan) och vissa andra antiepileptika (t.ex. karbamazepin). Detta resulterar i lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel (se nedanstående tabell med samlade resultat om interaktioner med andra antiepileptika).

Oxkarbazepin och MHD är svaga UDP-glukuronyltransferasinducerare in vitro (effekterna på specifika enzymer i denna grupp är okända). Oxkarbazepin och MHD kan därför ha en svag inducerande effekt in vivo på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. När medicinering med oxkarbazepin inleds eller då dosen justeras, tar det 2–3 veckor att uppnå induktionsnivån.

Om behandlingen med oxkarbazepin avslutas, kan en dosreduktion av samtidigt använda läkemedel vara nödvändig och ska avgöras på basen av klinisk övervakning och/eller övervakning av plasmakoncentrationen. Induktionen avtar sannolikt gradvis under 2–3 veckor efter utsättning av läkemedlet.

Hormonella preventivmedel: Oxkarbazepin har visats påverka de båda komponenterna i orala preventivmedel, etinylestradiol (EE) och levonorgestrel (LNG). Medianvärdet för AUC för etinylestradiol minskade med 48–52 % och för levonorgestrel med 32–52 %. Därför kan samtidig användning av oxkarbazepin och hormonella preventivmedel göra dem ineffektiva (se avsnitt Varningar och försiktighet). En annan pålitlig preventivmetod ska användas.

Enzymhämning

Oxkarbazepin och MHD hämmar CYP2C19. Interaktioner kan därför uppkomma då höga oxkarbazepindoser ges tillsammans med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP2C19 (t.ex. fenytoin). Plasmakoncentrationer av fenytoin ökade med till och med 40 % då oxkarbazepin gavs i doser över 1 200 mg/dag (se nedanstående tabell med samlade resultat om interaktioner med andra antiepileptika). I sådana fall kan en dosreducering av samtidigt administrerat fenytoin behövas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Antiepileptika och enzyminducerande läkemedel

Eventuella interaktioner mellan oxkarbazepin och andra antiepileptika utvärderades i kliniska studier. Effekten av dessa interaktioner på den genomsnittliga tid-koncentrationsgrafens area (AUC) och C_min-värdet sammanfattas i nedanstående tabell.

Sammanfattning över interaktioner mellan oxkarbazepin och andra antiepileptika

Potenta inducerare av cytokrom P450-enzymer och/eller UGT-enzymer (rifampicin, karbamazepin, fenytoin och fenobarbiton) har visats minska MHD-koncentrationen i plasma/serum hos vuxna (29–49 %); hos barn i åldern 4–12 ökade clearance av MHD med ca 35 % vid administrering av ett av dessa tre enzyminducerande antiepileptika jämfört med monoterapi. Samtidig behandling med oxkarbazepin och lamotrigin har associerats med en ökad risk för biverkningar (illamående, sömnighet, yrsel och huvudvärk). När ett eller flera antiepileptika administreras samtidigt med oxkarbazepin, kan en noggrann dosbestämning och/eller övervakning av plasmakoncentrationen övervägas från fall till fall, särskilt vid behandling av barnpatienter som samtidigt behandlas med lamotrigin.

Ingen autoinduktion har observerats i samband med oxkarbazepin.

Interaktioner med andra läkemedel

Cimetidin, erytromycin, viloxazin, warfarin och dextropropoxifen hade ingen effekt på farmakokinetiken av MHD.

En interaktion mellan oxkarbazepin och MAO-hämmare är teoretiskt möjlig, vilket baserar sig på den strukturella likheten mellan oxkarbazepin och tricykliska antidepressiva läkemedel.

Patienter som behandlats med tricykliska antidepressiva läkemedel var med i kliniska undersökningar, men inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades.

Samtidig användning av litium och oxkarbazepin kan öka neurotoxiciteten.

Kvinnor som kan bli gravida och preventivmedel

Behandling med oxkarbazepin kan resultera i att effekten av preventivtabletter som innehåller etinylestradiol (EE) och levonorgestel (LNG) sviktar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Kvinnor i fertil ålder ska instrueras att använda speciellt effektiva preventivmetoder (helst icke-hormonella preventivmetoder, såsom spiral) under behandlingen med oxkarbazepin.

Graviditet

Allmänt om risker relaterade till epilepsi och antiepileptika:

Hos den behandlade populationen har en ökning av missbildningar observerats vid polyterapi, särskilt vid polyterapi inkluderande valporat.

Dessutom får en effektiv epilepsibehandling inte avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomen är skadligt både för modern och fostret.

Risker relaterade till oxkarbazepin:

Det finns en måttlig mängd data från gravida kvinnor (300–1 000 graviditeter). Data för oxkarbazepin associerat med kongenitala missbildningar är dock begränsade. Den totala andelen missbildningar är inte högre med oxkarbazepin jämfört med andelen som observeras hos normalpopulationen (2–3 %). En måttlig teratogen risk kan dock inte helt uteslutas på grund av denna måttliga mängd av data. De studier som undersökt riskerna för utvecklingsneurologiska störningar hos barn som exponerats för oxkarbazepin under graviditet är motstridiga och en risk kan inte uteslutas.

Med beaktande av ovanstående data:

• Om kvinnor som behandlas med oxkarbazepin blir gravida eller planerar graviditet, ska användningen av detta preparat utvärderas noggrant. Den lägsta effektiva dosen ska användas och monoterapi ska eftersträvas så långt det är möjligt, åtminstone under de tre första månaderna av graviditeten.
• Effektiv antiepileptisk behandling med oxkarbazepin under graviditet ska inte avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomen är skadligt för både modern och fostret.

Övervakning och prevention:

Vissa antiepileptika kan förvärra folsyrabrist, vilket kan vara en bidragande orsak till medfödda fostermissbildningar. Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditet. Eftersom effekten av denna tilläggsmedicinering inte har bevisats, kan fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som använt folsyra som tilläggsmedicinering.

Data från ett begränsat antal kvinnor visar att koncentrationen av oxkarbazepins aktiva metabolit, 10-monohydroxiderivat (MHD), kan minska gradvis under graviditeten. För att hålla anfallen under tillräcklig kontroll rekommenderas noggrann övervakning av det kliniska svaret under hela graviditeten hos kvinnor som får oxkarbazepinmedicinering. Bestämning av förändringar i MHD-koncentrationen i plasma bör övervägas. Om dosen har höjts under graviditeten bör uppföljning av MHD-koncentrationer efter förlossningen också övervägas.

Nyfödda:

Blödningsstörningar hos nyfödda har rapporterats i samband med leverinducerande antiepileptika. Som en försiktighetsåtgärd ska K₁-vitamin ges i förebyggande syfte under de sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet för att undvika blödningsstörningar.

Amning

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit (MHD) passerar över i bröstmjölk hos människa. Begränsade data tyder på att ammade spädbarns MHD-plasmakoncentrationer är 0,2–0,8 mikrog/ml, vilket motsvarar upp till 5 % av moderns MHD-plasmakoncentration. Även om exponeringen verkar vara låg, kan en risk för spädbarnet inte uteslutas. Därför ska både fördelen med amning och den potentiella risken för biverkningar hos spädbarnet övervägas när beslut fattas om amning ska ske medan oxkarbazepin används. Vid amning ska barnet övervakas för biverkningar som dåsighet och försämrad viktökning.

Fertilitet

Det finns inga humandata avseende fertilitet.

Hos råttor har ingen effekt på fertiliteten konstaterats för oxkarbazepin. Effekter på reproduktionsparametrar observerades hos honråttor med en MHD-dos som är jämförbar med motsvarande humana doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Oxkarbazepin har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I samband med användning av oxkarbazepin har biverkningar såsom svindel, sömnighet, ataxi, diplopi, dimsyn, synstörningar, hyponatremi och minskad medvetandegrad (för fullständig lista över biverkningar, se avsnitt Biverkningar) rapporterats, särskilt vid behandlingsstart och i samband med dosjustering (oftare vid doshöjning). Patienter ska därför iaktta försiktighet vid framförande av fordon eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna som observeras hos över 10 % av patienterna, är sömnighet, huvudvärk, yrsel, diplopi, illamående, kräkningar och trötthet.

Säkerhetsprofilen baserar sig på biverkningar från kliniska studier som anses bero på oxkarbazepin. Dessutom har kliniskt signifikanta biverkningsrapporter från studier utförda med utsedda patienter och erfarenhet efter marknadsintroduktion tagits i beaktande.

Biverkningarna (tabell 1) presenteras enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Biverkningarna inom varje organsystem har grupperats efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först. Biverkningarna är presenterade inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom nämns frekvensklassen vid varje biverkning som baserar sig på följande definitioner (CIOMS III): mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 1. Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

# Överkänslighet (inklusive överkänslighetsreaktioner i flera olika organ) som är förknippat med t.ex. utslag eller feber. Överkänslighetsreaktioner kan också uppträda i andra organ eller system, t.ex. i blodet och lymfatisk vävnad (t.ex. eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, splenomegali), levern (t.ex. avvikande leverfunktionstest, hepatit), muskler och leder (t.ex. ledsvullnad, muskelsmärta, ledsmärta), nervsystemet (t.ex. hepatoencefalopati), njurarna (t.ex. njursvikt, interstitiell nefrit, proteinuri), lungorna (t.ex. lungödem, astma, bronkospasm, interstitiell lungsjukdom, andnöd), angioödem.

†En minskning av natriumkoncentrationerna i serum under nivån 125 mmol/l har observerats hos upp till 2,7 % av patienter som behandlats med oxkarbazepin med frekvensen vanliga (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hyponatremi orsakar vanligtvis inte symptom och kräver inte en justering av behandlingen.

Vid användning av oxkarbazepin kan hyponatremi utvecklas i mycket sällsynta fall, associerad med symptom och fynd såsom krampanfall, encefalopati, minskad medvetandegrad, förvirring (se även Centrala och perifera nervsystemet för ytterligare biverkningar), synstörningar (t.ex. dimsyn), hypotyreos, kräkningar och illamående. Minskning av natriumkoncentrationerna i serum utvecklades vanligtvis under de tre första månaderna av oxkarbazepinbehandlingen, trots att serumkoncentrationen av natrium minskade till nivån < 125 mml/l först efter över 1 år efter behandlingens början hos vissa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Preparatets säkerhetsprofil var i allmänhet liknande som den som konstaterats hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Enstaka överdoseringsfall har rapporterats. Den högsta dosen var ca 48 000 mg.

Symptom på överdosering

Störningar i elektrolyt- och vätskebalansen: hyponatremi

Ögon: diplopi, mios, dimsyn

Magtarmkanalen: illamående, kräkningar, hyperkinesi

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället: utmattning

Undersökningar: minskad andningsfrekvens, förlängd QTc-tid

Centrala och perifera nervsystemet: trötthet och sömnighet, svindel, ataxi och nystagmus, tremor, koordinationsstörningar (avvikande koordination), kramper, huvudvärk, koma, medvetandeförlust, dyskinesi

Psykiska störningar: aggression, agitation, förvirringstillstånd

Blodkärl: hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: andnöd.

Behandling av överdosering

En specifik antidot saknas. Symptomatisk och understödjande behandling ges enligt behov. Avlägsnande av läkemedlet genom magsköljning och/eller inaktivering med hjälp av medicinskt kol ska övervägas.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, Karboxamidderivat, ATC-kod: N03AF02

Farmakodynamisk effekt

Den farmakologiska effekten av oxkarbazepin baserar sig främst på dess metabolit (MHD) (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Verkningsmekanismen av oxkarbazepin och MHD anses huvudsakligen basera sig på blockering av spänningskänsliga natriumkanaler, varvid hyperexcitering av nervcellsmembraner minskar, nervcellernas upprepade impulsledning inhiberas och retledningen av de synaptiska impulserna minskar. Dessutom kan även ökad kaliumkonduktans och modulering av högspänningsaktiverade kalciumkanaler bidra till de antikonvulsiva effekterna. Inga signifikanta interaktioner med receptorer för hjärnans neurotransmittorer eller modulatorer har observerats.

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit (MHD) är potenta och effektiva antikonvulsanter hos djur. De skyddade gnagare från generaliserade tonisk-kloniska anfall, och i mindre grad från kloniska anfall och stoppade eller minskade frekvensen av kroniskt recidiverande partiella anfall hos rhesusapor med aluminiumimplantat. Ingen toleransutveckling (försvagning av den antikonvulsiva aktiviteten) mot tonisk-kloniska anfall observerades när möss behandlades dagligen i 5 dagar och råttor behandlades dagligen i 4 veckor med oxkarbazepin eller MHD.

En prospektiv, öppen, icke-jämförande, observativ multicenterstudie efter marknadsintroduktion utfördes i Indien under 24 veckor. Den totala studiepopulationen omfattade 816 patienter, varav 256 pediatriska patienter (1 mån–19 år) fick oxkarbazepin som monoterapi för behandling av generaliserade tonisk-kloniska anfall (antingen sekundära eller primära). Startdosen av oxkarbazepin var 8–10 mg/kg/dygn uppdelat i två deldoser hos alla patienter > 6 år. Studiepopulationen omfattade 27 försökspersoner i åldern 1 mån–6 år. Hos dessa försökspersoner var startdosen 4,62–27,27 mg/kg/dygn och underhållsdosen 4,29–30,00 mg/kg/dygn. Det primära effektmåttet var minskning i anfallsfrekvensen från utgångsvärdet vid vecka 24. Hos försökspersoner i åldern 1 mån–6 år (n = 27) minskade antalet anfall från 1 [intervall 1–12] till 0 [0–2]. I åldersgruppen med 7–12-åringar (n = 77) minskade antalet från 1 [1–22] till 0 [0–1] och i åldersgruppen med 13–19-åringar (n = 152) minskade antalet från 1 [1–32] till 0 [0–3]. Inga särskilda säkerhetsrisker observerades hos pediatriska patienter. Data om behandlingens nyttor och risker hos barn under 6 år som erhölls från studien är inte tillräckliga för att dra slutsatser (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Baserat på data från de randomiserade, kontrollerade studierna rekommenderas inte användning av oxkarbazepin för barn under 6 år, eftersom effekten och säkerheten inte påvisats adekvat (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Pediatrisk population

Två randomiserade, bedömarblindade, doskontrollerade effektstudier (studie 2 339 och 2 340) har utförts med pediatriska patienter i åldrarna 1 månad till < 17 år (n = 31 patienter i åldern 6–< 17 år; n = 189 patienter i åldersgruppen < 6 år). Dessutom har ett antal öppna studier med barn utförts. Säkerhetsprofilen av oxkarbazepin hos yngre barn (< 6 år) var i allmänhet likartad med den hos äldre barn (≥ 6-åringar). I vissa studier upptäcktes dock en ≥ 5-faldig skillnad mellan yngre barn (< 4 år) och äldre barn (≥ 4 år) i andelen patienter med kramper (7,9 % hos yngre barn och 1,0 % hos äldre barn) och i andelen patienter som upplevt status epilepticus-händelser (5 % respektive 1 %).

Absorption

Vid peroral tillförsel av oxkarbazepin absorberas oxkarbazepin fullständigt och metaboliseras i hög grad till sin farmakologiskt aktiva metabolit (MHD)

När friska frivilliga män tog oxkarbazepin i engångsdoser på 600 mg på tom mage, var det genomsnittliga C_max av MHD 34 mikromol/l, vilket motsvarade median t_max på 4,5 timmar.

I en massabalansstudie på människa var endast 2 % av den totala radioaktiviteten i plasma från oförändrat oxkarbazepin, ca 70 % var från MHD och resten av senare mindre metaboliter som elimineras snabbt.

Eftersom föda inte påverkar absorptionshastigheten eller -graden av oxkarbazepin, kan oxkarbazepin tas med eller utan mat.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen för MHD är 49 liter.

Ca 40 % av MHD binds till serumproteiner, främst albumin. Bindningen var oberoende av serumkoncentrationen inom det terapeutiska området. Oxkarbazepin och MHD binder inte till surt alfa-1 glykoprotein.

Oxkarbazepin och MHD passerar placentan. I ett fall var plasmakoncentrationen av MHD densamma hos den nyfödda och modern.

Metabolism

Oxkarbazepin reduceras snabbt av cytosolenzymer i levern till MHD, som huvudsakligen ansvarar för den farmakologiska effekten av oxkarbazepin. MHD metaboliseras vidare genom konjugering med glukuronsyra. En liten del (4 % av dosen) oxideras till den farmakologiskt inaktiva metaboliten (10,11-dihydroxiderivat, DHD).

Eliminering

Oxkarbazepin elimineras ur kroppen främst som metaboliter, som huvudsakligen utsöndras via njurarna. Mer än 95 % av dosen återfinns i urinen, mindre än 1 % som oförändrat oxkarbazepin. Med avföringen utsöndras mindre än 4 % av dosen. Ca 80 % av dosen utsöndras i urinen antingen som glukuronider av MHD (49 %) eller som oförändrat MHD (27 %), medan andelen av det inaktiva DHD är ca 3% och andelen konjugat av oxkarbazepin är 13 % av dosen.

Oxkarbazepin elimineras snabbt från plasma och dess skenbara halveringstid är 1,3–2,3 timmar. Däremot är den skenbara halveringstiden av MHD i plasma i genomsnitt 9,3 ± 1,8 timmar.

Dosproportionalitet

Steady-state koncentration av MHD i plasma uppnås inom 2–3 dagar när patienterna får oxkarbazepin två gånger per dag. Vid steady state är farmakokinetiken av MHD linjär och uppvisar dosproportionalitet med doserna 300–2 400 mg/dygn.

Särskilda patientgrupper

Patienter med leversvikt

Farmakokinetiken och metabolismen av oxkarbazepin och MHD utvärderades hos friska frivilliga personer och hos personer med försvagad leverfunktion efter en oral 900 mg engångsdos. Lindrig eller måttlig leversvikt påverkade inte farmakokinetiken av oxkarbazepin eller MHD. Oxkarbazepin har inte studerats hos patienter med svår leversvikt.

Patienter med njursvikt

Det finns en linjär korrelation mellan njurclearance av MHD och kreatininclearance. När 300 mg oxkarbazepin ges som en engångsdos till patienter med njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min), förlängs halveringstiden av MHD med ca 60–90 % (från 10 timmar till 16–19 timmar) och AUC fördubblas jämfört med vuxna med normal njurfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av oxkarbazepin utvärderades i kliniska studier på pediatriska patienter som fick oxkarbazepin med dosen 10–60 mg/kg/dag. Viktjusterad clearance av MHD minskar med ökande ålder och vikt och närmar sig vuxnas värde. Vikjusterad clearance hos 4–12-åriga barn är i genomsnitt ca 40 % högre än hos vuxna. Därför uppskattas exponering av MHD hos dessa barn vara två tredjedelar av vuxnas värde vid användning av motsvarande viktjusterade doser. När vikten ökar hos 13-åringar och äldre patienter, uppnår den viktjusterade clearancen av MHD troligen vuxnas värde.

Graviditet

Data från ett begränsat antal kvinnor tyder på att plasmakoncentrationen av MHD kan minska gradvis under hela graviditeten (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Äldre patienter

Vid administrering av oxkarbazepin som en engångsdos (300 mg) eller upprepat (600 mg/dygn) till friska frivilliga äldre patienter (60–82 år), var de maximala plasmakoncentrationerna och AUC-värdena av MHD 30–60 % högre än hos yngre frivilliga (18–32-åringar). Jämförelse av kreatininclearance mellan unga och äldre försökspersoner visar att skillnaden berodde på en åldersrelaterad minskning av kreatininclearance. Särskilda dosrekommendationer krävs inte, eftersom de terapeutiska doserna justeras individuellt.

Kön

Inga könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos barn, vuxna eller äldre patienter.

Prekliniska data tyder inte på några särskilda risker hos människan på basen av vad farmakologiska mutagenicitets- och karcinogenicitetsstudier med oxkarbazepin och dess farmakologiskt aktiva metabolit (MHD) visar.

Tecken på njurtoxicitet observerades vid toxicitetsstudier med upprepad exponering hos råttor, men inte i studier med hundar eller möss.

Immuntoxicitet

Immunstimuleringstest på mus visade att MHD (och i mindre utsträckning oxkarbazepin) kan orsaka fördröjd överkänslighet.

Mutagenicitet

Oxkarbazepin ökade frekvensen av mutationer i ett Ames-test in vitro i frånvaro av metabolisk aktivering i en av fem studerade bakteriestammar. Oxkarbazepin och MHD ökade frekvensen av kromosomala aberrationer och/eller polyploidi i CHO-bestämning in vitro i frånvaro av metabolisk aktivering. Ames-testet för MHD var negativt och ingen mutagen eller klastogen aktivitet sågs med varken oxkarbazepin eller MHD i V79-celler i kinesisk hamster in vitro. Både oxkarbazepin och MHD saknade klastogena och aneugena effekter (bildande av mikrokärnor) i benmärgstest på råttor in vivo.

Reproduktionstoxicitet

Hos råttor påverkade oxkarbazepin inte fertiliteten hos något av könen vid orala doser upp till 150 mg/kg/dygn, där det inte finns någon säkerhetsmarginal.

Hos hondjur observerades störningar i brunstcykeln och minskning av gulkroppen, implanterade och levande embryon med en MHD-dos jämförbar med humandoser (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Standardprov av reproduktionstoxicitet hos gnagare och kaniner visade ökad embryofetal dödlighet och/eller viss fördröjd tillväxt hos fostret och/eller den nyfödda med modertoxiska doser. Fostermissbildningar hos råttor ökade i en av de åtta embryofetala toxicitetsstudierna där oxkarbazepin eller MHD användes med doser som också var modertoxiska (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Karcinogenicitet

I karcinogenicitetsstudier utvecklades tumörer i levern (råtta och mus), i testiklarna och i granulosaceller i honornas genitalier (råtta) hos djur som behandlats med oxkarbazepin. Förekomsten av levertumörer berodde troligtvis på induktion av leverns mikrosomenzymer, vars effekt, som inte kan uteslutas, är svag eller fattas hos patienter som behandlats med oxkarbazepin. Testikeltumörer kan ha berott på förhöjda koncentrationer av luteiniserande hormon. Eftersom koncentrationerna av luteiniserande hormon inte stiger hos människan, anses dessa tumörer inte vara kliniskt signifikanta. I karcinogenicitetsstudier på råttor med MHD observerades en dosberoende ökning av förekomsten av granulosacelltumörer i honornas genitalier (livmoderhals och vagina). Effekterna uppträdde vid en dosnivå som är jämförbar med den förväntade kliniska exponeringen. Mekanismen bakom utvecklandet av dessa tumörer är inte fullt utredd, men den kan vara relaterad till ökade estradiolkoncentrationer specifikt hos råtta. Den kliniska betydelsen av dessa tumörer är oklar.

Tablettkärna:

Kiseldioxid (för dental användning) (E551)

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Hypromellos (E464)

Krospovidon (Ph. Eur. typ A) (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol 8 000

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

Järnoxid, svart (E172) (endast i 150 mg tabletterna)

Talk (E553b)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OXCARBAZEPIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg (L:ei) 100 fol (17,91 €)
300 mg (L:ei) 100 fol (32,57 €)
600 mg (L:ei) 100 fol (60,72 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning: PVC/PE/PVDC och baksida av aluminiumfolie.

Blisterförpackning med 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 och 200 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

150 mg: Ljusbruna, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter (tjocklek ca 4,4 mm, längd ca 11,1 mm och bredd ca 5,6 mm) med brytskåra på båda sidorna. På ena sidan av tabletten finns markeringen ‘150’ på den ena sidan av brytskåran.

300 mg: Gula, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter (tjocklek ca 5,4 mm, längd ca 15,1 mm och bredd ca 6,6 mm) med brytskåra på båda sidorna. På ena sidan av tabletten finns markeringen ‘300’ på den ena sidan av brytskåran.

600 mg: Rosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter (tjocklek ca 7,0 mm, längd ca 18,6 mm och bredd ca 8,1 mm) med brytskåra på båda sidorna. På ena sidan av tabletten finns markeringen ‘600’ på den ena sidan av brytskåran.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

OXCARBAZEPIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 100 fol
300 mg 100 fol
600 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AF02

22.03.2024