LOSARTAN ORION filmdragerad tablett 12,5 mg, 50 mg, 100 mg

Losartan Orion 12,5 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 12,5 mg losartankalium.

Hjälpämne med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 25,5 mg laktos.

Losartan Orion 50 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 50 mg losartankalium.

Hjälpämne med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 102 mg laktos.

Losartan Orion 100 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg losartankalium.

Hjälpämne med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 204 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett).

• behandling av essentiell hypertension hos vuxna samt barn och ungdomar i åldern 6–18 år
• behandling av njursjukdom hos vuxna med hypertoni och typ 2-diabetes mellitus med proteinuri ≥ 0,5 g/dag som del i en blodtryckssänkande behandling (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper)
• behandling av kronisk hjärtsvikt hos vuxna patienter när behandling med ACE-hämmare inte är lämpligt på grund av biverkningar, särskilt hosta, eller kontraindikationer. Om hjärtsvikten är i balans med ACE-hämmare, får behandlingen inte bytas ut till losartan. Patienterna ska ha en ejektionsfraktion i vänsterkammare ≤ 40 % och ska vara kliniskt stabila vid användning av läkemedel för behandling av kronisk hjärtsvikt.
• för att minska risken för stroke hos vuxna då patienten har hypertension och vänsterkammarhypertrofi har konstaterats med EKG (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper, LIFE-studien, Etniskt ursprung).

Dosering

Hypertension

För de flesta patienter är en lämplig start- och underhållsdos 50 mg en gång per dygn. Maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 3–6 veckor efter påbörjad behandling. Hos vissa patienter kan en doshöjning till 100 mg en gång per dygn (på morgonen) medföra en mer effektiv blodtryckssänkning. Losartan Orion-tabletter kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper), särskilt tillsammans med diuretika (t.ex. hydroklortiazid).

Hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och proteinuri (minst 0,5 g/dygn)

En vanlig startdos är 50 mg/dygn. Dosen kan höjas till 100 mg en gång per dygn enligt blodtryckssvaret, tidigast en månad efter att behandlingen inletts. Losartan Orion-tabletter kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande medel (t.ex. diuretika, kalciumblockerare, alfa- och betablockerare samt centralt verkande antihypertensiva läkemedel) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper) såväl som med insulin och andra allmänt använda hypoglykemiska läkemedel (t.ex. sulfonylureider, glitazoner och glukosidashämmare).

Hjärtsvikt

En vanlig startdos med Losartan Orion-tabletter för patienter med hjärtsvikt är 12,5 mg en gång per dygn. Dosen ska vanligtvis höjas med en veckas intervall (m.a.o. 12,5 mg per dygn, 25 mg per dygn, 50 mg per dygn, 100 mg per dygn upp till en maximal dos av 150 mg en gång per dygn) enligt patientens tillstånd.

För att minska risken för stroke då patienten har hypertension och vänsterkammarhypertrofi har konstaterats med EKG

En vanlig startdos är 50 mg losartan en gång per dygn. Enligt blodtryckssvaret tilläggs en liten dos hydroklortiazid till behandlingen och/eller losartandosen höjs till 100 mg en gång per dygn.

Särskilda patientgrupper

Patienter med minskad blodvolym

Om patientens blodvolym är förminskad (t.ex. om patienten behandlas med hög dos diuretika) kan en lägre startdos på 25 mg en gång per dygn övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med njursvikt och hemodialyspatienter

Njursvikt och hemodialysbehandling förutsätter ingen dosjustering av startdosen.

Patienter med leversvikt

En dosminskning bör övervägas hos patienter med leversvikt i anamnesen. Erfarenhet kring behandling av patienter med svår leversvikt saknas. Losartan Orion är därför kontraindicerat vid behandling av patienter med svår leversvikt (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

6 månader–yngre än 6 år

Säkerhet och effekt för barn i åldern 6 månader–yngre än 6 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

6–18 år

Till patienter som kan svälja tabletten är den rekommenderade dosen 25 mg en gång per dygn då patientens vikt är 20–50 kg. Dosen kan i undantagsfall höjas till 50 mg en gång per dygn. Dosen ska justeras enligt blodtryckssvaret.

Hos patienter som väger över 50 kg är en standarddos 50 mg en gång per dygn. Dosen kan i undantagsfall ökas till maximalt 100 mg en gång per dygn. Dygnsdoser över 1,4 mg/kg (eller 100 mg) har inte studerats vid behandling av barnpatienter.

Losartan rekommenderas inte för yngre än 6-åringar, eftersom information om behandling av denna patientgrupp är begränsad.

Losartan rekommenderas inte för barn med glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min/1,73 m², eftersom data saknas (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Losartan rekommenderas inte heller för barn med leversvikt (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig hos äldre patienter, även om en lägre dos (25 mg) ska övervägas som inledande behandling för över 75-åringar.

Administreringssätt

Losartan Orion filmdragerade tabletter ska sväljas med ett glas vatten.

Tabletterna kan tas i samband med måltid eller på tom mage.

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet och Förteckning över hjälpämnen
• andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• svår leversvikt
• samtidig användning av Losartan Orion med preparat som innehåller aliskiren är kontraindicerat om patienten har diabetes mellitus eller njursvikt (glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Överkänslighet

Angioödem. Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tungan) ska följas noggrant (se avsnitt Biverkningar).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive losartan (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med losartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Hypotension och störningar i elektrolyt- eller vätskebalansen

Symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen och efter dosökning, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller natriumbrist (på grund av effektiv diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar). Dessa tillstånd ska korrigeras innan behandling med losartan inleds eller behandlingen ska inledas med en lägre startdos (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Detta gäller även barnpatienter i åldern 6–18 år.

Elektrolytstörningar

Elektrolytstörningar är vanliga hos både patienter med diabetes och hos andra patienter vars njurfunktion är nedsatt, och de ska korrigeras. I en klinisk studie där patienter med typ 2-diabetes och nefropati deltog, förekom hyperkalemi mer frekvent i gruppen som fick losartanbehandling jämfört med gruppen som fick placebo (se avsnitt Biverkningar).

Plasmakoncentrationen av kalium samt värden för kreatininclearance ska därför följas noggrant. Patientens tillstånd ska följas särskilt noga om patienten har hjärtsvikt och kreatininclearance mellan 30–50 ml/min. Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg eller saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum (t.ex. läkemedel som innehåller trimetoprim) tillsammans med losartan rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Leversvikt

Baserat på farmakokinetiska data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, ska en lägre dos övervägas hos patienter med leversvikt i anamnesen. Erfarenhet av behandling med losartan hos patienter med svår leversvikt saknas. Därför ska losartan inte ges till patienter med svår leversvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Losartan rekommenderas inte som behandling till barnpatienter med leversvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Njursvikt

Till följd av blockad av renin-angiotensinsystemet har förändringar i njurfunktionen rapporterats, bl.a. njursvikt (särskilt hos patienter vars njurfunktion är beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystemets funktion, såsom patienter med svår hjärtsvikt eller tidigare njursvikt).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har ökning av ureakoncentrationen i blodet och kreatininkoncentrationen i serum rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid enda kvarvarande njure. Dessa förändringar i njurfunktionen kan vara reversibla då behandlingen avslutas.

Försiktighet ska iakttas vid användning av losartan hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid enda kvarvarande njure.

Pediatrisk population med njursvikt

Losartan rekommenderas inte till barn med glomerulär filtrationshastighet under 30 ml/min/1,73 m² eftersom inga data finns tillgänglig (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Njurfunktionen ska följas regelbundet under losartanbehandlingen, eftersom funktionen kan försvagas. Detta gäller särskilt fall då losartan ges i samband med tillstånd (feber, uttorkning) som sannolikt försvagar njurfunktionen.

Samtidig användning av losartan och ACE-hämmare har visats försvaga njurfunktionen. Samtidig användning rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner).

Njurtransplantation

Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom renin-angiotensinsystemet. Behandling med losartan för denna patientgrupp rekommenderas därför inte.

Kransartärsjukdom och cerebrovaskulär sjukdom

Liksom med andra antihypertensiva läkemedel, kan en hjärtinfarkt eller stroke utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.

Hjärtsvikt

Liksom andra läkemedel som påverkar via renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är användning av losartan förknippat med en risk för svår arteriell hypotension och (ofta akut) njursvikt, om patienten har hjärtsvikt och eventuellt även njursvikt.

Det finns otillräcklig erfarenhet av användning av losartan för behandling av patienter med hjärtsvikt och samtidig svår njursvikt, hos patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) samt hos patienter med hjärtsvikt där det förekommer symtomatiska livshotande hjärtarytmier. Losartan ska därför användas med försiktighet i dessa patientgrupper. Kombinationen med losartan och betablockare ska användas med försiktighet (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta-eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Graviditet

Behandling med losartan ska inte inledas under graviditeten. En kvinna som använder losartan och planerar graviditet ska byta till en alternativ antihypertensiv behandling som är säker även under graviditet, om inte användning av losartan anses vara absolut nödvändig. Vid konstaterad graviditet ska användningen av Losartan Orion-tabletter avslutas direkt och vid behov ska en alternativ behandling inledas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Andra varningar och försiktighetsåtgärder

Liksom för angiotensinkonvertashämmare verkar losartan och andra angiotensinreceptorblockerare inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta jämfört med patienter tillhörande andra etniska grupper. Detta kan bero på högre prevalens av låga reninvärden hos svarta hypertensiva patienter.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAA-systemet via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockad anses vara absolut nödvändig, ska det endast ges under övervakning av en specialistläkare och njurfunktionen, elektrolyter och blodtryck ska följas regelbundet och noggrant.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Andra antihypertensiva läkemedel kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av losartan. Samtidig användning av losartan med andra läkemedel som kan inducera blodtryckssänkning som biverkning (såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen och amifostin) kan öka risken för hypotension.

Losartan metaboliseras i huvudsak genom cytokrom-P450 (CYP) 2C9-enzymet till den aktiva karboxylsyrametaboliten. I en klinisk studie fann man att flukonazol (CYP2C9-hämmare) minskar koncentrationen av den aktiva metaboliten med cirka 50 %. Då losartan gavs tillsammans med rifampicin (inducerare av metabolismenzymen) minskade koncentrationen av den aktiva metaboliten i plasma med 40 %. Den kliniska betydelsen för denna effekt är inte känd. Inga skillnader i koncentrationen sågs då losartan gavs samtidigt med fluvastatin (svag CYP2C9-hämmare).

Liksom för andra läkemedel som hämmar bildning eller effekter av angiotensin II, kan även samtidig användning av losartan med kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) eller preparat som eventuellt kan höja kaliumkoncentrationen (t.ex. heparin, läkemedel som innehåller trimetoprim), kaliumpreparat eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig användning rekommenderas inte.

Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och ökad toxicitet har rapporterats då litium administrerats samtidigt med ACE-hämmare. Motsvarande fall har även i mycket sällsynta fall rapporterats vid användning av angiotensin II-receptorblockerare. Vid samtidig användning av litium och losartan ska försiktighet iakttas. Om kombinationen anses vara absolut nödvändig, bör litiumnivån i serum följas vid samtidig behandling.

När angiotensin II-receptorblockerare ges samtidigt med NSAID-preparat (t.ex. selektiva COX-2-enzymhämmare, acetylsalicylsyra i inflammationsdämpande doser och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II-receptorblockerare eller diuretika tillsammans med NSAID kan öka risken för försämrad njurfunktion, såsom möjlig akut njursvikt och en ökning av kaliumkoncentrationen i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Denna läkemedelskombination ska ges med försiktighet, särskilt till äldre patienter. Adekvat hydrering av patienterna ska säkerställas liksom även en tillräcklig uppföljning av njurfunktionen efter insättande av samtidig behandling och även regelbundet därefter.

I kliniska studier har det framkommit att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet) med hjälp av samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är förknippat med högre förekomst av biverkningar som t.ex. hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt), jämfört med användning av endast en substans som påverkar RAA-systemet (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Grapefruktjuice innehåller komponenter som hämmar CYP450 enzymer och kan minska koncentrationen av den aktiva metaboliten av losartan vilket kan leda till minskad terapeutisk effekt. Intag av grapefruktjuice ska undvikas medan man tar losartan tabletter.

Graviditet

Användning av losartan under den första graviditetstrimestern rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Användning av losartan under den andra och tredje graviditetstrimestern är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Data från epidemiologiska studier tyder på att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern ökar risken för fostermissbildningar. Resultaten är ändå inte övertygande, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas om risker vid användning av angiotensin II-receptorblockerare, men en likartad risk som vid användning av ACE-hämmare kan förekomma. En kvinna som använder angiotensin II-receptorblockerare och planerar graviditet ska byta till en alternativ antihypertensiv behandling som är säker även under graviditet, om inte användning av angiotensin II-receptorblockerare anses vara absolut nödvändig. Vid konstaterad graviditet ska användningen av losartan avslutas direkt och vid behov ska en alternativ behandling inledas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-receptorblockerare under den andra och tredje graviditetstrimestern är skadligt för fostrets utveckling (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, fördröjd skallförbening) och för den nyföddas utveckling (njursvikt samt hypotension och hyperkalemi kan uppkomma) (se även avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om fostret exponerats för losartan under den andra och tredje graviditetstrimestern rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktionen och skallen.

Spädbarn vars mödrar har använt losartan ska följas noggrant med avseende på hypotension (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amning

Eftersom data saknas angående användning av losartan under amning, rekommenderas inte användning av Losartan Orion och under amning ska en annan behandling väljas, där säkerheten är mera känd. Detta gäller särskilt amning av nyfödda eller prematura barn.

Inga studier har utförts gällande preparatets påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Vid körning och användning av maskiner ska det ändå tas i beaktande att vid användning av blodtryckssänkande läkemedel kan det tillfälligt förekomma svindel eller sömnighet, speciellt i början av behandlingen eller då dosen höjs.

Losartan har utvärderats i kliniska studier enligt följande:

• i en kontrollerad klinisk studie med över 3 000 vuxna patienter, 18 år och äldre med essentiell hypertension
• i en kontrollerad klinisk studie med 177 barn med hypertension i åldern 6–16 år
• i en kontrollerad klinisk studie med över 9 000 hypertensiva patienter i åldern 55–80 år med vänsterkammarhypertrofi (se LIFE-studien, avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). I kontrollerade kliniska studier med över 7 700 vuxna patienter med kronisk hjärtsvikt (se ELITE I-, ELITE II- och HEAAL-studien, avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).
• i en kontrollerad klinisk studie med över 1 500 patienter, 31 år och äldre med typ 2-diabetes och proteinuri (se RENAAL-studien, avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

I dessa kliniska studier var den vanligast förekommande biverkningen svindel.

Frekvensen för de nedan uppräknade biverkningarna har definierats enligt följande:

mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningsfrekvens identifierad från placebokontrollerade kliniska studier samt erfarenhet efter godkännande

* Inklusive svullnad av larynx, ljudorganen, ansikte, läppar, svalg och/eller tungan (vilket orsakar luftvägsobstruktion); hos vissa av dessa patienter hade angioödem förekommit tidigare vid användning av andra läkemedel, bl.a. ACE-hämmare.

** Inklusive Henoch-Schönleins purpura.

║ Särskilt hos patienter med minskad blodvolym, t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller patienter som behandlas med höga diuretikadoser.

† Vanliga hos patienter som fick 150 mg losartan istället för 50 mg.

‡ I en klinisk studie med patienter med typ 2-diabetes och nefropati utvecklades hyperkalemi (> 5,5 mmol/l) hos 9,9 % av dem som behandlades med losartantabletter och hos 3,4 % av dem som fick placebo.

§ Vanligen reversibla efter att behandlingen avslutas.

Följande biverkningar förekom oftare hos patienter som fick losartan än hos dem som fick placebo (ingen känd frekvens): ryggsmärta, urinvägsinfektion och influensaliknande symtom.

Njurar och urinvägar:

Till följd av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har förändringar i njurfunktionen, inklusive njursvikt konstaterats hos patienter i riskgrupper; dessa förändringar i njurfunktionen kan vara reversibla då behandlingen avslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population:

Biverkningsprofilen hos barn verkar likna biverkningsprofilen som observerats för vuxna patienter. Data på barnpatienter är begränsad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom vid toxicitet

Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste symtomen på överdosering är hypotension och takykardi. Parasympatisk stimulering (stimulering av vagusnerven) kan orsaka bradykardi.

Behandling vid toxicitet

Om symtomatisk hypotension uppkommer ska stödjande behandling inledas. Åtgärderna som vidtas är beroende av tidpunkt för läkemedelsintag samt typen av symtom och svårighetsgrad. Stabilisering av hjärt-kärlsystemet ska prioriteras. Om läkemedlet intagits oralt ska en tillräcklig dos aktivt kol administreras. Därefter ska vitala funktioner följas noggrant. Störningar i de vitala funktionerna ska korrigeras vid behov.

Varken losartan eller dess aktiva metabolit kan elimineras via hemodialys.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, Angiotensin II receptorblockerare (ARBs), ATC-kod: C09CA01.

Verkningsmekanism

Losartan är en syntetisk peroral angiotensin II-receptor (receptortyp AT₁) antagonist. Angiotensin II, en kraftig vasokonstriktor, är det viktigaste aktiva hormonet i renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertension. Angiotensin II binder till AT₁-receptorer som förekommer i flera vävnader (t.ex, i vaskulär glatt muskulatur, binjurar, njurar och hjärta) och startar flera viktiga biologiska effekter, såsom vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.

Losartan blockerar selektivt AT₁-receptorer. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt betydande AT₁-receptormedierade effekter av angiotensin II, oberoende av ursprung eller syntesväg.

Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för reglering av hjärt-kärlfunktionen. Losartan hämmar inte heller effekten av ACE (kininas II) enzymet, som bryter ner bradykinin. Potentiering av bradykininmedierade biverkningar förekommer därmed inte.

Farmakodynamisk effekt

Vid användning av losartan försvinner angiotensin II:s negativa återkoppling av reninfrisättning och reninaktiviteten i plasma förstärks (PRA). Förstärkning av reninaktiviteten i plasma leder till en ökad koncentration av angiotensin II i plasma. Trots dessa effekter bibehålls den blodtryckssänkande effekten och den reducerande effekten på plasmakoncentration av aldosteron, vilket tyder på en effektiv angiotensin II-receptorblockad. Inom 3 dagar efter utsättande av losartanbehandling, återgick reninaktiviteten i plasma och angiotensin II-koncentrationerna till deras utgångsvärden.

Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en betydligt större affinitet till AT₁-receptorn än till AT₂-receptorn. Den aktiva metaboliten är 10–40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.

Klinisk effekt och säkerhet

Hypertensionstudier

I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång per dag hos patienter med lindrig eller måttlig essentiell hypertension visat statistiskt signifikant sänkning i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar och 5–6 timmar efter dosering visade att den blodtryckssänkande effekten och den naturliga dygnsrytmen kvarstod under hela dygnet. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70–80 % av den effekt som sågs 5–6 timmar efter dosering.

Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en hastig blodtrycksstegring (rebound). Trots en betydande sänkning av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydande effekter på hjärtfrekvensen.

Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos både under och över 65-åriga hypertensiva patienter.

LIFE-studien

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension)-studien var en randomiserad, trippelblind studie där losartan jämfördes med aktiv kontroll. I studien deltog 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55–80 år med vänsterkammarhypertrofi konstaterad med EKG. Patienterna randomiserades till losartan 50 mg/dygn eller atenolol 50 mg/dygn. Om målblodtrycket (< 140/90 mmHg) inte uppnåddes, tillades först hydroklortiazid (12,5 mg) till behandlingen varefter losartan- eller atenololdosen vid behov höjdes till 100 mg/dygn. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller betablockare, lades till vid behov för att uppnå målblodtrycket. Den genomsnittlig uppföljningstiden var 4,8 år.

Det primära effektmåttet var sammansatt kardiovaskulär morbiditet och mortalitet definierat enligt en minskning av den sammansatta incidensen för följande händelser: dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant och lika mycket i de båda grupperna. Jämfört med behandlingen med atenolol, sänkte losartanbehandlingen risken för det sammansatta primära effektmåttet med 13,0 % (p = 0,021, 95 % konfidensintervall 0,77–0,98). Detta berodde huvudsakligen på en reduktion i strokeincidensen. Losartanbehandlingen sänkte risken för stroke med 25 % (p = 0,001, 95 % konfidensintervall 0,63–0,89) jämfört med atenolol. Gällande antal kardiovaskulära dödsfall och hjärtinfarkt skiljde sig inte behandlingsgrupperna signifikant från varandra.

Etniskt ursprung:

I LIFE-studien hade svarta patienter som behandlades med losartan en högre risk att drabbas av det primära sammansatta effektmåttet d.v.s. kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, dödlighet i hjärt- och kärlsjukdom) och framför allt stroke, jämfört med svarta patienter som behandlades med atenolol. Resultaten av LIFE-studien, då losartan jämfördes med atenolol, avseende kardiovaskulär morbiditet och mortalitet gäller därför inte för svarta patienter med hypertension och vänsterkammarhypertrofi.

RENAAL-studien

RENAAL-studien (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) var en kontrollerad klinisk studie som genomfördes i hela världen med 1 513 patienter med typ 2-diabetes och proteinuri, och vissa hade även hypertension. 751 patienter behandlades med losartan. Målet med studien var att visa en nefroprotektiv effekt med losartankalium utöver nyttan av den blodtryckssänkande effekten för njurarna.

Patienter med proteinuri och med ett kreatininvärde i serum mellan 1,3–3,0 mg/dl randomiserades till antingen losartan 50 mg en gång per dygn där dosen vid behov höjdes för att uppnå blodtryckssvar, eller till placebo, som tillägg till konventionell blodtryckssänkande behandling. ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare fick inte vara i användning.

Forskarna instruerades att vid behov höja dosen av studieläkemedlet till 100 mg per dygn och 72 % av patienterna fick en dygnsdos på 100 mg största delen av tiden. Andra blodtryckssänkande läkemedel (diuretika, kalciumblockerare, alfa- och betablockare och även centralt verkande blodtryckssänkande läkemedel) kunde vid behov användas som tilläggsbehandling i de båda grupperna. Patienternas tillstånd följdes upp under högst 4,6 år (i genomsnitt 3,4 år). Det primära effektmåttet i studien var sammansatt av fördubblad kreatininkoncentration i serum, njursvikt i slutskedet (behov av dialysbehandling eller njurtransplantation) och död.

Baserat på patientantalet visade resultatet att behandling med losartan (327 händelser) jämfört med placebo (359 händelser) resulterade i en riskreduktion på 16,1 % (p = 0,022) hos patienter som uppnått det primära sammansatta effektmåttet. För följande enskilda och kombinerade komponenter av det primära effektmåttet, sågs en signifikant riskreduktion i gruppen som behandlades med losartan: 25,3 % riskreduktion av fördubblad kreatininkoncentration i serum (p = 0,006); 28,6 % riskreduktion för njursvikt i slutskedet (p = 0,002); 19,9 % riskreduktion för njursvikt i slutskedet och död (p = 0,009); 21,0 % riskreduktion för fördubblad kreatininkoncentration i serum och njursvikt i slutskedet (p = 0,01). Ingen signifikant skillnad sågs mellan de två behandlingsgrupperna med avseende på mortalitet oberoende av orsak.

Tolerabiliteten för losartan var vanligtvis god i denna studie, och incidensen för avbrutna behandlingar på grund av biverkningar var jämförbar med placebo.

HEAAL-studien

HEAAL-studien (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) var en kontrollerad klinisk studie som genomfördes i hela världen på 3 834 hjärtsviktspatienter (NYHA klass II–IV) i åldern 18–98 år som inte kunde använda ACE-hämmare. Patienterna randomiserades till losartan 50 mg en gång per dygn eller losartan 150 mg, som tillägg till konventionell behandling av hjärtsvikt. ACE-hämmare fick ändå inte vara i användning.

Patienterna följdes i över 4 år (medianvärde 4,7 år). Det primära effektmåttet i studien var sammansatt av mortalitet (oberoende av orsak) eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt.

Resultatet visade att behandling med 150 mg losartan (828 händelser) jämfört med 50 mg losartan (889 händelser) resulterade i en riskreduktion på 10,1 % (p = 0,027, 95 % konfidensintervall 0,82–0,99) avseende antalet patienter som uppnådde det primära sammansatta effektmåttet. Detta berodde främst på en reduktion av antalet sjukhusinläggningar för hjärtsvikt. Behandling med 150 mg losartan reducerade risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt med 13,5 % (p = 0,025, 95 % konfidensintervall 0,76–0,98) jämfört med behandling med 50 mg losartan. Ingen signifikant skillnad sågs mellan behandlingsgrupperna med avseende på mortalitet oberoende av orsak. Njursvikt, hypotension och hyperkalemi var vanligare i gruppen som fick 150 mg losartan än i gruppen som fick 50 mg losartan, men dessa biverkningar ledde inte till något signifikant ökat avbrytande av läkemedelsbehandlingen i gruppen som fick 150 mg losartan.

ELITE I och ELITE II-studien

ELITE-studien genomfördes under 48 veckor och 722 patienter med hjärtsvikt (NYHA klass II–IV) deltog. Inga skillnader sågs mellan patienter som behandlades med losartan jämfört med kaptopril vad gällde det primära effektmåttet för studien, som var långtidsförändring av njurfunktionen. Observationen i ELITE-studien, att losartan jämfört med kaptopril minskade risken för mortalitet, bekräftades inte i den efterföljande ELITE II-studien, vilken beskrivs nedan.

I ELITE II-studien jämfördes losartan 50 mg en gång per dygn (startdos 12,5 mg som först höjdes till 25 mg och sedan till 50 mg en gång per dygn) med kaptopril 50 mg tre gånger per dygn (startdos 12,5 mg som först höjdes till 25 mg och sedan till 50 mg tre gånger per dygn). Det primära effektmåttet i denna prospektiva studie var mortalitet oberoende av orsak.

I studien deltog 3 152 patienter med hjärtsvikt (NYHA klass II–IV) och patienternas tillstånd följdes under nästan två års tid (medianvärde: 1,5 år). Målet var att fastställa om losartan är överlägsen kaptopril avseende reducerad mortalitet oberoende av orsak. Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades mellan losartan och kaptopril med avseende på det primära effektmåttet, d.v.s. reducerad mortalitet oberoende av orsak.

I de båda kontrollerade kliniska studierna med aktiv jämförelsegrupp (inte placebokontrollerade) hos patienter med hjärtsvikt var tolerabiliteten för losartan bättre än för kaptopril, då kriteriet var en signifikant lägre incidens av avbruten behandling p.g.a. biverkningar och en signifikant lägre andel patienter som fick hosta.

En ökad mortalitet observerades i ELITE II-studien i den lilla subgrupp (22 % av alla hjärtsviktspatienter) som behandlades med betablockare vid studiestart.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet

I två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) undersöktes samtidig användning av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

I ONTARGET-studien deltog patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes samt hade tecken på målorganskada. I VA NEPHRON-D-studien hade patienterna typ 2-diabetes och diabetisk nefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotension observerades jämfört med monoterapi. Dessa resultat är även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare, då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra.

Därför ska patienter med diabetisk nefropati inte använda ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare samtidigt.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare hos patienter som både har typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar samt allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotension och njursvikt) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Pediatrisk population

Barn med hypertension

Den blodtryckssänkande effekten hos losartan påvisades i en klinisk studie med 177 barnpatienter med hypertension i åldrarna 6–16 år. Patienternas kroppsvikt var över 20 kg och den glomerulära filtrationshastigheten var > 30 ml/min/1,73 m². Patienter som vägde över 20 kg men under 50 kg fick 2,5 mg, 25 mg eller 50 mg losartan per dygn och patienter som vägde över 50 kg fick 5 mg, 50 mg eller 100 mg losartan per dygn. Efter tre veckor resulterade behandling med losartan en gång per dygn i en dosberoende sänkning av dalvärdes-blodtrycket.

Totalt sett observerades en dos-respons. Ett tydlig dos-respons-förhållandet uppkom mellan lågdos-gruppen jämfört med medeldos-gruppen (period I: –6,2 mmHg respektive –11,65 mmHg) men skillnaden mellan grupperna minskade då medeldos-gruppen jämfördes med högdos-gruppen (period I: –11,65 mmHg respektive –12,21 mmHg). De lägsta studerade doserna, 2,5 mg och 5 mg, motsvarande i genomsnitt en dygnsdos på 0,07 mg/kg, verkade inte kunna ge en jämn blodtryckssänkande effekt.

Dessa resultat bekräftades under period II i studien, när patienter efter tre veckors behandling randomiserades till fortsatt losartanbehandling eller placebo. Skillnaden i blodtrycket jämfört med placebogruppen var störst i medeldos-gruppen (6,70 mmHg vid medeldos respektive 5,38 mmHg vid högdos). Höjning av dalvärdet för det diastoliska blodtrycket var dock likvärdigt hos patienter som fick placebo och hos de patienter som fortsatte med den lägsta dosen losartan i varje grupp, vilket återigen antyder att den lägsta dosen i varje grupp inte gav en signifikant blodtryckssänkande effekt.

Långtidseffekt av losartan på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats. Långtidseffekt av blodtryckssänkande behandling med losartan för att sänka kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i barndomen har inte heller fastställts.

Effekten av losartan på proteinuri utvärderades i en 12-veckors jämförande klinisk studie med hypertensiva (n = 60) och normotensiva (n = 246) barn med proteinuri. Losartan jämfördes med placebo och aktiv substans (amlodipin). Kriteriet för proteinuri definierades som förhållandet albumin/kreatinin i urinen ≥ 0,3. Hypertensiva patienter (i åldern 6–18 år) randomiserades till antingen losartan (n = 30) eller amlodipin (n = 30). De normotensiva patienterna (i åldern 1–18 år) randomiserades till antingen losartan (n = 122) eller placebo (n = 124). Losartan gavs i doserna 0,7–1,4 mg/kg (maximaldos 100 mg/dygn). Amlodipin gavs i doserna 0,05–0,2 mg/kg (maximaldos 5 mg/dygn).

Sammantaget, efter 12 veckors behandling, uppvisade patienter som fick losartan en statistiskt signifikant minskning från utgångsvärdet för proteinuri med 36 % jämfört med 1 % ökning av proteinuri i placebo- eller amlodipingruppen (p ≤ 0,001). Hypertensiva patienter som fick losartan uppvisade en statistiskt signifikant minskning från utgångsvärdet för proteinuri med –41,5 % (95 % konfidensintervall KI –29,9, –51,1) jämfört med +2,4 % (95 % KI –22,2;14,1) i amlodipingruppen. Sänkningen av både systoliskt och diastoliskt blodtryck var större i losartangruppen (–5,5/–3,8 mmHg) jämfört med amlodipingruppen (–0,1/+0,8 mmHg). Hos normotensiva barn såg man en liten blodtryckssänkning i losartangruppen (–3,7/–3,4 mmHg) jämfört med placebo. Ingen signifikant korrelation konstaterades mellan minskad proteinuri och blodtryckssänkning, det är dock möjligt att minskningen av proteinuri i gruppen som behandlades med losartan delvis berodde på sänkningen i blodtrycket.

Långtidseffekten av losartan hos barnpatienter med proteinuri studerades i den 3-åriga öppna säkerhetsuppföljningen i samma studie, till vilken alla patienter som fullföljde den 12 veckor långa grundstudien inbjöds att delta i. Sammanlagt påbörjade 268 patienter den öppna förlängningsdelen och randomiserades igen till losartan (n = 134) eller enalapril (n = 134). 109 patienter följdes upp i ≥ 3 år (studieavslut förbestämt då ≥ 100 patienter fullföljt 3 års uppföljning i förlängningsperioden). Losartan och enalapril gavs enligt forskarens bedömning och dosintervallen för losartan var 0,30–4,42 mg/kg/dygn och för enalapril 0,02–1,13 mg/kg/dygn. För de flesta patienter överskreds inte den maximala dygnsdosen (50 mg vid kroppsvikt < 50 kg och 100 mg vid kroppsvikt > 50 kg) under studiens förlängningsdel.

Sammanfattningsvis, visar resultaten från säkerhetsuppföljningen att losartan givet under 3 år tolererades väl och ledde till minskning av proteinuri utan märkbar förändring i den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Hos normotensiva patienter (n = 205) hade enalapril en numerärt större effekt på proteinuri (–33,0 % [95 % KI –47,2, –15,0]) jämfört med losartan (–16,6 % [95 % KI –34,9, –6,8]). Enalapril hade också en numerärt större effekt på glomerulär filtrationshastighet (GFR) (9,4 ml/min/1,73m² [95 % KI 0,4, 18,4]) jämfört med losartan (–4,0 ml/min/1,73 m² [95 % KI –13,1, 5,0]). Hos hypertensiva patienter (n = 49) hade losartan en numerärt större effekt på proteinuri (–44,5 % [95 % KI –64,8, –12,4]) jämfört med enalapril (–39,5 % [95 % KI –62,5, –2,2]). Hos hypertensiva patienter hade losartan också en numerärt större effekt på glomerulär filtrationshastighet (GFR) (18,9 ml/min/1,73m² [95 % KI 5,2, 32,5]) jämfört med enalapril (–13,4 ml/min/1,73m² [95 % KI –27,3, 0,6]).

En öppen klinisk studie avseende dosintervall genomfördes för att studera säkerheten och effekten av losartan vid behandling av barn med hypertension i åldern 6 månader–6 år. Totalt 101 patienter randomiserades till en av tre öppna grupper, där losartan gavs i olika stora startdoser: en lågdos med 0,1 mg/kg/dygn (n = 33), en mellandos med 0,3 mg/kg/dygn (n = 34) och en högdos med 0,7 mg/kg/dygn (n = 34). Av dessa patienter var 27 spädbarn, d.v.s. i åldern 6–23 månader. Studieläkemedlet titrerades till nästa dosnivå vid vecka 3, 6 och 9 för patienter som ännu inte uppnått målblodtrycket och som ännu inte använde maximal dos losartan (1,4 mg/kg/dygn, men ändå inte över 100 mg/dygn).

Av de 99 patienter som behandlades med studieläkemedel fortsatte 90 (90,9 %) patienter i den uppföljande studien med uppföljningsbesök var tredje månad. Behandlingens medellängd var 264 dygn.

Sammanfattningsvis sågs en liknande genomsnittlig blodtryckssänkning från utgångsvärdet i alla behandlingsgrupper (förändringar från utgångsvärdet i systoliskt blodtryck i vecka 3 var –7,3 i gruppen med lågdos, –7,6 i gruppen med mellandos och –6,7 mmHg i gruppen med högdos och motsvarande förändringar i diastoliskt blodtryck var –8,2, –5,1, och –6,7 mmHg för låg-, mellan-, respektive högdosgruppen). En statistiskt signifikant dosberoende respons för systoliskt blodtryck eller diastoliskt blodtryck observerades ändå inte.

Losartan tolererades generellt väl efter 12-veckors behandling, då det gavs till hypertensiva barn i åldern 6 månader–6 år vid doser som högst var 1,4 mg/kg. Den allmänna säkerhetsprofilen var likadan i alla behandlingsgrupper.

Absorption

Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår förstapassagemetabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartantabletter är cirka 33 %. Den genomsnittliga maximala koncentrationen av losartan uppnås inom en timme och för dess aktiva metabolit inom 3–4 timmar.

Distribution

Både losartan och dess aktiva metabolit binder åtminstone 99-procentigt till plasmaproteiner, i huvudsak till albumin. Distributionsvolymen är 34 liter.

Metabolism

Cirka 14 % av intravenös eller peroral losartandos omvandlas till den aktiva metaboliten. Efter en peroral eller intravenös tillförsel av ¹⁴C-märkt losartankaliumdos, anses den påträffade radioaktiviteten i plasma huvudsakligen bero på losartan och dess aktiva metabolit. Hos cirka 1 % av undersökta personer har det observerats att losartan omvandlas till den aktiva metaboliten endast i små mängder.

Utöver den aktiva metaboliten bildas även inaktiva metaboliter av losartan.

Eliminering

Clearance i plasma för losartan är cirka 600 ml/min och för dess aktiva metabolit cirka 50 ml/min. Renalt clearance för losartan är cirka 74 ml/min och för dess aktiva metabolit cirka 26 ml/min. Av peroral losartandos utsöndras cirka 4 % oförändrat i urinen och cirka 6 % som den aktiva metaboliten. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering ändå upp till losartandoser på 200 mg.

Efter peroral administrering avtar koncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit polyexponentiellt med en terminal halveringstid på 2 timmar och 6–9 timmar. Då losartan ges 100 mg en gång per dygn ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.

Eliminering av losartan och dess metaboliter sker via utsöndring till både gallan och urinen. Efter peroral dos hos människa av ¹⁴C-märkt losartandos utsöndras cirka 35 % i urinen och 58 % i avföringen, och efter motsvarande intravenös dos utsöndras cirka 43 % i urinen och 50 % i avföringen.

Farmakokinetiska egenskaper hos patienter

Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit skiljer sig inte nämnvärt mellan äldre och yngre patienter med hypertension.

Plasmakoncentrationerna av losartan var upp till 2 gånger högre hos kvinnor med hypertension än hos män med hypertension, medan plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten var lika stor hos både män och kvinnor.

Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan efter peroral administrering 5 gånger högre och koncentrationen för den aktiva metaboliten 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Plasmakoncentrationen för losartan förändras inte hos patienter med ett kreatininclearance över 10 ml/min. Jämfört med patienter med normal njurfunktion är AUC för losartan i blodet cirka 2 gånger högre hos patienter som genomgår hemodialys.

Plasmakoncentrationer av den aktiva metaboliten påverkas inte hos patienter med njursvikt eller hos hemodialyspatienter.

Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.

Farmakokinetik hos pediatrisk population

Farmakokinetiken för losartan har undersökts hos 50 hypertensiva barn i åldern över 1 månad, men under 16 år. Barnen fick cirka 0,54–0,77 mg/kg losartan (genomsnittlig dos) peroralt en gång per dygn.

Resultaten visade att den aktiva metaboliten bildas från losartan i kroppen hos patienter i alla åldersgrupper. Resultaten visade ungefär likvärdiga farmakokinetiska parametrar för losartan efter oral administrering hos spädbarn och småbarn, förskolebarn, skolbarn och ungdomar. De farmakokinetiska parametrarna för metaboliten skilde sig i större utsträckning mellan åldersgrupperna. När man jämförde förskolebarn med ungdomar var skillnaderna statistiskt signifikanta. Exponeringen för spädbarn/småbarn var förhållandevis hög.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I toxicitetsstudier med upprepade doser inducerade losartan en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av serumureakvävehalten och tillfälliga stegringar av kreatininvärden i serum, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner i slemhinnan, sår, erosion, blödningar). Liksom för andra läkemedel som direkt påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet har losartan visats inducera biverkningar på den sena fosterutvecklingen, resulterande i fosterdöd och missbildning.

Tablettkärna:

Cellulosa, mikrokristallin

Laktos

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Magnesiumstearat

Talk

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Filmdragering:

Hypromellos (6 cps)

Hydroxipropylcellulosa

Titandioxid (E 171)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LOSARTAN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
12,5 mg (L:kyllä) 28 fol (8,64 €), 98 fol (4,23 €)
50 mg (J) (L:kyllä) 28 fol (4,54 €), 98 fol (5,85 €)
100 mg (J) (L:kyllä) 28 fol (19,36 €), 98 fol (6,33 €)

PF-selosteen tieto

PVC/LDPE/PVdC-aluminiumblisterförpackning eller OPA/Al/PVC-aluminiumblisterförpackning.

Losartan Orion 12,5 mg: förpackningsstorlekar 28 och 98 filmdragerade tabletter.

Losartan Orion 50 mg: förpackningsstorlekar 28 och 98 filmdragerade tabletter.

Losartan Orion 100 mg: förpackningsstorlekar 28 och 98 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

12,5 mg: Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, som är slät på båda sidorna.

50 mg: Vit, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med brytskåra på båda sidorna. Måtten är cirka 5,5 x 10,5 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

100 mg: Vit, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med brytskåra på båda sidorna. Måtten är cirka 7 x 13 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Inga särskilda anvisningar.

LOSARTAN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
12,5 mg 28 fol, 98 fol
50 mg 28 fol, 98 fol
100 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09CA01

05.06.2025