ABSENOR enterotablett 100 mg, 300 mg, 500 mg

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Absenor 100 mg enterotabletter: En tablett innehåller 100 mg natriumvalproat.

Absenor 300 mg enterotabletter: En tablett innehåller 300 mg natriumvalproat.

Absenor 500 mg enterotabletter: En tablett innehåller 500 mg natriumvalproat.

Hjälpämne med känd effekt:

Absenor 100 mg enterotabletter innehåller natrium 14 mg/tablett.

Absenor 300 mg enterotabletter innehåller natrium 42 mg/tablett.

Absenor 500 mg enterotabletter innehåller natrium 70 mg/tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Enterotablett.

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall, såsom tonisk-kloniska anfall (grand mal), absenser (petit mal), myoklona och atoniska anfall. Läkemedlet används även som andrahandsval vid behandling av fokala anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom, när litium är kontraindicerat eller inte är lämpligt. Fortsatt behandling kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat under en manisk episod.

För småbarn är natriumvalproat förstahandsval endast i undantagsfall. Det ska användas med försiktighet, då fördelar och risker med behandlingen har övervägts, och om möjligt, som enda antiepileptika.

Dosering

Dygnsdosen ska bestämmas enligt ålder och vikt. Det ska beaktas att patienterna kan ha en mycket individuell känslighet för natriumvalproat.

Sambandet mellan dygnsdosen, läkemedelskoncentrationen i serum och den terapeutiska effekten har inte utretts grundligt och den optimala doseringen ska bestämmas i huvudsak enligt det kliniska svaret. Bestämning av koncentrationen av natriumvalproat i plasma kan övervägas utöver den kliniska övervakningen, om de epileptiska anfallen inte är under tillräcklig kontroll eller om biverkningar misstänks. Det rapporterade effektiva koncentrationsintervallet är vanligtvis 40–100 mg/l (300–700 mikromol/l).

Epilepsi

För vuxna rekommenderas det att behandlingen inleds med dosen 600 mg/dygn. Därefter höjs dosen vid behov med 200–300 mg åt gången.

Pediatrisk population

Som inledningsdos för barn över 20 kg rekommenderas 400 mg/dygn. Dosen till barn är i medeltal 15–30 mg per kg kroppsvikt per dygn.

Av de orala beredningsformerna är orallösning avsett för barn under 11 år.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom

Vuxna

Den behandlande läkaren ska fastställa och justera dygnsdoseringen individuellt. Den rekommenderade inledningsdosen är 750 mg per dygn. Dessutom har en inledningsdos på 20 mg natriumvalproat/kg i kliniska studier visat på en acceptabel säkerhetsprofil.

Dosen ska höjas så snabbt som möjligt för att uppnå den lägsta terapeutiska dosen, som ger önskad klinisk effekt. Dygnsdosen ska anpassas individuellt till patienten enligt det kliniska svaret så att den lägsta effektiva dosen uppnås.

Den genomsnittliga dygnsdosen varierar i allmänhet mellan 1 000–2 000 mg natriumvalproat.

Patienter som dagligen får högre doser än 45 mg/kg/dygn, ska följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och den lägsta effektiva dosen ska användas.

Pediatrisk population

Effekten av Absenor vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter under 18 år. När det gäller säkerhetsinformation hos barn, se avsnitt Biverkningar.

Flickor och kvinnor som kan bli gravida

Behandling med valproat måste inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi eller bipolär sjukdom. Valproatbehandling får inledas hos flickor och kvinnor som kan bli gravida endast om andra behandlingsalternativ varit ineffektiva eller inte tolererats.

Valproatbehandling förskrivs och expedieras från apotek enligt graviditetspreventionsprogrammet för valproat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen.

Vid förskrivning av valproatbehandling rekommenderas monoterapi och den lägsta effektiva dosen samt, om möjligt, en långverkande beredningsform. Dygnsdosen ska fördelas på minst två administreringstillfällen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Män

Det rekommenderas att behandling med Absenor inleds och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi eller bipolär sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Patienter med njurinsufficiens

Det kan vara nödvändigt att minska dosen för patienter med njurinsufficiens eller att öka dosen hos patienter med hemodialys. Natriumvalproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Dosen bör justeras i enlighet med klinisk övervakning av patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Peroralt. Absenor-enterotabletter ska sväljas hela tillsammans med vanligt vatten. Enterotabletterna doseras två gånger per dygn eller oftare.

Absenor är kontraindicerat vid följande tillfällen:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• akut eller kronisk hepatit
• patient med tidigare svår hepatit eller i släkten förekommande svår hepatit
• bukspottskörtelsjukdomar
• hepatisk porfyri
• patienten har känd störning i ureacykeln (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• valproat är kontraindicerat hos patienter med känd mitokondriell sjukdom (t.ex. Alpers–Huttenlochers syndrom) orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras gamma (POLG) och hos barn under 2 år som misstänks ha en sjukdom relaterad till POLG-mutation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling av epilepsi

• under graviditet, förutom om lämpligt behandlingsalternativ saknas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Behandling av bipolär sjukdom

• under graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Användning hos manliga patienter

En retrospektiv observationsstudie tyder på en ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen jämfört med barn till fäder som behandlats med lamotrigin eller levetiracetam (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Som en försiktighetsåtgärd ska förskrivare informera manliga patienter om den eventuella risken (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning) och diskutera behovet av användning av ett effektivt preventivmedel, både hos patienten och den kvinnliga partnern, under behandlingen med valproat och under minst 3 månader efter att behandlingen avslutats. De manliga patienterna ska inte donera spermier under behandlingen eller inom minst 3 månader efter avslutad behandling.

Förskrivaren ska regelbundet granska behandlingen hos manliga patienter som använder valproat för att utvärdera om valproat fortfarande är den lämpligaste behandlingen för patienten. För manliga patienter som planerar att skaffa barn ska andra lämpliga behandlingsalternativ övervägas och diskuteras med den manliga patienten. Individuella omständigheter bör utvärderas i varje enskilt fall. En specialistläkare med erfarenhet av behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom bör rådfrågas enligt behov.

Utbildningsmaterial finns tillgängligt för hälso- och sjukvårdspersonal och manliga patienter. En patientinformationsbroschyr bör ges till manliga patienter som använder valproat.

Leverskador

Natriumvalproat har observerats orsaka svåra eller t.o.m. dödliga leverskador. En särskilt allvarlig risk för leverskada finns hos patienter med tidigare leversjukdom och hos barn under 3 år, barn som behandlas med flera antiepileptika, som har en genetisk metabol störning och som har svår epilepsi med associerad hjärnskada och utvecklingsstörning. I de tidigare nämnda patientgrupperna ska natriumvalproat användas med särskild försiktighet. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern. I de flesta fall uppkom leverskador under de sex första behandlingsmånaderna.

Tecken som tyder på leverskada

Kliniska symtom är viktiga för en tidig diagnos. Allvarlig leverskada kan föregås av mycket vaga symtom, såsom illamående, svaghet, sömnighet, aptitlöshet, letargi, kräkningar, buksmärta och försvagad effekt av natriumvalproatbehandlingen. Symtomen är vanligtvis plötsliga. Medicineringen ska i dessa fall avbrytas.

Hos epilepsipatienter kan återkommande anfall vara ett symtom på leverskada.

Patienter (eller barnpatienternas föräldrar) ska rådges att omedelbart kontakta läkare om dessa tecken uppkommer. Undersökningar, såsom klinisk undersökning och leverfunktionstester ska utföras omedelbart.

Upptäckt av leverskador

Leverfunktionstester ska utföras innan behandlingen inleds (se avsnitt Kontraindikationer) och därefter regelbundet under de sex första behandlingsmånaderna, särskilt hos patienter som tillhör riskgruppen. Liksom för andra antiepileptika kan en liten, övergående förhöjning av enstaka leverenzymvärden konstateras, särskilt i början av behandlingen. För riskpatienter rekommenderas mera omfattande biologiska undersökningar. De viktigaste allmänna undersökningarna är undersökningar på proteinsyntes; särskilt mängden protrombin. Om det bekräftas att patienten har exceptionellt låga mängder av protrombin, särskilt om det är associerat med andra biologiska avvikelser (signifikant reducering av fibrinogen och koagulationsfaktorer; förhöjda koncentrationer av bilirubin och transaminas), ska behandlingen avslutas. Som försiktighetsåtgärd ska även en salicylatbehandling avslutas om dessa används samtidigt, eftersom de följer samma metabolismväg. Dosjusteringar ska göras vid behov och undersökningar ska alltid upprepas enligt behov.

Pankreatit

Natriumvalproat ska användas med försiktighet hos patienter med bukspottkörtelsjukdom. Därför ska en noggrann utvärdering av sjukdomstillståndet göras hos patienter då akut buksmärta uppkommer. Om det är frågan om pankreatit ska natriumvalproatmedicineringen avslutas.

I mycket sällsynta fall har det rapporterats om svår pankreatit, som kan vara dödlig. Särskilt små barn hör till riskgruppen och risken avtar med stigande ålder. Besvärliga anfall, neurologiska avvikelser eller annan samtidig antikonvulsiv medicinering kan öka risken för pankreatit. Leversvikt i samband med pankreatit ökar risken för död.

Suicidtankar och - beteende

Hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer har det rapporterats om självskadetankar och -beteende. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika visade även på en något ökad risk för självskadetankar och -beteende. Mekanismen bakom denna ökade risk är okänd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för natriumvalproat. Därför ska patienten övervakas med avseende på självskadetankar och -beteende och lämplig behandling ska övervägas. Patienterna (och deras vårdnadshavare) ska rådges att kontakta läkare om självskadetankar eller -beteende förekommer.

Allvarliga hudbiverkningar och angioödem

Allvarliga hudbiverkningar (SCARs) såsom Stevens–Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), erythema multiforme och angioödem har rapporterats i samband med valproatbehandling. Patienterna ska informeras om tecken och symtom på allvarliga hudmanifestationer och övervakas noggrant. Om tecken på allvarliga hudreaktioner eller angioödem observeras, krävs omedelbar bedömning och behandlingen måste avbrytas om diagnosen allvarliga hudreaktioner eller angioödem bekräftas.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Användning av valproat kan utlösa eller förvärra kliniska fynd på mitokondriella sjukdomar. Dessa sjukdomar orsakas av mutationer av mitokondriellt DNA och av den nukleära POLG-genen. Särskilt valproat-inducerade akuta leverskador och leverrelaterade dödsfall har rapporterats med högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom, t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, som orsakas av mutationer i genen som kodar för det mitokondriella POLG-enzymet.

Sjukdomar relaterade till funktionsstörningar i POLG-enzymet ska misstänkas om POLG-gendefekter förekommer i släkten eller om patienten uppvisar symtom på denna sjukdom. Fynd är t.ex. oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk ), status epilepticus, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensomotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för mutation av POLG-gen ska utföras som en del av den diagnostiska utvärderingen av dessa sjukdomar, enligt aktuell klinisk praxis (se avsnitt Kontraindikationer).

Förvärrade kramper

Liksom med andra antiepileptika kan valproat hos vissa patienter, istället för en förbättring, orsaka en reversibel ökning av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. Om kramperna förvärras ska patienten rådges att kontakta läkaren omedelbart (se avsnitt Biverkningar).

Andra försiktighetsåtgärder

Blodprover (blodstatus, inklusive trombocytnivå, blödningstid och koagulationsundersökningar) rekommenderas innan behandlingen inleds eller före kirurgiska ingrepp och om patienten får spontana blåmärken eller blödningar (se avsnitt Biverkningar).

Intag av alkohol rekommenderas inte under behandling med natriumvalproat.

Natriumvalproat ska användas med försiktighet hos patienter med njursvikt. Dess bindning till albumin i serum minskar och distributionsvolymen ökar. En dosminskning kan behövas. Uppföljning av plasmakoncentrationen kan vara vilseledande och dosjusteringen ska ske enligt det kliniska svaret.

Eftersom natriumvalproat utsöndras via njurarna i urinen, delvis som ketonkroppar, kan ett falskt positivt svar fås hos diabetespatienter eftersom bestämningen av ketonkroppar i urinen kan störas.

Vid misstänkt enzymbrist i ureacykeln ska koncentrationen av ammoniak i blodet bestämmas innan behandlingen inleds, eftersom användningen av natriumvalproat är förknippad med risk för hyperammonemi.

Patienter ska varnas för viktökning i början av behandlingen, eftersom viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom (se avsnitt Biverkningar). Nödvändiga åtgärder för att minimera denna risk ska tas i bruk. Eventuella förändringar i menstruationscykeln ska även följas. Om viktökning fortsätter trots en lämplig diet, finns det skäl att ompröva behovet av medicineringen från fall till fall.

Trots att immunologiska störningar endast observerats i undantagsfall vid användning av natriumvalproat ska eventuella fördelar med behandlingen vägas mot möjliga risker för patienter med systemisk lupus erythematosus.

Utsättning av eller byte till ett annat antiepileptika från medicinering med natriumvalproat ska göras försiktigt och gradvis. En för snabb förändring kan leda till en plötslig ökning av anfall.

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HI-virus i vissa in vitro-studier; denna effekt var dock liten och beroende av de använda testmodellerna och/eller av den enskilda cellens svar på natriumvalproat in vitro. Den kliniska betydelsen är oklar. Detta ska dock beaktas vid analys av virusprovets övervakningsresultat hos en HIV-positiv patient som behandlas med natriumvalproat.

Patienter med karnitinpalmitoyltransferas (CPT) typ II brist ska varnas för den högre risken än normalt för rabdomyolys vid användning av natriumvalproat.

Karbapenemer

Samtidig användning av natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

För barn under 3 år rekommenderas Absenor som monoterapi, men hos dessa patienter ska fördelarna med Absenor vägas mot risken för leverskada eller pankreatit, innan behandlingen inleds.

Hjälpämnen

Absenor 100 mg enterotabletter innehåller 14 mg natrium per tablett, motsvarande 0,7 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Absenor 300 mg enterotabletter innehåller 42 mg natrium per tablett, motsvarande 2,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Absenor 500 mg enterotabletter innehåller 70 mg natrium per tablett, motsvarande 3,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

En daglig dos på över 2 800 mg av detta läkemedel motsvarar minst 20 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna) och räknas som ”högt” natriumintag. Detta ska beaktas hos patienter som ordinerats natriumfattig kost.

Följande läkemedel kan påverkas av natriumvalproat

Neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner

Natriumvalproat kan förstärka effekten hos andra psykotropa läkemedel, såsom neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Därför rekommenderas klinisk uppföljning och dosen ska vid behov justeras.

Litium

Natriumvalproat påverkar inte koncentrationen av litium i serum.

Fenobarbital

Natriumvalproat höjer koncentrationen av fenobarbital i plasma (på grund av hämmad leverkatabolism) och sedation kan uppkomma, särskilt hos barn. Därför rekommenderas klinisk uppföljning under de första 15 dagarna av kombinationsbehandling. Fenobarbitaldosen ska genast sänkas om sedation uppkommer och koncentrationen av fenobarbital i plasma ska vid behov bestämmas.

Primidon

Natriumvalproat höjer primidonkoncentrationen i plasma och förvärrar primidons biverkningar (såsom sedation); dessa symtom försvinner vid långtidsbehandling. Klinisk uppföljning rekommenderas särskilt i början av kombinationsbehandlingen och dosen ska vid behov justeras.

Fenytoin

Natriumvalproat reducerar den totala koncentrationen av fenytoin i plasma. Däremot höjer natriumvalproat mängden fritt fenytoin och kan därmed förorsaka överdoseringssymtom (valproinsyra tränger undan fenytoin från dess bindningsställe i plasma och minskar dess nedbrytning i levern). Därför rekommenderas klinisk uppföljning; vid bestämning av fenytoinkoncentrationen i plasma ska mängden fritt fenytoin utvärderas.

Etosuximid

Natriumvalproat höjer koncentrationen av etosuximid i plasma. Uppföljning av koncentrationen av etosuximid i plasma rekommenderas under kombinationsbehandlingen

Karbamazepin

Klinisk toxicitet har rapporterats förekomma då natriumvalproat ges tillsammans med karbamazepin, eftersom natriumvalproat kan förstärka den toxiska effekten av karbamazepin. Klinisk uppföljning rekommenderas särskilt i början av kombinationsbehandlingen och dosen ska vid behov justeras.

Lamotrigin

Natriumvalproat reducerar metabolismen av lamotrigin och förlänger dess halveringstid nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan öka toxiciteten hos lamotrigin, särskilt allvarliga utslag. Därför rekommenderas klinisk uppföljning och lamotrigindosen ska sänkas eller så ska lamotriginbehandlingen avslutas vid behov.

Zidovudin

Natriumvalproat kan höja koncentrationen av zidovudin i plasma, vilket kan leda till ökad toxicitet av zidovudin.

Felbamat

Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 16 %.

Olanzapin

Valproinsyra kan sänka koncentrationen av olanzapin i plasma.

Rufinamid

Valproinsyra kan höja koncentrationen av rufinamid i plasma. Denna höjning är beroende av koncentrationen av valproinsyra. Särskilt vid behandling av barn ska försiktighet iakttas eftersom effekten är större i barnpopulationen.

Propofol

Valproinsyra kan höja koncentrationen av propofol i blodet. En dosminskning av propofol ska övervägas om det används tillsammans med valproat.

Nimodipin

Hos patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin kan exponering för nimodipin öka med 50 %. Därför ska nimodipindosen minskas p.g.a. risk för hypotension.

Natriumvalproat kan påverkas av följande läkemedel

Antiepileptika med enzyminducerande effekt ( bl.a.fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker koncentrationen av valproinsyra i serum. Vid kombinationsbehandling ska dosjustering ske enligt det kliniska svaret och koncentrationsbestämningar i serum.

Felbamat kombinerat med natriumvalproat sänker däremot clearance av valproinsyra med 22–50 % och höjer därmed också koncentrationen av valproinsyra i plasma. Doseringen av natriumvalproat ska följas.

Koncentrationen av valproinsyrans metaboliter kan öka vid samtidig användning av fenytoin eller fenobarbital. Därför ska patienter som behandlas med dessa två läkemedel följas noggrant med avseende på tecken och symtom på hyperammonemi.

Meflokin ökar metabolismen av valproinsyra och har en konvulsiv effekt; därför kan epileptiska anfall förekomma under kombinationsbehandling.

Om natriumvalproat används samtidigt med läkemedel som har en hög proteinbindningsgrad (acetylsalicylsyra), kan koncentrationen av fri valproinsyra i serum öka.

Mängden protrombin ska följas noggrant vid samtidig användning av antikoagulantia som hämmar vitamin K-beroende koagulationsfaktorer.

Koncentrationen av valproinsyra i serum kan höjas (till följd av reducerad levermetabolism) vid samtidig användning av cimetidin eller erytromycin.

Klonazepam

Samtidig användning av natriumvalproat och klonazepam har ibland rapporterats orsaka absenser.

Karbapenemer (såsom panipenem, meropenem, imipenem): Koncentrationen av valproat i serum har rapporterats minska vid samtidig användning med karbapenemer. Koncentrationen av valproat minskar inom ca två dagar med 60–100 %. På grund av den snabba och omfattande minskningen av koncentrationen är användningen av karbapenemer svår att genomföra hos patienter som behandlas med valproat och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rifampicin

Rifampicin kan sänka koncentrationen av valproinsyra i blodet vilket leder till utebliven terapeutisk effekt. Därför kan en dosjustering av natriumvalproat krävas om det används samtidigt med rifampicin.

Proteashämmare

Vid samtidig användning sänker proteashämmare, såsom lopinavir och ritonavir, koncentrationen av valproat i plasma.

Kolestyramin

Vid samtidig användning kan kolestyramin sänka koncentrationen av valproat i plasma.

Östrogeninnehållande preparat, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen

Östrogener är inducerare av UPD-glukuronyltransferas (UGT)-isoenzymer som är involverade i valproatglukuronidering och kan öka clearance av valproat. Detta kan leda till minskad koncentration av valproat i serum och eventuellt försvagad effekt av valproat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Uppföljning av valproatkoncentrationen i serum ska övervägas.

Valproat har däremot ingen enzyminducerande effekt och minskar därför inte effekten av östrogen- eller progesteronföreningar hos kvinnor som använder hormonella preventivmedel.

Metamizol

Samtidig administrering av natriumvalproat och metamizol, som är en inducerare av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av natriumvalproat och potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och natriumvalproat administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.

Andra interaktioner

Topiramat

Samtidig administrering av natriumvalproat och topiramat eller acetazolamid har förknippats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med dessa två läkemedel ska följas noggrant avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin

Samtidig dosering av natriumvalproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Klozapin

Samtidig behandling med valproat och klozapin kan öka risken för neutropeni och klozapininducerad myokardit. Om samtidig användning av valproat och klozapin är nödvändig krävs noggrann övervakning för båda händelserna.

Orala preventivmedel

Natriumvalproat försvagar inte effekten av orala preventivmedel.

Alkohol

Natriumvalproat har beskrivits potentiera effekten hos CNS-depressiva substanser.

Graviditet och fertila kvinnor

Teratogenicitet och utvecklingseffekter vid exponering i livmodern

Valproat har visats passera blod-placentabarriären hos både olika djurarter och hos människor (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Hos kvinnor förknippas behandling med valproat, både i monoterapi och i kombinationsbehandling tillsammans med andra antiepileptika, ofta med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data visar på en ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar och neurologiska utvecklingsstörningar vid både monoterapi och kombinationsbehandling med valproat jämfört med population som inte exponerats för valproat.

I djur har teratogena effekter påvisats hos möss, råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Medfödda missbildningarvid exponering i livmodern

En metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) visade att ca 11 % av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, hade allvarliga medfödda missbildningar. Detta är större än risken för allvarliga missbildningar i den allmänna befolkningen (ca 2–3 %). Risken för allvarliga medfödda missbildningar hos barn efter exponering i livmodern för kombinationsbehandling med valproat är högre än risken efter exponering för kombinationsbehandling med antiepileptika utan valproat. Denna risk är dosberoende vid monoterapi med valproat och tillgängliga data tyder på att den är dosberoende vid kombinationsbehandling med valproat. Tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan dock inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste missbildningar är neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar, urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och flera missbildningar på olika ställen i kroppen.

Exponering för valproat i livmodern kan också resultera i hörselnedsättning eller dövhet på grund av missbildningar i öra och/eller näsa (sekundär effekt) och/eller p.g.a. direkt toxicitet på hörseln. Fall beskriver både ensidig och bilateral dövhet eller hörselnedsättning. Utfallet för alla fall har inte rapporterats, men i de fall med rapporterat utfall, har majoriteten varit irreversibla.

Exponering för valproat i livmodern kan leda till ögonmissbildningar (inklusive kolobom, mikroftalmi) som har rapporterats i samband med andra medfödda missbildningar. Dessa ögonmissbildningar kan påverka synen.

Utvecklingsneurologiska störningar vid exponering i livmodern

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna för neurologiska utvecklingsstörningar (inklusive autism) tycks vara dosberoende när valproat används vid monoterapi men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. När valproat administreras i kombinationsbehandling med andra antiepileptiska läkemedel under graviditeten är risken för neurologiska utvecklingsstörningar hos barnen också signifikant förhöjd jämfört med barn i den allmänna befolkningen eller födda av obehandlade epileptiska mödrar. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.

När valproat administreras i monoterapi visar studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, att upp till 30–40 % är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7–10 poäng lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av moderns IQ.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data från en populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka trefaldig risk) och för autism i barndomen (cirka femfaldig risk) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Tillgängliga data från en annan populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk (cirka 1,5 gånger högre) för att utveckla uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet (ADHD) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Om en kvinna planerar en graviditet

Om en kvinna som använder läkemedlet för epilepsi planerar en graviditet, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi ompröva behandlingen med valproat och överväga en alternativ behandling. Alla ansträngningar ska göras för att byta till lämplig alternativ behandling före fertilisering och innan användning av preventivmedel avbryts (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproatbehandling för det ofödda barnet för att stödja hennes faktabaserade beslut om familjeplanering.

Om en kvinna som använder läkemedlet för behandling av bipolär sjukdom planerar graviditet, ska en specialistläkare som är insatt i behandling av bipolär sjukdom konsulteras och valproatbehandlingen ska avbrytas och vid behov ersättas av en alternativ behandling innan fertilisering och innan användning av preventivmedel avbryts.

Gravida kvinnor

Användningen av valproat är kontraindicerat vid behandling av bipolär sjukdom under graviditet. Användningen av valproat är kontraindicerat vid behandling av epilepsi under graviditet, förutom då lämplig alternativ behandling saknas (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Om en kvinna som använder valproatbehandling blir gravid ska hon omedelbart hänvisas till en specialistläkares mottagning för att överväga en alternativ behandling. Under graviditeten kan maternella tonisk-kloniska epileptiska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

Om en gravid kvinna i undantagsfall måste få valproat för epilepsi, trots de kända riskerna med valproat under graviditet och efter noggrant övervägande av alternativ behandling, rekommenderas det att:

• använda den lägsta effektiva dosen och dela dygnsdosen av valproat i flera små doser som ska tas under dagens lopp. Användningen av en långverkande beredningsform kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika hög maximal plasmakoncentration (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Alla patienter som exponerats för valproat under en graviditet och deras partner ska hänvisas till en specialistläkares mottagning med kunskaper om teratologi för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten. Specialiserad prenatal övervakning ska ske för att detektera eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar. Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter som kan uppstå vid alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att folsyra förhindrar medfödda defekter eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

Fertila kvinnor

Östrogeninnehållande preparat

Östrogener, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen, kan öka clearance av valproat, vilket kan resultera i minskad valproatkoncentration i serum och potentiellt minskad effekt av valproat (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har använt valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förknippat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporterats och kan leda till dödsfall. Detta syndrom ska dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer som kan orsakas av fenobarbital och andra enzyminduktörer. Därför ska antal trombocyter, koncentrationen av fibrinogen i plasma, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.
• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har använt valproat under den tredje graviditetstrimestern.
• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har använt valproat under graviditeten.
• Utsättningssyndrom (såsom särskilt ångest, irritabilitet, hyperexcitabilitet, nervositet, hyperkinesi, toniska störningar, tremor, kramper och matningssvårigheter) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har använt valproat under den sista graviditetstrimestern.

Män och eventuell risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen

En retrospektiv observationsstudie i 3 nordiska länder tyder på en ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn (från 0 till 11 års ålder) vars pappor behandlats med valproat som monoterapi inom 3 månader före befruktningen jämfört med barn vars pappor behandlats med lamotrigin eller levetiracetam som monoterapi, med en poolad justerad riskkvot på 1,50 (95 % KI: 1,09–2,07). Den justerade kumulativa risken för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning varierade mellan 4,0 % och 5,6 % i gruppen med valproat jämfört med mellan 2,3 % och 3,2 % i den sammansatta gruppen med lamotrigin/levetiracetam. Studien var inte tillräckligt omfattande för att undersöka sambanden med specifika subtyper av neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, och begränsningar i studien inkluderade potentiella störfaktorer (confounding) såsom indikation och skillnader i uppföljningstid mellan exponeringsgrupperna. Den genomsnittliga uppföljningstiden för barn i valproatgruppen varierade mellan 5,0 och 9,2 år jämfört med 4,8 och 6,6 år för barn i gruppen med lamotrigin/levetiracetam. I allmänhet finns det en möjlig ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen. Orsakssambandet med valproat är dock inte bekräftat. I studien utvärderades inte heller risken för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn till män som avbröt valproatbehandlingen mer än 3 månader före befruktningen (dvs. nya spermier som inte exponerats för valproat har hunnit bildas).

Som en försiktighetsåtgärd ska förskrivare informera manliga patienter om den eventuella risken och diskutera behovet av användning av ett effektivt preventivmedel, både hos patienten och den kvinnliga partnern, under behandlingen med valproat och under minst 3 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). De manliga patienterna ska inte donera spermier under behandlingen eller inom minst 3 månader efter avslutad behandling.

Förskrivaren ska regelbundet granska behandlingen hos manliga patienter som använder valproat för att utvärdera om valproat är den lämpligaste behandlingen för patienten. För manliga patienter som planerar att skaffa barn ska andra lämpliga behandlingsalternativ övervägas och diskuteras med den manliga patienten. Individuella omständigheter bör utvärderas i varje enskilt fall. En specialistläkare med erfarenhet av behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom bör rådfrågas enligt behov.

Amning

Valproat utsöndras i modersmjölken. Koncentrationen i modersmjölken är 1–10 % av moderns valproatkoncentration i serum. Hematologiska störningar har noterats hos nyfödda/barn som ammats av behandlade mödrar (se avsnitt Biverkningar).

Ett beslut måste fattas om amningen avbryts eller om behandling med Absenor avbryts/avstås, med hänsyn till amningens fördel för barnet och behandlingens fördel för modern.

Fertilitet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använt valproat (se avsnitt Biverkningar). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Biverkningar). Fertilitetseffekter är i vissa fall reversibla minst 3 månader efter avslutad behandling. Begränsat antal fallrapporter tyder på att en kraftig dosreduktion kan förbättra fertiliteten. I vissa andra fall var emellertid reversibiliteten hos manlig infertilitet okänd.

Läkemedlet kan störa prestationsförmågan i trafiken och arbeten som kräver noggrannhet (risk för sömnighet, särskilt i kombinationsbehandling eller i kombination med bensodiazepiner, se avsnitt Interaktioner). Då medicineringen inleds bör patienten avstå från att framföra motorfordon och använda farliga maskiner, tills läkemedlets effekter har klarnat.

Gastrointestinala symtom är de vanligaste biverkningarna för natriumvalproat hos vuxna och förekommer i början av behandlingen. De är vanligtvis milda eller medelsvåra, övergående och kräver sällan att behandlingen avbryts. De kan undvikas då läkemedlet tas tillsammans med mat.

Biverkningarna har klassificerats enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹⁾ Isolerade och måttliga fall av hyperammonemi utan förändringar i leverfunktionstester kan uppkomma och bör inte leda till att behandlingen avbryts. Fall av hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I dessa fall ska ytterligare undersökningar övervägas.

²⁾ Dessa biverkningar har i huvudsak konstaterats hos barn.

³⁾ Några fall av stupor och letargi har rapporterats och de har ibland lett till övergående koma/encefalopati. De var enstaka fall eller förknippade med ökad förekomst av krampanfall under behandlingen och de avtog då behandlingen avslutades eller vid dosminskning. Dessa fall förekom främst vid kombinationsbehandling (särskilt tillsammans med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av natriumvalproatdosen.

⁴⁾ Yrsel några minuter efter intravenös injektion, vilket försvinner av sig själv inom några minuter.

⁵⁾ Illamående, smärta i övre buken och diarré uppkommer hos vissa patienter, vanligtvis i början av behandlingen. Dessa symtom försvinner oftast inom några dagar och kräver inte att behandlingen avbryts. Illamående har även observerats inom några minuter efter intravenös injektion; vilket försvinner av sig själv inom några minuter.

⁶⁾ Hos patienter med långvarig användning av natriumvalproat har sänkt mineraltäthet i benen, osteopeni, osteoporos och benfrakturer rapporterats. Mekanismen genom vilken natriumvalproat påverkar benmetabolismen är okänd.

⁷⁾ Eftersom viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom ska det övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapporterade biverkningar efter marknadsintroduktion

Blodet och lymfsystemet

I enstaka fall har det rapporterats om försvagad trombocytaggregation och förlängd blödningstid, vanligtvis utan kliniska tecken. Dessa har särskilt förknippats med stora doser (natriumvalproat har en hämmande effekt på den andra fasen i trombocytaggregationen, se även avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för valproat i den pediatriska populationen är jämförbar med den för vuxna, men vissa biverkningar är allvarligare eller observeras främst i den pediatriska populationen. Det finns en särskild risk för allvarlig leverskada hos spädbarn och små barn, särskilt hos barn under 3 år. Små barn har också särskild risk för pankreatit. Dessa risker minskar med ökande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet). Psykiska störningar, såsom aggressivitet, agitation, uppmärksamhetsstörning, beteendeavvikelser, psykomotorisk hyperaktivitet och inlärningssvårigheter, observeras främst i den pediatriska populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Tecken och symtom

De vanligaste beskrivna effekterna vid fall av överdosering är symtom som påverkar det centrala nervsystemet och kan variera från sömnighet till djup medvetslöshet. Följande symtom är möjliga: illamående, kräkningar, yrsel (vid en 5–6-faldig överdos) samt CNS-depression, djup medvetslöshet och försämrad andningsfunktion (vid en 10–20-faldig överdos), hypotension och cirkulationskollaps eller chock. I samband med höga överdoser har metabol acidos rapporterats. Höga överdoser kan vara dödliga, men det är inte vanligt.

Natrium som natriumvalproat innehåller kan leda till hypernatremi vid överdoseringsfall.

Behandling

Vanligtvis är den viktigaste behandlingen vid överdoseringsfall medicinskt kol som förhindrar absorptionen och dess effekt är bättre ju snabbare det ges. Patienten ska ges normal stödjande behandling. Därtill ska tillräcklig urinutsöndring ske för att säkerställa att läkemedlet elimineras. Hemodialys, hemoperfusion och naloxon har använts vid höga överdoseringsfall. Ventrikelsköljning kan vara till nytta i fall då patienten intagit ett preparat med fördröjd absorption.

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, fettsyraderivat. ATC-kod: N03AG01.

Natriumvalproat har konstaterats ha en antiepileptisk effekt i försöksdjurmodeller. Det har också konstaterats vara effektivt vid behandling av epilepsi hos människor. Verkningsmekanismen för natriumvalproat är okänd. Flera hypoteser har presenterats om dess verkningsmekanism. Effekten anses åtminstone delvis bero på förhöjda koncentrationer av det inhibitoriska neurotransmittorämnet gammaaminosmörsyra (GABA) i hjärnan.

Natriumvalproat har konstaterats påverka elektroencefalogrammet (EEG) hos epilepsipatienter. Det har till exempel visats minska spik och långsam våg komplexet (spike wave) hos patienter med generaliserade absenser. Natriumvalproat har inte konstaterats ha en signifikant hypnotisk effekt och har inte heller någon betydande effekt på andningen, blodtrycket, njurfunktionen eller kroppstemperaturen.

Absorption

Den genomsnittliga biotillgängligheten är 90–100 % efter oral eller intravenös administrering av natriumvalproat och ingen signifikant skillnad finns mellan friska frivilliga och patienter som behandlas med antiepileptika. Med enterotablett uppnås maximal koncentration inom 3–5 timmar. Mat fördröjer något absorptionen av natriumvalproat men det har ingen påverkan på biotillgängligheten vid kontinuerlig behandling. Förhållandet mellan administrerad dos och effekt eller läkemedelskoncentration i plasma och effekt har inte utretts grundligt.

Distribution

Distributionsvolymen för natriumvalproat variera mellan 0,1–0,4 l/kg. Distributionsvolymen begränsas främst till blodet, från vilket det sker en snabb övergång till den extracellulära vätskan. Av natriumvalproat binder ca 90 % till proteiner i serum, huvudsakligen till albumin. Proteinbindningen är dosberoende och mättbar. En kraftig proteinbindning kan öka risken för kliniskt signifikanta interaktioner med andra antiepileptika, särskilt fenytoin (se avsnitt Interaktioner).

Koncentrationen av valproinsyra i cerebrospinalvätskan är nära den fria koncentrationen i plasma. Passage genom placentan (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Valproat passerar blod-placentabarriären hos olika djurarter och hos människan

• valproat passerar placentan hos olika djurarter på samma sätt som hos människan
• hos människor har det i flera publikationer kunnat fastställas valproatkoncentrationer i navelsträngen hos nyfödda, i samband med förlossningen. Serumkoncentrationen av valproat i navelsträngen motsvarande koncentrationen hos fostret, var lika hög eller något högre än hos modern.

Om Absenor administreras till ammande mödrar, utsöndras det till modersmjölken i mycket små koncentrationer (1–10 % av den totala koncentrationen i serum).

Natriumvalproat utsöndras i små mängder till saliven. Koncentrationen av natriumvalproat i saliven är inte beroende av plasmakoncentrationen.

Halveringstiden är ca 8–20 timmar och den är vanligtvis kortare hos barn. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt.

Steady state-koncentrationen i plasma uppnås snabbt (3–4 dagar) efter oral administrering.

Metabolism

Natriumvalproat metaboliseras huvudsakligen i levern. Den största delen metaboliseras genom glukuronidering (ca 40 %) i huvudsak via UGT1A6-, UGT1A9- och UGT2B7-enzymerna. Det inducerar inte sin egen metabolism och ökar inte nedbrytningen av andra ämnen, såsom kombinationspreparat med östrogen och progestin. Detta beror på att det inte har en enzyminducerande effekt på cytokrom P450-systemet. Andra läkemedel kan försnabba metabolismen av natriumvalproat genom att stimulera funktionen av mikrosomala enzym i levern.

Eliminering

Natriumvalproat utsöndras huvudsakligen via urinen efter metabolism genom glukuronidkonjugation och betaoxidation.

Endast små mängder av natriumvalproat utsöndras i urinen oförändrat.

Natriumvalproatmolekylen kan dialyseras, men endast den fria formen (ca 10 %) utsöndras.

Pediatrisk population

Valproatclearance hos barn och ungdomar över 10 års ålder är lik det som har rapporterats hos vuxna. Hos pediatriska patienter under 10 år varierar systemisk clearance för valproat med åldern. Hos nyfödda och spädbarn upp till 2 månaders ålder är valproatclearance lägre än hos vuxna och är lägst direkt efter födseln. En genomgång av litteraturdata visade att halveringstiden för valproat hos spädbarn under två månaders ålder hade en betydande variabilitet, med intervall på 1 till 67 timmar. Hos barn i åldrarna 2–10 år är clearance för valproat 50 % högre än hos vuxna.

Natriumvalproat har konstaterats vara teratogent och orsaka medfödda avvikelser, såsom njur- och skelettdefekter både hos möss, råttor och kaniner. I kroniska toxicitetsstudier på råttor och hundar observerades sänkt spermatogenes och testikelatrofi. Effekter av natriumvalproat på utvecklingen av testiklar och bildningen av spermier samt fertilitet hos människa kan inte uteslutas. I djurförsök har det observerats att exponering för valproat i livmodern leder till morfologiska och funktionella förändringar i hörselsystemet hos råttor och möss.

I toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterades testikeldegeneration/atrofi eller spermatogenesavvikelser och en minskning av testiklarnas vikt hos vuxna råttor och hundar efter oral administrering i doser på 1 250 mg/kg/dag respektive 150 mg/kg/dag.

Hos unga råttor observerades en minskning av testiklarnas vikt endast vid doser som översteg den högsta tolererade dosen (från 240 mg/kg/dag intraperitonealt eller intravenöst) och utan några associerade histopatologiska förändringar. Inga effekter på de manliga reproduktionsorganen noterades vid tolererade doser (upp till 90 mg/kg/dag). Baserat på dessa data ansågs unga djur inte vara mer mottagliga för testikelfynd än vuxna. Testikelresultatens relevans för pediatrisk population är okänd.

I en fertilitetsstudie hos råttor förändrade valproat i doser upp till 350 mg/kg/dag inte den manliga reproduktionförmågan. Manlig infertilitet har dock identifierats som en oönskad effekt hos människor (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning och Biverkningar).

Karcinogenicitet, mutagenicitet

Valproat var varken mutagent i bakterier eller i muslymfomanalys in vitro och inducerade inte DNA-reparation i primära hepatocytkulturer från råttor. In vivo erhölls däremot motstridiga resultat vid teratogena doser beroende på administreringsväg. Hos människor är den vanligaste administreringsvägen peroral. Efter oral administrering orsakade valproat inte kromosomavvikelser i benmärgen hos råtta och inte dominanta letala effekter hos möss. Intraperitoneal injektion av valproat ökade incidensen av DNA-strängbrott och kromosomavvikelser hos gnagare.

Dessutom har ökad incidens av syster-kromatidutbyten rapporterats i publicerade studier hos epileptiska patienter som exponerats för valproat jämfört med obehandlade friska försökspersoner. Dock erhölls motstridiga resultat vid jämförelse av data hos epileptiska patienter som behandlas med valproat jämfört med obehandlade epileptiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa DNA- och kromosomfynd är okänd.

Icke-kliniska data från konventionella karcinogenicitetsstudier visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxicitet

Valproat hade teratogena effekter (missbildningar av flera organsystem) hos möss, råttor och kaniner.

Beteendestörningar har rapporterats i första generationens avkomma av möss och råttor efter exponering i livmodern. Vissa beteendeförändringar har också observerats i den andra generationen och mindre uttalat i den tredje generationen av möss efter en akut exponering i livmodern för teratogena valproatdoser i den första generationen. Den bakomliggande mekanismen och den kliniska relevansen för dessa fynd är okänd.

Tablettkärna:

Povidon

Kalciumsilikat

Talk

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Makrogoler

Talk

Polyvinylacetatftalat

Natriumvätekarbonat

Trietylcitrat

Stearinsyra, renad

Natriumalginat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Simetikon

Ej relevant.

3 år.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänslig.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ABSENOR enterotabletti
100 mg (L:ei) 100 kpl (8,76 €)
300 mg (L:ei) 100 kpl (19,41 €)
500 mg (L:ei) 100 kpl (28,19 €)

PF-selosteen tieto

Brun glasburk, typ III; aluminiumskruvkork. 100 tabletter.

Läkemedlets utseende:

100 mg: Vit eller nästan vit, konvex, filmdragerad enterotablett utan brytskåra, Ø 7,4 mm.

300 mg: Vit eller nästan vit, konvex, filmdragerad enterotablett utan brytskåra, Ø 10,4 mm.

500 mg: Vit eller nästan vit, konvex, filmdragerad enterotablett utan brytskåra, Ø 12,4 mm.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ABSENOR enterotabletti
100 mg 100 kpl
300 mg 100 kpl
500 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111), Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AG01

10.12.2024