PRAMIPEXOLE ORION tablett 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg

En Pramipexole Orion 0,088 mg-tablett innehåller 0,125 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat motsvarande 0,088 mg pramipexol.

En Pramipexole Orion 0,18 mg-tablett innehåller 0,25 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat motsvarande 0,18 mg pramipexol.

En Pramipexole Orion 0,35 mg-tablett innehåller 0,5 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat motsvarande 0,35 mg pramipexol.

En Pramipexole Orion 0,7 mg-tablett innehåller 1,0 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat motsvarande 0,7 mg pramipexol.

En Pramipexole Orion 1,1 mg-tablett innehåller 1,5 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat motsvarande 1,1 mg pramipexol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Pramipexole Orion-tabletterna är avsedda för vuxna som behandling av symptom på idiopatisk Parkinsons sjukdom enskilt (utan levodopa) eller tillsammans med levodopa till de sista skedena av sjukdomen då effekten av levodopa avtar eller blir ojämn, och terapeutiska fluktuationer förekommer (”end of dose” eller ”on-off”-fenomen).

Pramipexole Orion-tabletterna är avsedda för vuxna för behandling av medelsvårt eller svårt idiopatiskt rastlösa ben-syndrom med en maximal dos på 0,54 mg bas (0,75 mg salt) (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Dosering

Parkinsons sjukdom

Dygnsdosen delas upp i tre lika stora doser.

Initial behandling

Startdosen av pramipexol är 0,264 mg/dygn (motsvarar 0,375 mg salt/dygn). Dosen ökas gradvis från startdosen var femte till var sjunde dag. Dosen ökas tills den största terapeutiska effekten uppnås, förutsatt att patienten inte får outhärdliga biverkningar.

Om en ytterligare ökning av dosen är nödvändig, kan dygnsdosen av pramipexol höjas med 0,54 mg (motsvarar 0,75 mg salt) en gång i veckan upp till en maximal dygnsdos på 3,3 mg (motsvarar 4,5 mg salt). Det ska trots allt beaktas att frekvensen av sömnighet ökar vid användning av högre doser än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) per dag (se avsnitt Biverkningar).

Underhållsbehandling

Dygnsdosen av pramipexol är individuell, och den varierar mellan 0,264–3,3 mg (motsvarar 0,375–4,5 mg salt). I tre väsentliga studier upptäcktes det att läkemedlet blev effektivt med en dygnsdos på 1,1 mg (motsvarar 1,5 mg salt) när dosen ökades. Noggrannare dosjusteringar ska göras enligt det kliniska svaret och frekvensen av biverkningarna. I kliniska studier behandlades ca 5 % av patienterna med pramipexoldoser under 1,1 mg (motsvarar 1,5 mg salt). Vid behandling av sena stadier av Parkinsons sjukdom kan man med dygnsdoser på över 1,1 mg (motsvarar 1,5 mg salt) pramipexol uppnå en terapeutisk fördel hos patienter, hos vilka en minskning av levodopadosen eftersträvas. En minskning av levodopadosen rekommenderas både vid dosökningsfasen av Pramipexole Orion och vid underhållsbehandlingen enligt individuella svar (se avsnitt Interaktioner).

Avbrytning av behandlingen

Plötslig avbrytning av dopaminerg behandling kan leda till utveckling av malignt neuroleptiskt syndrom eller utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist. Pramipexoldosen ska minskas gradvis med 0,54 mg bas (motsvarar 0,75 mg salt) per dag tills den dagliga dosen minskat till 0,54 mg (motsvarar 0,75 mg salt). Därefter ska dosen minskas med 0,264 mg bas (motsvarar 0,375 mg salt) per dag (se avsnitt Varningar och försiktighet). Utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist kan uppkomma, trots att dosen minskas gradvis, och en tillfällig dosökning kan vara nödvändig före gradvis dosminskning fortsätts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av pramipexol är beroende av njurfunktionen. I början av behandlingen rekommenderas följande dos:

• Om kreatininclearance är över 50 ml/min, behöver dygnsdosen eller dosintervallet inte minskas.
• Hos patienter med kreatininclearance mellan 20–50 ml/min uppdelas dygnsdosen av Pramipexole Orion-tabletterna i två olika administreringstillfällen; startdosen är 0,088 mg (motsvarar 0,125 mg salt) två gånger per dag (0,176 mg/dygn motsvarar 0,25 mg salt/dygn). Den högsta dygnsdosen av pramipexol på 1,57 mg (motsvarar 2,25 mg salt) får inte överskridas.
• Hos patienter med kreatininclearance under 20 ml/min administreras Pramipexole Orion-tabletternas dygnsdos som en engångsdos; startdosen är 0,088 mg/dygn (motsvarar 0,125 mg salt/dygn). Den högsta dygnsdosen pramipexol på 1,1 mg (motsvarar 1,5 mg salt), får inte överskridas.

Om njurfunktionen försämras under underhållsbehandlingen, ska dygnsdosen av Pramipexole Orion-tabletterna minskas med lika många procent som kreatininclearance har minskat, d.v.s. om kreatininclearance minskar med 30 % ska dygnsdosen av Pramipexole Orion-tabletterna minskas med 30 %. Dygnsdosen kan uppdelas i två olika administreringstillfällen om kreatininclearance är 20–50 ml/min, och om clearance är under 20 ml/min kan en engångsdos ges.

Nedsatt leverfunktion

Vid nedsatt leverfunktion behöver dosen sannolikt inte justeras, eftersom ca 90 % av det absorberade läkemedlet utsöndras via njurarna. En eventuell inverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av pramipexol har dock inte undersökts.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Pramipexole Orion har inte fastställts vid behandling av barn och unga under 18 år. Det är inte lämpligt att använda Pramipexole Orion hos pediatrisk population vid behandling av Parkinsons sjukdom.

Rastlösa ben-syndrom

Den rekommenderade startdosen av Pramipexole Orion är 0,088 mg bas (motsvarar 0,125 mg salt) en gång dagligen 2–3 timmar före sänggående. För patienter med behov av ytterligare symtomatisk lindring, kan dosen ökas var 4:e till 7:e dag, till maximalt 0,54 mg bas (motsvarar 0,75 mg salt) per dag (visas i tabellen nedan). Lägsta effektiva dos ska användas (se avsnitt Varningar och försiktighetAugmentation av rastlösa ben-syndrom).

*vid behov

Patientens svar ska utvärderas efter 3 månaders behandling och behovet av fortsatt behandling ska omvärderas. Om behandlingen avbryts för en längre tid än några dagar ska den inledas på nytt genom att titrera dosen enligt ovanstående tabell.

Avbrytning av behandlingen

Eftersom en daglig terapeutisk dos vid behandling av rastlösa ben-syndrom inte överskrider 0,54 mg bas (0,75 mg salt), kan Pramipexole Orion-behandlingen avslutas utan en gradvis minskning av dosen. I en 26 veckor lång placebokontrollerad studie upptäcktes rastlösa ben-syndromets rebound-fenomen (försämring av symptomens svårighetsgrad jämfört med den ursprungliga nivån) hos 10 % av patienterna (hos 14 av 135) efter plötsligt avslutad behandling. Denna effekt konstaterades vara likadan med alla doser.

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av pramipexol är beroende av njurfunktionen. Hos patienter med kreatininclearance över 20 ml/min behöver den dagliga dosen inte minskas. Användning av pramipexol har inte undersökts hos hemodialyspatienter eller patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändigt vid nedsatt leverfunktion, eftersom ca 90 % av det absorberade läkemedlet utsöndras via njurarna.

Pediatrisk population

Användning av Pramipexole Orion hos barn och unga under 18 år rekommenderas inte, eftersom data om säkerhet och effekt saknas.

Tourettes syndrom

Pediatrisk population

Användning av Pramipexole Orion hos barn och unga under 18 år rekommenderas inte, eftersom dess säkerhet och effekt inom denna åldersgrupp inte fastställts. Pramipexole Orion ska inte användas hos barn och unga med Tourettes syndrom, eftersom nytta-riskförhållandet vid behandlingen av detta syndrom är negativt (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.)

Administreringssätt

Tabletterna sväljs oralt tillsammans med vatten. De kan tas antingen i samband med föda eller vid annat tillfälle.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Vid ordinering av Pramipexole Orion-tabletter för Parkinsons sjukdom rekommenderas en dosminskning enligt avsnitt Dosering och administreringssätt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Hallucinationer

Man vet att hallucinationer är en biverkning av behandling med dopaminagonister och levodopa. Patienter ska informeras om att hallucinationer, främst visuella, kan förekomma.

Dyskinesi

Vid behandling av sena stadier av Parkinsons sjukdom kan kombinationsbehandling med levodopa orsaka ofrivilliga tvångsrörelser i början av behandlingen när dosen av Pramipexole Orion-tabletterna ökas. Om dessa uppträder ska levodopadosen minskas.

Dystoni

Axial dystoni, inklusive framåtböjning av huvudet (antecollis), framåtböjning av ländryggen (kamptokormi) och Pisa-syndrom, har rapporterats hos vissa patienter med Parkinsons sjukdom efter inledandet av pramipexolbehandlingen eller efter en dosökning. Trots att dystoni kan vara ett symptom på Parkinsons sjukdom, har symptomen av dessa patienter lindrats efter en minskning av pramipexoldosen eller efter avslutad behandling. Om dystoni uppkommer, ska den dopaminerga medicineringen kontrolleras och en justering av pramipexoldosen övervägas.

Plötsligt insomnande och sömnighet

Sömnighet och plötsligt insomnande har associerats med användning av pramipexol, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under dagsaktiviteter, i vissa fall utan att patienten är medveten om det eller utan varningssymptom, har rapporterats i mindre vanliga fall. Patienterna ska informeras om detta och rådas att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner under Pramipexole Orion-behandlingen. De patienter som upplevt sömnighet och/eller plötsligt insomnande får inte köra bil eller använda maskiner under behandlingen. Dessutom kan en minskning av dosen eller avbrytning av behandlingen övervägas. Patienter ska varnas om en eventuell ökning av effekterna av pramipexol vid samtidig användning av andra sederande läkemedel eller alkohol (se avsnitt Interaktioner, Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner och Biverkningar).

Impulskontrollstörningar

Patienter ska övervakas regelbundet på grund av risken för utveckling av impulskontrollstörningar. Patienter och deras närståendevårdare ska informeras om att beteendesymptom (såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar eller tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande) som är relaterade med impulskontrollstörningar kan förekomma hos patienter som använt dopaminagonister, inklusive pramipexol. En dosminskning eller avslutad medicinering ska övervägas om dessa symptom uppträder.

Mani och delirium

Patienter ska övervakas regelbundet på grund av risken för utveckling av mani och delirium. Patienterna och deras närståendevårdare ska informeras om att mani och delirium kan förekomma hos patienter som använder pramipexol. En dosminskning eller avslutad medicinering ska övervägas om dessa symptom uppträder.

Patienter med psykotiska sjukdomar

Patienter med psykotiska sjukdomar ska endast behandlas med dopaminagonister om nyttorna som fås anses vara större än de eventuella riskerna. Användning av antipsykotiska läkemedel tillsammans med pramipexol ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Oftalmologiska undersökningar

Oftalmologiska undersökningar rekommenderas med jämna mellanrum eller om försvagad syn uppträder.

Svår kardiovaskulär sjukdom

Försiktighet ska iakttas vid användning av Pramipexole Orion-tabletter hos patienter med svår kardiovaskulär sjukdom. Övervakning av blodtrycket rekommenderas särskilt i början av behandlingen, eftersom postural hypotension är förknippad med dopaminerg behandling som en allmän riskfaktor.

Malignt neuroleptikasyndrom

Symptom på malignt neuroleptikasyndrom har observerats då användningen av en dopaminagonist har avslutats plötsligt (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist (DAWS)

Utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist har rapporterats i samband med användning av dopaminagonister, också pramipexol (se avsnitt Biverkningar). När behandlingen av patienter med Parkinsons sjukdom avslutas, ska pramipexoldosen minskas gradvis (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Enligt begränsade data kan risken för utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist vara större hos patienter med impulskontrollstörningar eller hos patienter som får dopaminagonister med höga dygnsdoser och/eller höga kumulativa doser. Abstinenssymptom kan bl.a. vara apati, ångest, depression, utmattning, svettning och smärta som levodopa inte har en effekt på. Patienterna ska informeras om eventuella abstinenssymptom före gradvis minskning av pramipexoldosen och avslutning av behandlingen. Patienternas tillstånd ska övervakas noggrant i samband med gradvis dosminskning och avslutad behandling. Om abstinenssymptomen är svåra och/eller ihållande, kan tillfällig användning av den lägsta effektiva pramipexoldosen övervägas.

Augmentation av rastlösa ben-syndrom (förstärkning av symtomen)

Behandling av rastlösa ben-syndrom med pramipexol kan leda till augmentation. Augmentation innebär att symtomen börjar tidigare under kvällen (eller till och med under eftermiddagen), en ökning av symtomen och en spridning av symtomen även till andra extremiteter. Risken för augmentation kan öka med högre dos. Före behandling ska patienterna informeras om att augmentation kan uppkomma och ska uppmanas att kontakta läkare vid symtom på augmentation. Om augmentation misstänks, ska dosjustering till lägsta effektiva dos eller utsättning av pramipexol övervägas (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Biverkningar).

Plasmaproteinbindning

Pramipexol binds till plasmaproteiner endast i liten utsträckning (< 20 %), och dess metabolism är låg hos människan. På grund av detta är interaktioner med läkemedel som har en effekt på bindningen till plasmans proteiner eller elimineringen via metabolism osannolika. Eftersom antikolinerga läkemedel huvudsakligen elimineras genom metabolism, är en potentiell interaktion begränsad. Dock har inga interaktioner med antikolinerga läkemedel undersökts. Det finns inga farmakokinetiska interaktioner med selegilin eller levodopa.

Läkemedel som hämmar aktiv renal eliminering eller konkurrerar om den

Cimetidin minskade njurclearance av pramipexol med ca 34 %, sannolikt genom att hämma utsöndring av katjoner via njurtubuli. Därför kan läkemedel som hämmar denna aktiva utsöndring via njurtubuli eller själv elimineras på ett liknande sätt, såsom cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatin, kinin och prokainamid, ha interaktioner med pramipexol. Till följd av detta minskar clearance av pramipexol. En minskning av pramipexoldosen ska övervägas när dessa läkemedel används samtidigt med Pramipexole Orion-behandling.

Kombination med levodopa

När Pramipexole Orion-tabletter ges tillsammans med levodopa rekommenderas en minskning av levodopadosen och att dosen av övriga antiparkinsonmedel hålls oförändrad när Pramipexole Orion-dosen ökas.

Patienterna ska varnas om en eventuell ökning av effekterna av pramipexol vid samtidig användning av andra sederande läkemedel eller i kombination med alkohol (se avsnitt Varningar och försiktighet, Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner och Biverkningar).

Antipsykotiska läkemedel

Användning av antipsykotiska läkemedel tillsammans med pramipexol ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet), t.ex. om antagonistiska effekter kan förväntas.

Graviditet

Preparatets effekt på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. I undersökningar utförda med råttor och kaniner hade pramipexol inga teratogena effekter, men var fostertoxiskt hos råttor med doser som också var toxiska för modern (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Pramipexole Orion-tabletter bör inte användas under graviditeten ifall användningen inte tydligt är oundviklig, d.v.s. om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Eftersom behandling med pramipexol hämmar utsöndringen av prolaktin hos människan, är det sannolikt att mjölkutsöndringen hämmas. Utsöndringen av pramipexol i modersmjölken har inte undersökts hos människan. Hos råttor var koncentrationen av radioaktivt märkt läkemedel högre i mjölk än plasma.

Pramipexole Orion-behandling ska inte användas under amning på grund av avsaknad av studieresultat från människor. Om användning trots allt är oundvikligt, ska amningen avbrytas.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts hos människa. I djurförsök hade pramipexol en effekt på brunstcykeln och den minskade på honornas fertilitet såsom det förväntas av dopaminagonister. I dessa undersökningar upptäcktes dock inga direkta eller indirekta skadliga effekter på hanarnas fertilitet.

Pramipexole Orion-tabletterna kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Hallucinationer och sömnighet kan förekomma i samband med behandlingen.

Patienter som behandlas med Pramipexole Orion och lider av sömnighet och/eller plötsligt insomnande, får inte köra bil eller göra något, där en minskad vaksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner), tills upprepade symptom och sömnighet anses ha upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar).

Baserat på en analys av poolade placebokontrollerade studier kunde man jämföra 1 923 pramipexolpatienter med 1 354 placebopatienter, och biverkningar rapporterades allmänt i båda grupperna. 63 % av pramipexolpatienterna och 52 % av placebopatienterna rapporterade minst en biverkning.

Största delen av läkemedlets biverkningar förekommer vanligtvis i början av behandlingen och de flesta försvinner vid fortsatt behandling.

Inom varje organsystem har biverkningarna listats enligt frekvensen (antalet patienter som förväntas få biverkningar) genom användning av följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Parkinsons sjukdom, vanligaste biverkningarna

De vanligaste (≥ 5 %) rapporterade biverkningarna som förekom oftare under behandling med pramipexol än med placebo, var illamående, dyskinesi, hypotension, yrsel, sömnighet, sömnlöshet, förstoppning, hallucinationer, huvudvärk och utmattning hos patienter med Parkinsons sjukdom. Incidensen av sömnighet ökar vid användning av doser högre än 1,5 mg pramipexolsalt per dygn (se avsnitt Dosering och administreringssätt). En vanlig biverkning som förekom vid kombination med levodopa var dyskinesi. Hypotension kan förekomma i början av behandlingen, särskilt om pramipexoldosen ökas alltför snabbt.

Tabell 1. Parkinsons sjukdom

¹Denna biverkning har observerats vid användning efter marknadsintroduktion. Med 95 % säkerhet är frekvensen högst mindre vanliga, eventuellt ännu lägre än detta. En exakt beräkning av frekvensen är inte möjlig, eftersom denna biverkning inte förekom i kliniska studier där 2 762 patienter med Parkinsons sjukdom som behandlades med pramipexol deltog.

Rastlösa ben-syndrom, vanligaste biverkningarna

De vanligaste (≥ 5 %) rapporterade biverkningarna under pramipexolbehandling av patienter med rastlösa ben-syndrom var illamående, huvudvärk, yrsel och utmattning. Illamående och utmattning rapporterades oftast hos kvinnliga patienter som behandlades med pramipexol (20,8 % och 10,5 %, i denna ordning) jämfört med manliga patienter (6,7 % och 7,3 %, i denna ordning).

Tabell 2: Rastlösa ben-syndrom

¹ Denna biverkning har observerats vid användning efter marknadsintroduktion. Med 95 % säkerhet är frekvensen högst mindre vanliga, eventuellt ännu lägre än detta. En exakt beräkning av frekvensen är inte möjlig, eftersom denna biverkning inte förekom i kliniska studier där 1 395 patienter med rastlösa ben-syndrom som behandlades med pramipexol deltog.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Sömnighet

Pramipexol är ofta associerad med sömnighet och har i mindre vanliga fall förknippats med stark sömnighet under dagtid och plötsligt insomnande (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Libidostörningar

Pramipexol kan i mindre vanliga fall vara förknippad med libidostörningar (ökning eller minskning).

Impulskontrollstörningar

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar eller köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som använt dopaminagonister, inklusive pramipexol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en retrospektiv massundersökning och fall-kontroll-tvärsnittsundersökning av 3 090 patienter med Parkinsons sjukdom hade 13,6 % av alla patienter som fick dopaminerg eller icke-dopaminerg behandling symptom på en försvagad impulskontroll under de sista sex månaderna. Symptom som observerades var bl.a. patologiskt spelberoende, tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt sexuellt beteende (hypersexualitet). Möjliga enstaka riskfaktorer för försvagad impulskontroll var dopaminerg behandling och dopaminerg behandling med högre doser, yngre ålder (≤ 65 år), ogift status och förekomsten av patologiskt spelberoende i släkten som patienten själv rapporterat.

Utsättningssyndrom efter behandling med dopaminagonist

Vid minskning eller avslutning av användning av dopaminagonister, inklusive pramipexol, kan icke-motoriska biverkningar vara möjliga. Symptom är bl.a. apati, ångest, depression, utmattning, svettning och smärta (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hjärtsvikt

I kliniska studier och i användning efter marknadsintroduktion har hjärtsvikt rapporterats hos patienter som använt pramipexol. I farmakoepidemiologiska studier var användningen av pramipexol förknippad med en ökad risk för hjärtsvikt jämfört med en situation där pramipexol inte användes (observerat riskförhållande 1,86; 95 % CI, 1,21–2,85).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns ingen klinisk erfarenhet av en stor överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopaminagonist, inkluderande illamående, kräkningar, hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen specifik antidot för överdosering av en dopaminagonist. Om tecken på stimulering av det centrala nervsystemet uppkommer, kan administrering av ett neuroleptikum vara indicerat. Behandling av överdosering kan kräva stödåtgärder för de vitala funktionerna i samband med magsköljning, iv-rehydrering, administrering av aktivt kol och EKG-övervakning.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid parkinsonism, Dopaminagonister, ATC-kod: N04BC05.

Verkningsmekanism

Pramipexol är en dopaminagonist som binder sig mycket selektivt och specifikt till dopamin D₂-undergruppens receptorer, särskilt till D₃-receptorer, och den har en fullständig inre (”intrinsic”) effekt.

Pramipexol lindrar motoriska störningar som är typiska för Parkinsons sjukdom genom att stimulera dopaminreceptorer i striatum. I djurförsök har det observerats att pramipexol hämmar syntes, frisättning och cirkulation av dopamin.

Verkningsmekanismen av pramipexol vid behandling av rastlösa ben-syndrom är okänd. Neurofarmakologiska bevis tyder på en primär störning i det dopaminerga systemet.

Farmakodynamiska effekter

Hos frivilliga försökspersoner har dosberoende minskning av prolaktinkoncentrationen upptäckts. I en klinisk studie av friska frivilliga där dosen av pramipexol-depottabletterna titrerades snabbare än rekommenderat (var tredje dag) till 3,15 mg pramipexol (motsvarar 4,5 mg salt) per dygn, observerades förhöjt blodtryck och ökad hjärtfrekvens. Dessa effekter observerades inte i studier med patienter.

Klinisk effekt och säkerhet vid behandling av Parkinsons sjukdom

Pramipexolbehandling lindrar symptom hos personer med idiopatisk Parkinsons sjukdom. I placebokontrollerade kliniska studier har ca 1 800 patienter deltagit (Hoehns och Yahrs stadium I–IV). Av dessa var ca 1 000 i ett framskridet skede av sjukdomen, behandlades samtidigt med levodopa och led av motoriska komplikationer.

Vid behandling av tidigt och sent skede av Parkinsons sjukdom kvarstod effekten av pramipexolbehandlingen ca 6 månader i kontrollerade kliniska studier. I öppna fortsättningsstudier som varade över 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.

I en kontrollerad dubbelblind klinisk studie som pågick i 2 år ledde initial behandling med pramipexol till fördröjning av uppkomsten av motoriska symptom och minskade signifikant deras frekvens jämfört med levodopa. Denna fördröjning av motoriska symptom som uppnås med pramipexol ska ställas i proportion med att levodopa förbättrade flera motoriska funktioner som mättes som genomsnittlig förändring av UPDRS-värdet. Hallucinationer och sömnighet förekom oftare vid dosens titreringsskede hos personer som behandlades med pramipexol, men det fanns ingen skillnad i frekvensen av dessa symptom mellan de olika grupperna under underhållsbehandlingen. Dessa uppgifter ska beaktas vid inledandet av pramipexolbehandling hos patienter med Parkinsons sjukdom.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har beviljat frigörelse från skyldigheten att överlämna studieresultat från användningen av pramipexol vid behandling av Parkinsons sjukdom i alla pediatriska patientgrupper (se instruktionerna i avsnitt Dosering och administreringssätt för användning vid behandling av pediatrisk population).

Klinisk effekt och säkerhet vid behandling av rastlösa ben-syndrom

Effekten av pramipexol utvärderades i fyra placebokontrollerade kliniska studier där ca 1 000 patienter med måttligt till mycket svårt idiopatiskt rastlösa ben-syndrom deltog.

Som mått på den primära effekten användes den genomsnittliga förändringen från den ursprungliga nivån på rastlösa ben-syndrom skalan (IRLS) och Clinical Global Impression-Improvement-skalan (CGI-I). I de båda primära slutmätpunkterna var skillnaderna statistiskt signifikanta med pramipexolsaltdoser på 0,25 mg, 0,5 mg och 0,75 mg jämfört med placebo. IRLS-poängen från den ursprungliga nivån förbättrades efter 12 veckors behandling med placebo från 23,5 till 14,1 och med pramipexol från 23,4 till 9,4 (doserna förenade). Den anpassade genomsnittliga skillnaden var

-4,3 poäng (CI 95 % -6,4; -2,1 poäng, p-värde < 0,0001). Beräknat från CGI-I fanns det 51,2 % responders (förbättrad, mycket förbättrad) hos dem som använde placebo och hos 72 % som använde pramipexol (20 % skillnad CI 95 %: 8,1 %; 31,8 %, p < 0,0005). Effekten observerades med en dos på 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dygn efter den första behandlingsveckan.

I en över tre veckor lång placebokontrollerad polysomnografistudie minskade pramipexol signifikant antalet periodiska fotrörelser under den tid man var i sängen.

Långvarig effekt undersöktes i en placebokontrollerad klinisk studie. Efter 26 veckors behandling var den anpassade genomsnittliga minskningen av IRLS-totalpoängen 13,7 i pramipexolgruppen och 11,1 i placebogruppen. Behandlingens genomsnittliga skillnad (-2,6) var statistiskt signifikant (p =0,008). Beräknat från CGI-I fanns det 50,3 % (80/159) responders (förbättrad, mycket förbättrad) i placebogruppen och 68,5 % (111/162) i pramipexolgruppen (p = 0,001). Utifrån detta är NNT-värdet (antalet patienter som måste behandlas för att en ska dra fördel) 6 patienter (95 % konfidensintervall: 3,5; 13,4).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat uppskov från kravet att skicka in studieresultat från användning av pramipexol vid behandlingen av rastlösa ben-syndrom hos en eller flera pediatriska patientgrupper (se avsnitt Dosering och administreringssätt för information om behandling av pediatrisk population).

Klinisk effekt och säkerhet vid behandling av Tourettes syndrom

Effekten av pramipexol (0,0625–0,5 mg/dag) utvärderades hos 6–17-åriga pediatriska patienter med Tourettes syndrom i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som varade 6 veckor och där en flexibel läkemedelsdos användes. Av 63 randomiserade patienter fick 43 pramipexol och 20 placebo. Den primära slutmätpunkten var en förändring av den totala poängmängden av tic-symptom (TTS) från det ursprungliga värdet på Yale Global Tic Severity-skalan (YGTSS). I den primära slutmätpunkten upptäcktes ingen skillnad mellan pramipexol och placebo. I sekundära slutmätpunkter, såsom totala poängantalet i YGTSS, på Patient Global Impression of Improvement-skalan (PGI-I), på Clinical Global Impression of Improvement-skalan (CGI-I) eller på Clinical Global Impressions of Severity Illness-skalan (CGI-S) fanns det ingen skillnad mellan pramipexol och placebo. Biverkningar som förekom hos minst 5 % av patienterna i pramipexolgruppen och oftare hos patienter som fått pramipexol än de som fått placebo var: huvudvärk (27,9 %, placebo 25,0 %), sömnighet (7,0 %, placebo 5,0 %), illamående (18,6 %, placebo 10,0 %), kräkningar (11,6 %, placebo 0,0 %), smärta i övre buken (7,0 %, placebo 5,0 %), ortostatisk hypotension (9,3 %, placebo 5,0 %), muskelsmärta (9,3 %, placebo 5,0 %), sömnstörning (7,0 %, placebo 0,0 %), andnöd (7,0 %, placebo 0,0 %) och övre luftvägsinfektion (7,0 %, placebo 5,0 %). Andra betydande biverkningar som ledde till avslutad behandling med prövningsläkemedlet hos patienter som fick pramipexol var konfusion, talstörning och försämrat tillstånd (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Absorption

Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Den absoluta biotillgängligheten är över 90 % och den maximala plasmakoncentrationen uppnås inom 1–3 timmar. Födointag minskar inte på den totala absorptionen, men absorptionshastigheten minskar. Kinetiken av pramipexol är linjär och plasmakoncentrationen varierar endast lite mellan patienter.

Distribution

Hos människan är proteinbindningen av pramipexol mycket låg (< 20 %), och distributionsvolymen är stor (400 l). Hos råttor har man upptäckt höga pramipexolkoncentrationer i hjärnvävnaden; koncentrationerna var ungefär 8-faldiga jämfört med plasmakoncentrationerna.

Metabolism

Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människan.

Eliminering

Pramipexol elimineras huvudsakligen genom att utsöndras oförändrat via njurarna; ca 90 % av en ¹⁴C-märkt dos utsöndras genom njurarna och endast mindre än 2 % av dosen utsöndras i avföringen. Total clearance av pramipexol är ca 500 ml/min och njurclearance ca 400 ml/min. Elimineringens halveringstid (t½) varierar från 8 timmar hos unga patienter till 12 timmar hos äldre patienter.

I toxicitetsstudier visades det att en upprepad pramipexoldos orsakade funktionella effekter som huvudsakligen var riktade mot det centrala nervsystemet och honors reproduktionsfunktioner. Dessa orsakades troligtvis av en ökad farmakologisk effekt av pramipexol.

Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt minskad hjärtfrekvens observerades hos minigris. Hos apor observerades en hypotensiv effekt.

Potentiella effekter av pramipexol på reproduktionsfunktioner har undersökts hos råttor och kaniner. Pramipexol hade inga teratogena effekter hos råttor och kaniner, men hos råttor upptäcktes fostertoxicitet med doser som var toxiska för modern. På grund av valet av djurarter och det begränsade antalet undersökta parametrar har biverkningar på graviditet eller hanarnas fertilitet inte utretts fullständigt.

Hos råttor har fördröjd utveckling av könsorganen observerats (såsom avlossning av förhuden och öppning av vaginan). Betydelsen av detta är inte känd hos människan.

Pramipexol var inte mutagent. I karcinogenicitetsstudier utvecklade hanråttor hyperplasi av Leydigceller och adenom, vilka antagligen orsakas av pramipexolens hämmande effekt på prolaktin. Detta fynd har ingen klinisk betydelse för människan. I samma studie observerades det också att effekten av pramipexol med doser på 2 mg/kg (som salt) och högre var förknippad med degeneration av retinan hos albinoråttor. Denna effekt observerades inte hos pigmenterade råttor, och inte heller i en tvåårig karcinogenicitetsstudie av albinomöss eller någon annan undersökt art.

Mannitol (E421)

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Detta läkemedelspreparat kräver inga särskilda temperaturanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PRAMIPEXOLE ORION tabletti
0,088 mg (L:ei) 30 fol (5,73 €)
0,18 mg (J) (L:ei) 30 fol (4,63 €), 100 fol (7,18 €)
0,35 mg (J) (L:ei) 100 fol (18,24 €)

PF-selosteen tieto

10 tabletter i OPA-/Aluminium-/PVC-/Aluminiumblister.

Förpackningarna innehåller 3 eller 10 blister.

Förpackningsstorlekar: 30 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Pramipexole Orion 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,1 mg tabletter kan delas i två lika stora doser.

De två parallella linjerna på 1,1 mg tabletten är inte till för att dela tabletten i lika stora doser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PRAMIPEXOLE ORION tabletti
0,088 mg 30 fol
0,18 mg 30 fol, 100 fol
0,35 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BC05

27.05.2024