PRAVASTATIN ORION tablett 20 mg, 40 mg

20 mg tablett

En tablett innehåller 20 mg pravastatinnatrium.

Hjälpämne med känd effekt: en tablett innehåller 134 mg laktosmonohydrat.

40 mg tablett

En tablett innehåller 40 mg pravastatinnatrium.

Hjälpämne med känd effekt: en tablett innehåller 268 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Hyperkolesterolemi

Behandling av primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som komplement till diet, när diet och annan icke-farmakologisk behandling (t.ex. motion, viktreduktion) inte ger tillräcklig effekt.

Primärprevention

Reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med har måttlig eller svår hyperkolesterolemi och som löper stor risk att drabbas av en första kardiovaskulär händelse (se avsitt 5.1), som komplement till diet.

Sekundärprevention

Reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris och med antingen normala eller förhöjda kolesterolnivåer, som komplement till korrigering av andra riskfaktorer (se avsitt 5.1).

Efter transplantation

Reduktion av posttransplantations-hyperlipidemi hos patienter som får immunsuppressiv behandling (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Sekundära orsaker till hyperkolesterolemi ska uteslutas före pravastatinbehandlingen påbörjas och patienterna ska ställas på en lipidsänkande standarddiet som ska fortsätta under hela behandlingen.

Dosering

Hyperkolesterolemi

Rekommenderad dos är 10–40 mg en gång per dygn. Den terapeutiska effekten ses inom en vecka och den givna dosens fulla effekt uppnås inom fyra veckor. Lipidhalten ska därför mätas regelbundet och doseringen anpassas enligt de uppmätta resultaten. Den maximala dosen är 40 mg per dygn.

Kardiovaskulär prevention

I alla studier angående prevention av mortalitet och morbiditet var den studerade start- och underhållsdosen 40 mg per dygn.

Dosering efter transplantation

För patienter med immunsuppressiv behandling efter transplantation är den rekommenderade startdosen 20 mg per dygn (se avsnitt Interaktioner). Vid uppföljning av lipidresponsen kan doseringen ökas till maximalt 40 mg per dygn under noggrann övervakning av läkare (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Barn och ungdomar i åldern 8–18 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi:

Den rekommenderade dosen för barn i åldern 8–13 år är 10–20 mg en gång per dygn. Doser högre än 20 mg har inte studerats i denna åldersgrupp. Den rekommenderade dosen för patienter i åldern 14–18 år (barn och unga kvinnor som kan bli gravida, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning; studieresultat, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper) är 10–40 mg per dygn.

Det finns inga kliniska data för barn under 8 år.

Äldre

Dosjustering är inte nödvändig i denna åldersgrupp om inte patienten har predisponerande riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion eller betydande leverfunktionsnedsättning rekommenderas en startdos på 10 mg per dygn. Doseringen ska ändras enligt lipidrespons och under övervakning av läkare.

Annan samtidig behandling

Pravastatins nedsättande effekt på helhetskolesterol och LDL-kolesterol (LDL-Kol) förstärks i kombination med gallsyrebindande resin (t.ex. kolestyramin eller kolestipol). Pravastatintabletterna ges antingen en timme innan resin eller tidigast fyra timmar efter resinet (se avsnitt Interaktioner).

Patienter som behandlas med ciklosporin, med eller utan andra immunsuppressiva medel, ska inleda behandlingen med 20 mg pravastatin en gång dagligen och dosen titreras försiktigt upp till 40 mg (se avsnitt Interaktioner).

Administreringssätt

Pravastatintabletterna tas oralt en gång per dag, helst på kvällen, med måltid eller på tom mage.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Aktiv leversjukdom, även oförklarlig, långvarig förhöjning av aminotransferasvärden i serum till mer än tre gånger den övre normalgränsen (ULN) (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Pravastatin har inte utvärderats hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Behandling är inte lämplig vid hyperkolesterolemi som beror på förhöjda halter av HDL-kolesterol. Som för andra HMG-CoA-reduktashämmare rekommenderas inte pravastatin kombinerat med fibrater.

Pediatrisk population

Hos barn under pubertetsåldern ska nytta och risk av behandlingen noggrant utvärderas av läkare innan behandling påbörjas.

Leverpåverkan

Liksom med andra lipidsänkande läkemedel har måttliga förhöjningar av leveraminotransferasvärden iakttagits. I de flesta fall återgick leveraminotransferasvärdena till utgångsvärdet utan att man behövde sätta ut behandlingen. Särskild försiktighet bör iakttagas med patienter som utvecklar förhöjda leveraminotransferasvärden, och terapin bör sättas ut om ökningar i alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) uppgår till tre gånger den övre normalgränsen och kvarstår på en hög nivå.

Sällsynta fall av nedsatt leverfunktion, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats vid användning av statiner, också pravastatin, efter introduktion på marknaden. Behandlingen med pravastatin måste avbrytas omedelbart om det uppstår en allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot. Om ingen annan orsak för skadan hittas får pravastatinbehandlingen inte påbörjas på nytt.

Försiktighet ska iakttagas när pravastatin ges till patienter med anamnes på leversjukdom eller högt alkoholintag.

Muskelpåverkan

Som andra HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) har pravastatin förknippats med uppträdandet av myalgi, myopati och i mycket sällsynta fall med rabdomyolys. Myopati måste alltid tas i beaktande hos patienter som behandlas med statiner och har oförklarliga muskelsymtom som t.ex. smärta, ömhet, muskelsvaghet eller muskelkramper. I sådana fall ska kreatinfosfokinasnivån (CK) bestämmas (se nedan). Statinbehandlingen bör avbrytas tillfälligt när CK-nivåerna är > 5 x övre normalgränsen eller när det finns allvarliga kliniska symtom. I mycket sällsynta fall (ca 1 fall per 100 000 patientår) förekommer rabdomyolys med eller utan sekundär njurinsufficiens. Rabdomyolys är ett akut och potentiellt dödligt tillstånd i skelettmuskulaturen, som kan uppstå när som helst under behandlingen. Tillståndet kännetecknas av massiv destruktion av muskelvävnad åtföljt av en kraftig ökning i CK-nivån (vanligtvis > 30 eller 40 x övre normalgränsen) som leder till myoglobinuri.

Risken för myopati under behandling med statiner förefaller vara exponeringsberoende och kan därför variera beroende på läkemedel (på grund av skillnader i lipofilitet och farmakokinetik) samt deras dosering och potential för läkemedelsinteraktioner.

Även om inga muskulära kontraindikationer finns mot förskrivandet av statiner, kan vissa predisponerande faktorer öka risken för muskeltoxicitet. Dessa är hög ålder (> 65), okontrollerad hypotyreos och nedsatt njurfunktion. Därför motiveras en noggrann utvärdering av nytta/risk och speciell klinisk övervakning. CK-bestämning är indicerat innan statinbehandling påbörjas hos dessa patienter (se nedan).

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i mycket sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots avslutad statinbehandling.

Risken för, och svårighetsgraden av, muskelrubbningar under statinterapi ökar vid samtidig användning av interagerande läkemedel som ciklosporin, klaritromycin och andra makrolider eller niacin. Användandet av fibrater som ensamt medel är ibland förknippat med myopati. Därför bör samtidig användning av statin och fibrater i regel undvikas. En ökad incidens av myopati har också rapporterats hos patienter som har fått andra statiner tillsammans med medel som hämmar cytokrom P450-metabolisering. Detta kan vara resultatet av farmakokinetiska interaktioner som inte har kunnat dokumenteras för pravastatin (se avsnitt Interaktioner). Muskelsymtom associerade med statinterapi försvinner vanligen efter utsättande av statinterapin.

Statiner, inklusive pravastatin, får inte administreras tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter det att behandling med fusidinsyra har avslutats. Ifall användningen av systemisk fusidinsyra anses vara nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Det har rapporterats om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt Interaktioner). Patienter ska rådas att söka medicinsk rådgivning omedelbart om de får symtom i form av svaghet, smärta eller ömhet i musklerna.

Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I exceptionella fall där en längre tids behandling med systemisk fusidinsyra krävs, t.ex. för att behandla svåra infektioner, måste behovet av samtidig administrering av pravastatin och fusidinsyra övervägas i varje enskilt fall och endast ske under noggrann övervakning av läkare. Det har rapporterats om fall då en samtidig användning av pravastatin och kolkicin har lett till myopati och även rabdomyolys. Försiktighet ska iakttas om pravastatin och kolkicin förskrivs samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Bestämning och tolkning av kreatinfosfokinas

Rutinkontroll av kreatinfosfokinasnivån (CK) eller andra muskelenzymnivåer rekommenderas inte hos asymtomatiska patienter som står på statinbehandling. Mätning av CK rekommenderas dock innan behandling med statin påbörjas hos patienter med speciella predisponerande faktorer och hos patienter som utvecklar muskelsymtom under statinbehandling enligt beskrivningen nedan. Om utgångsvärdet för CK är signifikant förhöjt (> 5 x övre normalgränsen) bör CK-nivån bestämmas igen cirka 5−7 dagar senare för att bekräfta resultatet. Vid CK-bestämning bör resultatet tolkas med hänsyn till andra potentiella faktorer som kan orsaka övergående muskelskada, som t.ex. ansträngande motion eller muskeltrauma.

Före behandlingsstart

Försiktighet bör iakttagas med patienter som har predisponerade faktorer, som t.ex. nedsatt njurfunktion, hypotyreos, anamnes på muskeltoxicitet med en statin eller fibrat, personlig anamnes eller familjeanamnes på ärftliga muskelsjukdomar, eller alkoholmissbruk. I sådana fall bör CK-nivåerna bestämmas före inledning av terapin.

CK-bestämning bör även övervägas innan behandling påbörjas hos patienter äldre än 70 år, i synnerhet om andra predisponerande faktorer föreligger.

Om utgångsvärdet för CK är signifikant förhöjt (> 5 x övre normalgränsen) får behandlingen inte påbörjas, och mätningarna bör göras om 5−7 dagar senare. Utgångsvärdet för CK kan komma till nytta som referensvärde vid en eventuell senare ökning under statinbehandlingen.

Under behandling

Patienterna bör uppmanas att omedelbart rapportera om oförklarlig muskelvärk, ömhet, svaghet eller kramper. I sådana fall bör CK-nivån bestämmas. Om CK-nivån är påtagligt förhöjt (> 5 x övre normalgränsen) måste statinterapin avbrytas. Utsättande av behandling bör även övervägas om muskelsymtomen är svåra och förorsakar dagliga besvär, även om CK-ökningen förblir ≤ 5 x övre normalgränsen. Om symtomen försvinner och CK-nivåerna normaliseras, kan återinsättande av statinbehandlingen övervägas med lägsta dos och med noggrann övervakning. Om en ärftlig muskelsjukdom misstänks föreligga hos en sådan patient rekommenderas inte återinsättande av statinbehandling.

Störningar i nervsystemet

I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt Biverkningar). Pravastatin Orion ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Interstitiell lungsjukdom

I undantagsfall har interstitiell lungsjukdom rapporterats vid användning av vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar).

Sjukdomen kan framträda i form av dyspné, torrhosta och försämrat allmäntillstånd (såsom trötthet, viktnedgång och feber). Om interstitiell lungsjukdom misstänks bör statinbehandlingen avslutas.

Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodsockret. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver standardbehandling av diabetes. Denna risk uppvägs emellertid av statinernas minskning av vaskulära risker, och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², förhöjda triglycerider, hypertoni) ska övervakas kliniskt och med laboratoriekontroller enligt gällande föreskrifter.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Fibrater

Ibland har behandling med fibrater som ensamt medel förknippats med myopati. En ökad risk för muskelrelaterade biverkningar, inklusive rabdomyolys, har rapporterats när fibrater ges tillsammans med andra statiner. Eftersom dessa biverkningar inte kan uteslutas för pravastatin ska samtidig användning av pravastatin och fibrater (t.ex. gemfibrozil, fenofibrat) i allmänhet undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om denna kombination anses nödvändig ska patientens kliniska tillstånd och kreatinkinasnivåer noga övervakas.

Kolestyramin/kolestipol

Samtidig administrering reducerade biotillgängligheten av pravastatin med cirka 40−50 %. Ingen signifikant minskning av biotillgänglighet eller terapeutisk effekt sågs när pravastatin gavs en timme före eller fyra timmar efter kolestyramin, eller en timme före kolestipol (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Ciklosporin

Samtidig administrering av pravastatin och ciklosporin resulterar i en cirka fyrfaldig ökning i den systemiska exponeringen för pravastatin. Hos vissa patienter kan ökningen i pravastatinexponering vara ännu större. Patienter som får denna kombinationsterapi rekommenderas klinisk och biokemisk uppföljning (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

K-vitaminantagonister

Såsom med andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan initiering av behandling eller dosökning av pravastatin resultera i en ökning av INR (International Normalised Ratio) för patienter som samtidigt behandlas med K-vitaminantagonister (t.ex. warfarin eller någon annan kumarinantikoagulant). Avslutad pravastatinbehandling eller sänkning av pravastatindosen kan resultera i minskning av INR-värdet. I dessa fall ska INR-värdet övervakas på lämpligt sätt.

Makrolider

Vid kombinationsbehandling kan makrolider öka statinexponeringen. Pravastatin ska användas försiktigt tillsammans med makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin, roxitromycin) på grund av en eventuell förhöjd risk för myopati.

I en av två interaktionsstudier med pravastatin och erytromycin påvisades en statistiskt signifikant ökning av AUC (70 %) och C_max (121 %) för pravastatin. I en liknande studie för klaritromycin iakttogs en statistiskt signifikant ökning av AUC (110 %) och C_max (127 %). Även om dessa förändringar var små ska försiktighet iakttas om pravastatin kombineras med erytromycin eller klaritromycin.

Warfarin och andra orala antikoagulantia

Parametrarna för den biologiska tillgängligheten av pravastatin vid steady state ändrades inte vid samtidig användning av warfarin. Långvarig användning av dessa två läkemedel ledde inte till några ändringar i warfarinets antikoagulationseffekt.

Fusidinsyra

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått denna kombination.

Om systemisk behandling med fusidinsyra är nödvändig, ska behandlingen med pravastatin avbrytas under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Kolkicin

Försiktighetsåtgärd vid användning: på grund av en förhöjd risk för myopati/rabdomyolys rekommenderas klinisk och biokemisk undersökning särskilt då samtidig användning av pravastatin och kolkicin påbörjas.

Nikotinsyra

Risken för muskeltoxicitet är förhöjd vid samtidig användning av statiner och nikotinsyra. En studie visade att kinesiska patienter hade en högre incidens av myopati och rabdomyolys än ljushyade patienter vid samtidig användning av nikotinsyra och laropiprant med simvastatin.

Rifampicin

I en interaktionsstudie med pravastatin och rifampicin konstaterades en nästan trefaldig ökning av AUC- och C_max-värdena för pravastatin. Försiktighet ska därför iakttas när pravastatin och rifampicin administreras samtidigt. En interaktion förväntas inte om läkemedlen administreras med minst två timmars mellanrum.

Lenalidomid

Risken för rabdomyolys är förhöjd då statiner kombineras med lenalidomid. Det behövs tätare klinisk och biologisk uppföljning är vanligt, särskilt under de första veckorna av behandlingen.

Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450

Pravastatin metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet i kliniskt signifikant utsträckning. Därmed kan läkemedel som metaboliseras av eller hämmar cytokrom P450-systemet läggas till en stabil pravastatinbehandling utan att förorsaka signifikanta förändringar i plasmanivåerna för pravastatin, i motsats till vad som observerats för andra statiner. Avsaknad av signifikant farmakokinetisk interaktion med pravastatin har visats specifikt för flera läkemedel, i synnerhet de som är substrat för/hämmare av CYP3A4-enzymet, t.ex. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, proteashämmare, grapefruktjuice, samt CYP2C9-hämmare (t.ex. flukonazol).

Andra läkemedel

I interaktionsstudier sågs inga statistiskt signifikanta skillnader i biotillgänglighet när pravastatin administrerades tillsammans med acetylsalicylsyra, antacida (en timme före pravastatin), nikotinsyra eller probukol.

Graviditet

Pravastatin är kontraindicerat under graviditet och ska administreras till kvinnor i fertil ålder endast när befruktning är osannolik och patienterna har blivit informerade om den potentiella risken. Särskild noggrannhet rekommenderas för att hos unga fertila kvinnor säkerställa fullständig förståelse av de möjliga riskerna förenade med pravastatinbehandling under graviditet. Om patienten planerar att bli gravid eller blir gravid måste läkaren omedelbart informeras och pravastatinbehandlingen måste avbrytas på grund av den potentiella risken för fostret (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning

En liten mängd pravastatin utsöndras i bröstmjölk. Därför är pravastatin kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Pravastatin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon och användning av maskiner bör man emellertid tänka på att yrsel och synstörningar kan uppträda under behandlingen.

Biverkningarnas frekvens definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kliniska studier

Doser om 40 mg pravastatin har studerats i sju randomiserade placebokontrollerade dubbelblinda studier omfattande mer än 21 000 patienter som behandlades med pravastatin (N = 10 764) eller placebo (N = 10 719), vilket motsvarar en pravastatinexponering på mer än 47 000 patientår. Över 19 000 patienters tillstånd följdes i genomsnitt 4,8−5,9 år (median).

Följande biverkningar rapporterades; för ingen av dem var frekvensen mer än 0,3 % högre i pravastatingruppen än i placebogruppen.

Kliniskt viktiga händelser

Skelettmuskulatur

I kliniska studier har det rapporterats om effekter på skelettmuskulaturen, t.ex. artralgi, muskelkramper, muskelsmärta, muskelsvaghet och förhöjda kreatinkinasnivåer. I studierna CARE (Cholesterol and Recurrent Events), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) och LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) var incidensen för myalgi (1,4 % för pravastatin och 1,4 % för placebo) och muskelsvaghet (0,1 % för pravastatin och < 0,1 % för placebo) samt förhöjda kreatinkinasnivåer (> 3 x ULN: 1,6 % för pravastatin och 1,6 % för placebo; > 10 x ULN: 1,0 % för pravastatin och 1,0 % för placebo) jämförbara med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leverpåverkan

Förhöjda serumaminotransferaser har rapporterats. I de tre placebokontrollerade kliniska långtidsstudierna (CARE, WOSCOPS och LIPID) uppträdde påtagliga avvikelser i ALAT- och ASAT-nivåerna (> 3 x ULN) med jämförbar incidens (≤ 1,2 %) i båda behandlingsgrupperna.

Efter godkännande för försäljning

Utöver ovanstående har följande biverkningar rapporterats för pravastatin under försäljningstiden:

Klasseffekt

• Mardrömmar
• Minnesförlust
• Depression
• Undantagsfall av interstitiell lungsjukdom, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Diabetes mellitus: frekvensen beror på förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (blodglukos vid fasta ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², förhöjda triglycerider, hypertoni i anamnesen).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Hittills är erfarenheter av överdosering med pravastatin mycket begränsade. Det finns ingen specifik behandling i händelse av överdosering. Vid överdosering ska patienten behandlas enligt symtomen och stödjande åtgärder insättas vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar serumlipidnivåerna, HMG CoA-reduktashämmare, ATC-kod: C10AA03.

Verkningsmekanism

Pravastatin är en kompetitiv hämmare av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, ett enzym som katalyserar det tidiga hastighetsreglerande steget i biosyntesen av kolesterol. Pravastatin utövar sin lipidsänkande effekt på två sätt. För det första, genom den reversibla och specifika kompetitiva hämningen av HMG-CoA-reduktas erhålls en måttlig reduktion av den intracellulära kolesterolsyntesen. Detta resulterar i en ökning i antalet LDL-receptorer på cellytorna och en ökad receptormedierad katabolism och eliminering av cirkulerande LDL-kolesterol.

För det andra hämmar pravastatin LDL-produktionen genom att hämma leverns syntes av VLDL- kolesterol, prekursorn till LDL-kolesterol.

Hos såväl friska personer som patienter med hyperkolesterolemi, sänker pravastatinnatrium följande lipidnivåer: totalkolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B, VLDL-kolesterol samt triglycerider. Nivåerna av HDL-kolesterol och apolipoprotein A ökar.

Klinisk effekt och säkerhet

Primärprevention

WOSCOPS-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 6 595 manliga patienter. Åldersfördelningen var 45−64 år och patienterna hade måttlig till svår hyperkolesterolemi (LDL-kolesterol: 155−232 mg/dl [4,0−6,0 mmol/l]) utan anamnes på hjärtinfarkt. Patienterna behandlades i genomsnitt under 4,8 års tid med antingen 40 mg pravastatin per dygn eller placebo som komplement till diet.

Hos pravastatinbehandlade patienter visade resultaten följande:

• reducerad risk för död i kransartärsjukdom och för icke-fatal hjärtinfarkt (relativ riskreduktion [RRR] var 31 %; p = 0,0001, med en absolut risk på 7,9 % i placebogruppen och 5,5 % hos pravastatinbehandlade patienter), effekten på den kumulativa incidensen av dessa kardiovaskulära händelser visade sig redan efter 6 månaders behandling
• en reduktion av totalmortaliteten på grund av kardiovaskulära händelser (RRR 32 %, p = 0,03)
• då riskfaktorerna observerades sågs även en relativ riskreduktion med 24 % (p = 0,039) i totalmortalitet hos pravastatinbehandlade patienter
• en minskad relativ risk att behöva genomgå revaskulariseringsingrepp (kransartär- bypassoperation eller ballongvidgning) med 37 % (p = 0,009) och minskad risk för kransartär- angiografi med 31 % (p = 0,007).

Behandlingens fördelaktiga effekter enligt ovan nämnda kriterier är inte kända för patienter över 65 år. Patienter tillhörande denna åldersgrupp kunde inte tas med i studien.

Eftersom data saknas i denna studie för patienter med hyperkolesterolemi associerad med triglyceridnivåer på mer än 6 mmol/l (5,3 g/l) efter 8 veckors diet, har nyttan av pravastatinbehandling inte fastställts för denna typ av patienter.

Sekundärprevention

LIPID-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie, som jämförde effekterna av pravastatin (40 mg en gång dagligen) med placebo hos 9 014 patienter. Patienternas åldersfördelning var 31−75 år och behandlingstiden i genomsnitt 5,6 år. Patienterna hade normala eller förhöjda kolesterolnivåer i serum (utgångsvärde för totalkolesterol 155−271 mg/dl [4,0−7,0 mmol/l], medelvärde för totalkolesterol 219 mg/dl [5,66 mmol/l]), varierande triglyceridnivåer med ett högsta värde på 443 mg/dl [5,0 mmol/l]. Patienterna hade anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris under de föregående 3−36 månaderna. Pravastatinbehandling minskade signifikant den relativa risken för dödlighet i kransartärsjukdom med 24 % (p = 0,0004, med en absolut risk på 6,4 % i placebogruppen och 5,3 % hos pravastatinbehandlade patienter), den relativa risken för kransartärhändelser (antingen död på grund av kransartärsjukdom eller icke-fatal hjärtinfarkt) med 24 % (p < 0,0001) och den relativa risken för dödlig eller annan hjärtinfarkt med 29 % (p < 0,0001).

Hos pravastatinbehandlade patienter visade resultaten

• en minskad relativ risk för total mortalitet med 23 % (p < 0,0001) och för kardiovaskulär död med 25 % (p < 0,0001)
• en reduktion av den relativa risken att behöva undergå revaskulariseringsingrepp i hjärtat (kransartär-bypassoperation eller ballongvidgning) med 20 % (p < 0,0001)
• en minskad relativ risk för stroke med 19 % (p = 0,048).

CARE-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utredde effekterna av pravastatin (40 mg en gång dagligen) med avseende på död i kransartärsjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Studien tog i genomsnitt 4,9 år och omfattade 4 159 patienter i åldern 21−75 år. Patienterna hade normala totalkolesterolnivåer (genomsnittligt utgångsvärde för totalkolesterolet var < 240 mg/dl) och hade genomgått en hjärtinfarkt under de föregående 3−20 månaderna.

Behandling med pravastatin minskade signifikant

• frekvensen av återkommande kransartärhändelser (död i kransartärsjukdom eller icke-fatal hjärtinfarkt) med 24 % (p = 0,003, placebo 13,3 %, pravastatin 10,4 %)
• den relativa risken för att behöva undergå revaskulariseringsingrepp (kransartär- bypassoperation eller ballongvidgning) med 27 % (p < 0,001).

Den relativa risken för stroke minskade med 32 % (p = 0,032) och kombinationen av stroke och övergående hjärncirkulationsstörningar (TIA) med 27 % (p = 0,02).

Behandlingens fördelaktiga effekter, enligt ovan nämnda kriterier, är inte kända för patienter över 75 år, eftersom patienter i den åldersgruppen inte kunde inkluderas i CARE- och LIPID-studierna.

Data saknas för patienter med hyperkolesterolemi associerat med triglyceridnivåer över 4 mmol/l (3,5 g/l) efter 4 veckors diet (CARE-studien) eller över 5 mmol/l (4,45 g/l) efter 8 veckors diet (LIPID-studien). Nyttan av pravastatinbehandling i denna patientgrupp har därmed inte fastställts.

I CARE- och LIPID-studierna fick cirka 80 % av patienterna acetylsalicylsyra som en del av sitt behandlingsprogram.

Hjärt- och njurtransplantation

Effekten av pravastatin hos patienter som fick immunsuppressiv behandling utvärderades

• efter hjärttransplantation i en prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie (n = 97). En del av patienterna fick pravastatin (20−40 mg) i samband med en immunsuppressiv standardregim (ciklosporin, prednison och azatioprin), andra inte. Pravastatinbehandling minskade signifikant incidensen av hjärtavstötning med rubbad hemodynamik efter ett år, förbättrade ettårsöverlevnaden (p = 0,025) samt reducerade risken för kransartärvaskulopati i det transplanterade hjärtat (p = 0,049). Resultaten är bestämda på basen av angiografi och obduktion.
• efter njurtransplantation i en prospektiv icke-kontrollerad, icke-randomiserad studie (n = 48) under 4 månader. En del av patienterna fick pravastatin (20 mg) i samband med en immunsuppressiv standardregim (ciklosporin och prednison), andra inte. Hos patienter med njurtransplantat minskade pravastatin signifikant både incidensen av multipla avstötningsepisoder och incidensen av biopsiverifierade akuta avstötningsepisoder samt behovet av intervallinjektioner av såväl prednisolon som muromonab-CD3.

Pediatrisk population (8−18 år)

En dubbelblind placebokontrollerad studie utfördes under 2 år på 214 pediatriska patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Barn i åldern 8−13 år randomiserades till att få placebo (n = 63) eller 20 mg pravastatin (n = 65) dagligen. Ungdomar i åldern 14−18 år randomiserades till att få placebo (n= 45) eller 40 mg pravastatin dagligen (n = 41). Inklusionskriterier i studien var minst en förälder med antingen klinisk eller molekylär diagnos på familjär hyperkolesterolemi. Genomsnittligt utgångsvärde för LDL-kolesterolet var 239 mg/dl (6,2 mmol/l) för pravastatingruppen (intervall: 151−405 mg/dl [3,9−10,5 mmol/l]) och 237 mg/dl (6,1 mmol/l) för placebogruppen (intervall: 154−375 mg/dl [4,0−9,7 mmol/l]). Vid analys av sammanslagna data för barn och ungdomar sågs en signifikant procentuell minskning av genomsnittliga LDL- och totalkolesterolvärden (LDL-kolesterol –22,9 % och totalkolesterol –17,2 %); detta motsvarar samma effekt som visats för vuxna med 20 mg pravastatin.

Behandling med pravastatin gav motsvarande effekt i båda åldersgrupperna. Den genomsnittliga resultatnivån för LDL-kolesterolet var 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (intervall: 67–363 mg/dl [1,7–9,4 mmol/l]) i pravastatingruppen, jämfört med 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervall: 105–438 mg/dl [2,7–11,3 mmol/l]) för placebogruppen.

Hos de patienter som fått pravastatin fanns inga skillnader i någon av de endokrina parametrarna (ACTH, kortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, östradiol [flickor] eller testosteron [pojkar]), i jämförelse med placebo. Inga skillnader påvisades i utveckling, testikelvolym eller i värden för Tanner-klassifikation i jämförelse med placebo. Studiens statistiska styrka för att påvisa skillnader mellan de två behandlingsgrupperna var låg. Effekten av långtidsbehandling med pravastatin i barndomen för att minska morbiditet och mortalitet i vuxenålder har inte studerats.

Absorption

Pravastatin administreras peroralt i aktiv form. Absorptionen sker snabbt och maximala koncentrationer i serum uppnås 1−1,5 timme efter intag. Efter peroral administrering absorberas i genomsnitt 34 % av dosen med en absolut biotillgänglighet på 17 %. Närvaro av föda i mag-tarmkanalen minskar biotillgängligheten, men den kolesterolsänkande effekten av pravastatin är densamma vare sig det tas med eller utan föda.

Efter absorption undergår pravastatin till 66 % förstapassagemetabolism i levern, som är primärt effektorgan och det primära stället för kolesterolsyntes och eliminering av LDL-kolesterol. In vitro-studier visade att pravastatin transporteras in i hepatocyter men upptaget är betydligt mindre i andra celler.

Med tanke på denna betydande förstapassagemetabolism i levern, är pravastatinnivåerna i plasma endast av begränsat värde när det gäller att förutsäga den lipidsänkande effekten.

Koncentrationen i plasma är proportionell mot den administrerade dosen.

Distribution

Cirka 50 % av cirkulerande pravastatin binds till plasmaproteiner. Distributionsvolymen är cirka 0,5 l/kg. En liten mängd pravastatin utsöndras i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering

Pravastatin metaboliseras inte i betydande grad av cytokrom P450-enzymet och förefaller inte heller vara ett substrat för eller hämmare av P-glykoprotein, utan snarare ett substrat för andra transportproteiner.

Efter peroral administrering utsöndras 20 % av den initiala dosen i urinen och 70 % i avföringen. Halveringstiden för eliminering av peroral pravastatin från plasma är 1,5−2 timmar.

Efter intravenös administrering elimineras 47 % av dosen via njurarna och 53 % genom gallutsöndring och biotransformering. Pravastatins huvudmetabolit är 3-α-hydroxi-isomeren. Denna metabolits HMG-CoA-reduktashämmande effekt är 1/10−1/40 av modersubstansens motsvarande aktivitet.

Systemiskt clearance av pravastatin är 0,81 l/h/kg och renal clearance är 0,38 l/h/kg, vilket tyder på tubulär sekretion.

Riskgrupper

Pediatrisk population

Genomsnittliga C_max- och AUC-värden för pravastatin hos pediatriska patienter, olika åldrar och kön sammanslagna, var jämförbara med de värden som sågs hos vuxna efter en 20 mg peroral dos.

Nedsatt leverfunktion

Systemisk exponering för pravastatin och dess metaboliter hos patienter med alkoholrelaterad levercirros är cirka 50 % högre jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Inga signifikanta förändringar sågs hos patienter med milt nedsatt njurfunktion. Svårt och måttligt nedsatt njurfunktion kan emellertid leda till en tvåfaldig ökning av den systemiska exponeringen för pravastatin och dess metaboliter.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några andra risker för patienten utöver det som kan förväntas på grund av den farmakologiska verkningsmekanismen.

Enligt studier avseende allmäntoxicitet kan pravastatin inducera varierande grad av hepatotoxicitet och myopati. Betydande effekter på dessa vävnader märktes först vid doser minst 50 gånger högre än humandosen (mg/kg).

In vitro- och in vivo-studier av genetisk toxicitet visade inga tecken på mutagen potential.

En två års karcinogenicitetsstudie med pravastatin på möss visade vid doserna 250 och 500 mg/kg/dag (≥ 310 gånger jämfört med den maximala humana dosen i mg/kg) en statistiskt signifikant ökning av incidensen hepatocellulära karcinom hos han- och honmöss, och lungadenom hos honor. En två års karcinogenicitetsstudie på råttor visade vid dosen 100 mg/kg/dag (125 gånger högre dos än den maximala humandosen i mg/kg) en statistiskt signifikant ökning av incidensen av hepatocellulära karcinom, men endast hos hanråttor.

Då pravastatin administrerades till unga råttor (dagarna 4–80 efter födsel) i dosen 5–45 mg/kg/dygn observerades en uttunning av hjärnbalken då pravastatinhalterna i serum låg på cirka ≥ 1 gång (AUC) den maximala dosen för barn och ungdomar (40 mg). Vid pravastatinhalter på cirka ≥ 2 gånger (AUC) den humana dosen på 40 mg observerades kognitiva förändringar (förstärkt skrämselreaktion och fler fel vid test med vattenlabyrint). Ingen uttunning av hjärnbalken observerades hos råttor som fick pravastatin (≥ 250 mg/kg/dygn) från och med 35 dagars ålder i tre månaders tid, vilket tyder på ökad känslighet hos yngre råttor. Orsaken och betydelsen av uttunningen av hjärnbalken och av de kognitiva effekterna hos unga råttor är okända.

Förändrade effektmått för spermier och minskad fertilitet observerades hos handjur vid 335 gånger (AUC) den humana dosen. Dosnivån som inte hade någon observerad effekt på reproduktionsfunktionen var 1 (hanar) respektive 2 (honor) gånger (AUC) den humana dosen på 40 mg.

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Magnesiumoxid, tung

Kroskarmellosnatrium

Järnoxid, gul (E172)

Povidon

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Blisterförpackning: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

HDPE-tablettburk: Tillslut tablettburken väl. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PRAVASTATIN ORION tabletti
20 mg (J) (L:kyllä) 100 kpl (33,66 €)
40 mg (J) (L:kyllä) 100 kpl (56,20 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning som består av polyamid/aluminiumfolie/PVC/aluminiumfolie-blisterkartor förpackade i en kartong.

Vit HDPE-tablettburk försluten med ett vitt polypropenlock. Burken innehåller en påse eller kapsel med torkmedel.

Förpackningsstorlekar

Blisterförpackning: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98 eller 100 tabletter.

HDPE-tablettburk: 30, 100 och 1 000 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

20 mg tablett

Gul, kapselformad, bikonvex, prickig, odragerad tablett med brytskåra på båda sidorna och märkt med ’Y’ på ena sidan och ’61’ på den andra. Tablettens storlek är 11,1 x 5,6 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

40 mg tablett

Gul, kapselformad, bikonvex, prickig, odragerad tablett med brytskåra på båda sidorna och märkt med ’Z’ på ena sidan och ’18’ på andra sidan. Tablettens storlek är 14,1 x 7 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PRAVASTATIN ORION tabletti
20 mg 100 kpl
40 mg 100 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206), Periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) (211).
• Peruskorvaus (40 %).

C10AA03

20.03.2023