HYDANTIN tablett 100 mg

Fenytoin 100 mg/tablett.

Hjälpämne med känd effekt: 1 tablett innehåller 95 mg laktos (i form av monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Epilepsi: särskilt vid generaliserade tonisk-kloniska anfall och partiella anfall. Fenytoin är inte verksamt vid absensepilepsi.

Dosering

Doseringen är individuell och bestäms enligt det terapeutiska svaret och fenytoinkoncentrationen i serum. Referensvärdet för koncentrationen vid behandling av epilepsi är vanligtvis 40–80 mikromol/l (10–20 mg/l), men för en del patienter finns den terapeutiska koncentrationen ytterom detta referensintervall. Den effektiva koncentrationen varierar mellan patienter. Den effektiva koncentrationen kan även variera för samma patient vid olika tidpunkter.

Vuxna

Hos vuxna uppnås vanligtvis en fenytoinkoncentration i serum inom referensintervallet med dygnsdosen 200–400 mg (3–5 mg/kg/dygn) fördelat på två doser. Medicineringen kan inledas med doseringen 100 mg x 2 och läkemedelsdosen kan höjas enligt koncentrationsbestämningarna. Den första koncentrationsbestämningen utförs 2–4 veckor efter att medicineringen har inletts och nästa utförs ca 2 veckor efter dosjustering. Om koncentrationen är under 10 mikromol/l kan dygnsdosen vanligtvis höjas med 100 mg. Om koncentrationen är 10–15 mikromol/l kan dygnsdosen vanligtvis höjas med 50 mg. Om koncentrationen är över 15 mikromol/l kan även små höjningar (30 mg) av dygnsdosen leda till toxiska symtom på grund av läkemedlets icke-linjära farmakokinetik och mättad metabolism. Den kliniska utvärderingen av effekten avgör vilken fenytoinkoncentration i serum som är optimal för patienten (se avsnitt Överdosering). Dostitreringen sker lättast om fenytoin används som monoterapi.

Äldre patienter

Hos äldre patienter kan bindningen av fenytoin till plasmaproteiner försvagas och elimineringen bli långsammare och därmed är behandlingsdoserna vanligtvis lägre än de som beskrivits ovan.

Pediatrisk population

Elimineringen av fenytoin är relativt snabbare hos barn än hos vuxna och därmed är den rekommenderade dosen 4–8 mg/kg/dygn fördelat på två doser. Uppföljning av behandlingen sker enligt samma principer som hos vuxna.

Njursvikt

Vid njursvikt blir elimineringen av fenytoin endast något långsammare. Fenytoinkoncentrationen i serum ska ändå följas noggrant.

Leversvikt

Vid leversvikt blir elimineringen av fenytoin signifikant långsammare. Fenytoinkoncentrationen i serum ska följas noggrant.

Administreringssätt

Det rekommenderas att fenytointabletterna tas tillsammans med måltid för att undvika magirritation. Mat påverkar inte absorptionen av tabletterna.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Akut intermittent porfyri.

Fertila kvinnor

Fenytoin kan orsaka fosterskador vid administrering till en gravid kvinna. Exponering för fenytoin under fosterstadiet kan öka riskerna för allvarliga medfödda missbildningar och andra negativa effekter på utvecklingen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Hydantin ska inte användas av fertila kvinnor såvida inte nyttan bedöms överväga riskerna efter noggrant övervägande av andra lämpliga behandlingsalternativ.

Innan behandling med fenytoin påbörjas hos en fertil kvinna ska graviditetstest övervägas.

Fertila kvinnor ska vara fullständigt informerade om den potentiella risken för fostret vid behandling med fenytoin under graviditet.

Fertila kvinnor ska få rådgivning avseende nödvändigheten att tala med läkare så snart de planerar att bli gravida. Detta för att diskutera byte till alternativ behandling innan befruktning sker och innan kvinnan slutar med preventivmedel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Fertila kvinnor ska rådas att omedelbart kontakta läkare om de blir gravida eller tror att de kan vara gravida och tar fenytoin.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen och under en månad efter avslutad behandling. På grund av enzyminduktion kan Hydantin orsaka utebliven terapeutisk effekt av hormonella preventivmedel. Fertila kvinnor ska därför få rådgivning om andra effektiva preventivmetoder (se avsnitt Interaktioner och Fertilitet, graviditet och amning).

Allvarliga hudreaktioner

I samband med användning av fenytoin har livshotande hudreaktioner, såsom Stevens–Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) rapporterats. De nämnda hudbiverkningarna har särskilt observerats i samband med intrakraniell strålbehandling och relaterad kortikosteroidbehandling hos patienter som använder fenytoin (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska informeras om symtom på hudreaktionerna och noggrant övervakas med avseende på hudreaktioner. Den största risken för SJS och TEN är under de första behandlingsveckorna. Om symtom på SJS eller TEN (t.ex. förvärrade utslag som ofta är associerat med blåsor eller slemhinneskador) uppkommer ska fenytoinbehandlingen avbrytas. Bäst slutresultat för att kontrollera symtom på SJS och TEN uppnås med en tidig diagnos och omedelbar utsättning av den misstänkta läkemedelsbehandlingen. Snabbt avbrytande av läkemedelsanvändningen leder ofta till bättre prognos. Om SJS eller TEN utvecklats hos patienten i samband med användning av fenytoin, får patienten aldrig använda fenytoin igen.

Allel HLA-B*1502 kan hos patienter av hankinesiskt eller thailändskt ursprung ha ett samband med en ökad risk för att utveckla allvarliga hudreaktioner (SJS) vid behandling med fenytoin. Om dessa patienter är kända för att vara positiva för allelen HLA-B*1502, ska fenytoin endast användas om nyttan med behandlingen bedöms överväga de möjliga riskerna.

I den kaukasiska och japanska populationen är förekomsten av allelen HLA-B*1502 mycket sällsynt, vilket gör det omöjligt att utvärdera risken i denna population på basis av den tillgängliga datan.

Enligt litteraturdata kan mörkhyade patienter ha en ökad risk för överkänslighetsreaktioner, inklusive utslag, SJS och TEN.

I fallkontrollerade, genomtäckande associationsstudier på taiwanesiska, japanska, malaysiska och thailändska patienter har man identifierat en ökad risk för allvarliga hudbiverkningar (SCARs, Severe Cutanous Adverse Reactions) hos bärare av CYP2C9*3-varianten med nedsatt funktion.

Läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) utgör en allvarlig överkänslighetsreaktion, där symtomen är utslag, feber, lymfkörtelförstoring och funktionsstörningar i de inre organen. Fall av DRESS-syndrom har uppkommit hos patienter som använder fenytoin.

Korskänslighet har observerats mellan fenytoin och andra aromatiska antiepileptika (karbamazepin, lamotrigin, oxkarbazepin och fenobarbital). Försiktighet ska iakttas om ett läkemedel som tillhör denna läkemedelsgrupp har orsakat hudreaktioner hos patienten.

Överkänslighetssyndrom mot antikonvulsiva läkemedel och levertoxicitet

Överkänslighetssyndrom mot antikonvulsiva läkemedel är ett sällsynt läkemedelsinducerat syndrom som påverkar flera organ, som möjligtvis kan vara dödligt och som är kopplat till användningen av antikonvulsiva läkemedel, även fenytoin. Feber, hudsymtom, lymfadenopati och patologiska effekter som påverkar flera organ kan uppkomma under de 2–4 första behandlingsveckorna, men syndromet har även rapporterats hos patienter som behandlats med antikonvulsiva läkemedel under 3 månader eller längre. Mekanismen bakom syndromet är okänt. Detta överkänslighetssyndrom är ofta förknippat med levertoxicitet. Därtill har akut levertoxicitet rapporterats, inklusive akut leversvikt, ikterus, hepatomegali och förhöjda transaminasvärden i serum. Tillfrisknande från akut levertoxicitet kan ske snabbt, men dödsfall har även förekommit.

Fenytoinbehandlingen ska omedelbart avbrytas om tecken på akut levertoxicitet uppkommer och behandlingen får inte inledas pånytt. Leukocytos, eosinofili och artralgi kan även förekomma.

Även om överkänslighetsreaktioner är sällsynta så kan de förekomma oftare hos mörkhyade patienter, immunsupprimerade patienter samt hos patienter som tidigare haft detta syndrom eller där det förekommit i släkten. Syndromet är även allvarligare hos individer som tidigare varit känsliga. Om överkänslighetssyndrom mot antikonvulsiva läkemedel konstateras hos patienten ska administreringen av fenytoin avbrytas och patienten ska få lämplig behandling som stödjer de vitala funktionerna.

Lymfadenopati

Administreringen av fenytoin har förknippats med (lokaliserad eller generaliserad) lymfadenopati, inklusive benign hyperplasi av lymfkörtlarna, pseudolymfom, lymfom och Hodgkins lymfom, även om orsakssambandet inte har fastställts. Därför är det viktigt att utesluta andra typer av sjukdomar i lymfkörtlarna innan fenytoinbehandlingen avbryts. Som en del av överkänslighetssyndromet som beskrivs ovan kan lymfkörtelsymtom uppkomma och i samband med dem eventuella symtom och tecken som liknar serumsjuka, såsom feber, utslag och leversymtom. Långsiktig uppföljning är nödvändigt vid alla fall av lymfadenopati och alla ansträngningar ska göras för att uppnå anfallskontroll med något alternativt antiepileptiskt läkemedel.

Suicidtankar och -beteende

Suicidtankar och -beteende har rapporterats hos patienter som använder antiepileptika oberoende av läkemedlets användningsområde. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika visade en något ökad risk för suicidtankar och -beteende. Mekanismen för den ökade risken är okänd och en eventuell riskökning kan inte uteslutas hos patienter som använder Hydantin-tabletter.

Patienter ska övervakas för tecken på suicidtankar och -beteende och behovet av lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och deras anhöriga) ska rådas att kontakta läkare om suicidtankar eller -beteende förekommer.

Alkoholanvändning

Vid dosering av fenytoin ska eventuella förändringar i farmakokinetiken för fenytoin associerade med alkoholanvändning bekatas (se avsnitt Interaktioner).

Lever- eller njursvikt

Hydantin-tabletter ska användas med försiktighet hos äldre samt hos patienter med lever- eller njursvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Laboratorietester

På grund av det smala terapeutiska koncentrationsintervallet och att metabolismen lätt kan mättas så kan till och med små förändringar i fenytoindosen och kinetiken, t.ex. på grund av leversjukdom eller annan samtidig medicinering, leda till signifikanta förändringar i fenytoinkoncentrationen. Därför är bestämningar av fenytoinkoncentrationen i serum nödvändiga. Fenytoin kan i sin tur påverka koncentrationen av andra läkemedel, vilket särskilt ska beaktas för läkemedelssubstanser med smal terapeutisk bredd (se avsnitt Interaktioner). Det finns även skäl att följa blodbilden och levervärden under fenytoinbehandlingen.

Fenytoin förändrar inte TSH-svaret i TRH-stimuleringstester. Förutom klinisk utvärdering rekommenderas endast TSH-bestämningar som behandlingsuppföljning hos patienter som använder levotyroxin. Fenytoin stör tolkningen av dexametason- och metyraponprover genom att försvaga de fysiologiska effekterna för de båda föreningarna (se avsnitt Interaktioner).

Vid samtidig användning av antikoagulantia och fenytoin rekommenderas noggrann INR-uppföljning och bestämningar av fenytoinkoncentrationen (se avsnitt Interaktioner).

Diabetes

Fenytoin kan orsaka hyperglykemi genom att hämma frisättningen av insulin, vilket ska beaktas vid behandling av patienter med typ 2-diabetes. Fenytoin kan även försämra effekten av orala läkemedel mot hyperglykemi (se avsnitt Interaktioner).

CYP2C9-metabolism

Fenytoin metaboliseras av cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Patienter som är bärare av CYP2C9*2- eller CYP2C9*3-varianterna med nedsatt funktion (intermediära eller långsamma metaboliserare av CYP2C9-substrat) kan löpa risk för ökade plasmakoncentrationer av fenytoin och därpå följande toxicitet. Hos patienter som är kända bärare av CYP2C9*2- eller CYP2C9*3-allelerna med nedsatt funktion rekommenderas noggrann monitorering av den kliniska effekten. Monitorering av fenytoinkoncentrationerna i plasma kan bli nödvändig.

Övriga

Fenytoin kan orsaka eller förvärra absenser och myokloniska anfall.

Långvarig behandling med höga behandlingsdoser kan leda till cerebellär degeneration. Långvarig behandling kan speciellt hos barn orsaka kognitiva störningar. Utvecklingen av perifer neuropati har även rapporterats i samband med långvarig fenytoinbehandling (se avsnitt Biverkningar).

Fenytoin kan orsaka gingival hyperplasi, särskilt hos barn. Detta kan undvikas genom att ta väl hand om tandhygienen (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

En långvarig (varaktighet över 6 månader) fenytoinbehandling kan orsaka D-vitaminbrist och i mycket sällsynta fall osteomalaci. Fenomenet har beskrivits hos individer där exponering för solljus har varit låg.

Fenytoin är en svag folsyraantagonist och utvecklingen av makrocytos eller makrocytär anemi är möjligt vid långvarig behandling (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Utsättning av läkemedelsbehandlingen

En för snabb utsättning av fenytoinbehandlingen kan leda till ökade epilepsianfall. Om patientens epilepsibehandling helt ska avslutas, rekommenderas det att detta görs under 3–12 månader med stegvis reducering av läkemedelsdosen. Om medicineringen måste sättas ut snabbt ska detta göras i sjukhusmiljö.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

De farmakokinetiska interaktionerna med fenytoin förmedlas via följande mekanismer:

• fenytoin trängs undan från proteinbindningarna i plasma av andra läkemedel, vilket ökar den fria fraktionen av fenytoin – detta försnabbar antingen metabolismen av fenytoin (effekten försämras) eller mättar metabolismen vilket leder till ökade toxiska effekter av fenytoin
• fenytoin tränger undan andra läkemedel från proteinbindningarna i plasma och effekten av de andra substanserna kommer antingen förstärkas eller försvagas
• andra läkemedel fördröjer den mikrosomala CYP2C9 eller CYP2C19-katalyserade levermetabolismen av fenytoin, vilket kan öka de toxiska effekterna av fenytoin
• andra läkemedel inducerar den mikrosomala CYP2C9 eller CYP2C19-katalyserade levermetabolismen av fenytoin, vilket kan försvaga effekten av fenytoin
• induktion av de hepatiska mikrosomala CYP2C9-, CYP2C19- eller CYP3A-enzymerna som orsakas av fenytoin, försnabbar metabolismen av andra läkemedel och minskar deras effekt
• fenytoin orsakar induktion av hepatiskt mikrosomalt UGT, UDP-glukuronyltransferas
• försnabbar metabolismen av andra läkemedelssubstanser och försvagar deras effekt
• fenytoin mättar det hepatiska mikrosomala CYP2C9-enzymet vilket leder till långsammare metabolism av andra läkemedelssubstanser som metaboliseras via det enzymet och deras effekt förstärks
• annan eller okänd mekanism.

Därtill har fenytoin farmakodynamiska interaktioner med vissa andra läkemedelssubstanser.

Effekter av enzyminduktion och -inhibition ska beaktas då inducerande eller inhiberande läkemedel läggs till i patientens behandling eller då de sätts ut. Genetisk polymorfism gällande CYP2C9 och CYP2C19 inverkar på elimineringen av fenytoin och på sannolikheten att läkemedelsinteraktioner uppkommer. Vid samtidig användning av CYP2C9 eller CYP2C19-inhibitorer (bl.a. amiodaron, disulfiram, flukonazol, fluoxetin, fluvastatin, metronidazol, moklobemid, omeprazol, zafirlukast) ska särskild försiktighet iakttas om det är känt att patienten är en långsam metaboliserare.

Effekter av fenytoin på koncentrationen av andra läkemedel

Antikonvulsiva läkemedel

Fenytoin kan försnabba elimineringen av karbamazepin, klobazam, klonazepam, etosuximid, flunarizin, lamotrigin, den aktiva metaboliten av oxkarbazepin, fenobarbital, primidon, tiagabin, topiramat, valproinsyra, vigabatrin och zonisamid. Vid samtidig användning av fenytoin och andra antiepileptika rekommenderas koncentrationsbestämningar.

Bensodiazepiner

Elimineringen av alprazolam, midazolam och triazolam försnabbas signifikant och effekten uteblir på grund av fenytoin. Elimineringen av diazepam och oxazepam försnabbas måttligt. Fenytoin försnabbar även metabolismen av buspiron. Fenytoin inducerar kraftigt levermetabolismen av zolpidem och försvagar dess effekt.

Antidepressiva läkemedel

Fenytoin försnabbar metabolismen av mianserin, moklobemid, mirtazapin och sertralin signifikant.

Neuroleptika

Elimineringen av klorpromazin, haloperidol, mesoridazin d.v.s. tioridazins farmakologiskt aktiva metabolit, klozapin, quetiapin och risperidon försnabbas på grund av fenytoin.

Antibiotika

Vid samtidig användning försvagas effekten av doxycyklin och kan störa koncentrationsbestämningar av fenytoin.

Antimykotika

Fenytoin försvagar kraftigt effekten av itrakonazol. Fenytoin kan även orsaka en sänkning av plasmakoncentrationen för vorikonazol och posakonazol. Tillsammans med ketokonazol är risken för interaktioner mindre sannolik än tillsammans med andra azolantimykotika.

Losartan

Fenytoin kan fördröja den metabola omvandlingen av losartan till dess aktiva metabolit och därmed försvaga den antihypertensiva effekten hos losartan.

Kalciumantagonister

Elimineringen av amlodipin, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin och nitrendipin försnabbas och effekten försvagas på grund av fenytoin.

Antikoagulantia

Vid samtidig användning av antikoagulantia och fenytoin rekommenderas noggrann INR-uppföljning och koncentrationsbestämning av fenytoin. Dikumarol eller fenprokumon och fenytoin inhiberar varandras levermetabolism. Warfarin och fenytoin tränger undan varandra från proteinbindningar i plasma och variationer i effekten av de båda läkemedlen kan vara överraskande.

Koncentrationen i serum och/eller effekter av andra orala antikoagulantia (tex. rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) kan minska vid samtidig användning med fenytoin.

Hjärtglykosider

Fenytoin tränger undan digitoxin från proteinbindningar i plasma och förändrar därmed effekten och elimineringen av digitoxin. Metabolismen av digoxin blir snabbare på grund av fenytoin. Koncentrationsbestämningar rekommenderas.

Furosemid

Fenytoin kan försvaga absorptionen från matsmältningskanalen och njurpåverkan av furosemid.

Antiarytmika

Fenytoin försnabbar levermetabolismen av disopyramid, kinidin, mexiletin och propranolol.

Statiner

Fenytoin försnabbar metabolismen av atorvastatin, lovastatin, cerivastatin och simvastatin och effekten försvagas.

Muskelrelaxantia

Fenytoin orsakar försvagad effekt och förkortad verkningstid hos kompetitiva muskelrelaxantia (atrakurium, cisatrakurium, doxakurium, metokurin, mivakurium, pankuronium, pipekuron, rapakuron, rokuronium och vekuronium).

Paracetamol

Den oxidativa metabolismen av paracetamol försnabbas under fenytoinbehandlingen och ökar den levertoxiska potentialen för läkemedlet.

Opiater

Fenytoin försnabbar metabolismen av alfentanil, fentanyl, metadon och petidin och deras effekt kan försvagas. Syntesen av petidins toxiska metabolit norpetidin försnabbas.

Glukokortikoider

Fenytoin inducerar en försnabbad metabolism av flera glukokortikoider (betametason, dexametason, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon och dess prekursor prednison). Fenytoin försnabbar även metabolismen av metyrapon (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fenytoin försnabbar metabolismen av mineralkortikoiden fludrokortison.

Tyreoideahormoner

Fenytoin försnabbar levermetabolismen av levotyroxin. Hos eutyreotiska patienter sänker fenytoin koncentrationen av T4, T4V, fT3, rT3 men inte T3 eller TSH i serum (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid hypotyreos blir metabolismen av fenytoin långsammare.

Antidiabetika

Fenytoin försnabbar elimineringen av de orala diabetesläkemedlen glibenklamid, glimepirid, glipizid och repaglinid och effekten försvagas. Tolbutamid kan tränga undan fenytoin från proteinbindningar i plasma och utsätta patienten för övergående fenytointoxicitet, men annars försnabbar fenytoin även elimineringen av tolbutamid och försvagar dess effekt.

Preventivmedel

Fenytoin försvagar effekten hos preventivmedel (piller och implantat). Preventivpiller som används tillsammans med fenytoin ska åtminstone innehålla 50 mikrog etinylöstradiol/dygn. På grund av försvagad effekt hos levonorgestrelimplantat är användningen av dessa kontraindicerat under fenytoinbehandlingen. Administreringsintervallet för medroxyprogesteronacetat-injektioner ska vara 10 veckor istället för 12 veckor under fenytoinbehandlingen.

Teofyllin

Fenytoin inducerar och försnabbar kraftigt levermetabolismen av teofyllin. Koncentrationsbestämningar rekommenderas. Teofyllin kan störa koncentrationsbestämningar av fenytoin.

Montelukast

Enligt observationer in vitro kan fenytoin försnabba elimineringen av montelukast.

Tirilazad

Fenytoin försnabbar metabolismen av tirilazad och dess farmakologiskt aktiva metabolit signifikant.

Cancerläkemedel

Fenytoin försnabbar metabolismen av busulfan, docetaxel, etoposid, ifosfamid, irinotekan, paklitaxel, ciklosporin, tamoxifen, teniposid, toremifen, vinkristin, everolimus, sirolimus (=rapamycin), takrolimus och erlotinib. Metabolismen av cyklofosfamid till dess farmakologiskt aktiva metabolit försnabbas.

HIV-läkemedel

Fenytoin försnabbar signifikant metabolismen av HIV-proteashämmarna indinavir, ritonavir och sakinavir. Fenytoin försnabbar även metabolismen av delavirdin och kan även försnabba metabolismen av efavirenz vilket minskar exponeringen för efavirenz signifikant.

Lakosamid

Samtidig användning med fenytoin kan orsaka minskad koncentration av lakosamid i serum och/eller minskad effekt.

Tikagrelol

Samtidig användning med fenytoin kan orsaka minskad koncentration av tikagrelol i serum och/eller minskad effekt.

Effekten av andra läkemedel på koncentrationen av fenytoin

Antikonvulsiva läkemedel

Karbamazepin, klobazam, klonazepam, felbamat, oxkarbazepin och sultiam kan fördröja elimineringen av fenytoin. Effekten av valproinsyra på farmakokinetiken av fenytoin kan variera mellan patienter. Vid samtidig användning av fenytoin och andra epilepsiläkemedel rekommenderas koncentrationsbestämningar.

Bensodiazepiner

Klordiazepoxid kan höja fenytoinkoncentrationen hos vissa patienter. Effekterna av diazepam på fenytoinkoncentrationen är varierande och vanligtvis små.

Antidepressivaläkemedel

Bland antidepressiva läkemedel sänker fluoxetin, fluvoxamin, norfluoxetin, sertralin och viloxazin signifikant metabolismen av fenytoin vilket utsätter för toxicitet. Maprotilin och klomipramin kan, liksom andra antidepressiva medel, sänka anfallströskeln men har ingen farmakokinetisk interaktion med fenytoin. Inga interaktioner har rapporterats med paroxetin eller citalopram.

Antibiotika

Kloramfenikol, isoniazid, metronidazol, sulfadiazin och dess trimetoprimkombination, sulfametiazol, sulfametoxazol-trimetoprimkombination, sulfafenazol och trimetoprim fördröjer metabolismen av fenytoin. Enstaka toxiska leverreaktioner har rapporterats vid samtidig användning av fenytoin och sulfametoxazol-trimetoprim. Vid samtidig användning kan ciprofloxacin och rifampicin försnabba metabolismen av fenytoin och utsätta för kramper. Doxycyklin kan störa koncentrationsbestämningar av fenytoin. Fenytoinkoncentrationen kan höjas vid samtidig användning med klaritromycin.

Antimykotika

Flukonazol och mikonazol fördröjer kraftigt levermetabolismen av fenytoin och utsätter för toxicitet. Vorikonazol kan även höja koncentrationen av fenytoin. Interaktioner tillsammans med ketokonazol är mindre sannolika än tillsammans med andra azolantimykotika.

Kalciumantagonister

Vid samtidig användning med isradipin har fenytointoxicitet rapporterats. Diltiazem och verapamil kan höja fenytoinkoncentrationen.

Antikoagulantia

Vid samtidig användning av antikoagulantia och fenytoin rekommenderas noggrann INR-uppföljning och koncentrationsbestämning av fenytoin. Dikumarol eller fenprokumon och fenytoin inhiberar varandras levermetabolism. Warfarin och fenytoin tränger undan varandra från proteinbindningar i plasma och variationer i effekten av de båda läkemedlen kan vara överraskande.

Antiarytmika

Amiodaron fördröjer kraftigt levermetabolismen av fenytoin. Effekten är särskilt långvarig på grund av den långsamma elimineringen av amiodaron. Propranolol försämrar blodcirkulationen i levern och fördröjer metabolismen av fenytoin.

Statiner

Fluvastatin fördröjer metabolismen av fenytoin och utsätter för toxicitet.

NSAID-läkemedel

Fenylbutazon och azapropazon fördröjer kraftigt eliminering av fenytoin och utsätter för toxicitet. Acetylsalicylsyra kan vid höga doser tränga undan fenytoin från proteinbindningar i plasma, men detta har ingen klinisk relevans. Ibuprofen kan störa koncentrationsbestämningar av fenytoin.

Magmediciner

Cimetidin och, i mindre utsträckning, ranitidin fördröjer levermetabolismen av fenytoin och utsätter för toxicitet. Även omeprazol och esomeprazol fördröjer något metabolismen av fenytoin. Samtidig administrering av sukralfat försvagar absorptionen av fenytoin med ca 20 % och läkemedlen ska administreras vid olika tidpunkter.

Antidiabetika

Av orala antidiabetika kan tolbutamid tränga undan fenytoin från proteinbindningar i plasma och utsätta patienten för övergående fenytointoxicitet, men annars försnabbar fenytoin även elimineringen av tolbutamid och försvagar dess effekt.

Tiklodipin

Tiklodipin fördröjer kraftigt levermetabolismen av fenytoin och utsätter för toxicitet.

Disulfiram

Disulfiram fördröjer metabolismen av fenytoin och utsätter för toxicitet.

Allopurinol

Allopurinol fördröjer elimineringen av fenytoin.

Diazoxid

Diazoxid tränger undan fenytoin från proteinbindningar i plasma och försnabbar elimineringen av fenytoin.

Johannesört

Johannesört inducerar metabolismen av fenytoin och kan sänka koncentrationen av fenytoin.

Zafirlukast

Zafirlukast kan fördröja metabolismen av fenytoin och utsätta för toxicitet.

Cancerläkemedel

Av cancerläkemedel och immunsuppressorer har cytostatikabehandlingar som innehåller cisplatin (cisplatin-adriamycin, cisplatin-bleomycin, cisplatin-karmustin), karboplastin och vinblastin (cisplatin-vinblastin-bleomycin, karmustin-vinblastin-metotrexat) observerats försvaga absorptionen av fenytoin. Doxifluridin, capecitabin och tegafur samt deras farmakologiskt aktiva metabolit fluorouracil kan fördröja levermetabolismen av fenytoin och utsätta för toxicitet.

HIV-läkemedel

HIV-proteashämmare kan ha en överraskande inverkan på metabolismen av fenytoin och därmed rekommenderas koncentrationsbestämningar vid samtidig användning. Nelfinavir har i ett enskilt fall beskrivits sänka fenytoinkoncentrationen i serum. Av andra HIV-läkemedel kan delavirdin och efavirens, men inte nevirapin, fördröja metabolismen av fenytoin baserat på in vitro observationer.

Övriga interaktioner

Valproat

Samtidig administrering av fenytoin och valproat har förknippats med en ökad risk för valproatrelaterad hyperammonemi. Patienter som behandlas samtidigt med dessa två läkemedel ska monitoreras avseende tecken och symtom på hyperammonemi.

Acetazolamid

Acetazolamid ökar utsöndringen av kalcium i urinen när det används tillsammans med fenytoin. Detta kan påverka utvecklingen av osteomalaci.

Trimetoprim

Trimetoprim är en svag folsyraantagonist och kan förvärra fenytoininducerad folsyrabrist.

Kalciumantagonister

Användningen av vissa kalciumantagonister (nifedipin, diltiazem, verapamil, amlodipin), liksom fenytoin, är förknippat med en risk för gingival hyperplasi.

Ciklosporin

Användningen av ciklosporin, liksom fenytoin, är förknippat med en risk för gingival hyperplasi.

Vitaminer

Fenytoin förändrar fysiologin för folsyra och sänker folatkoncentrationen i serum och i erytrocyterna. Patienten kan utsättas för makrocytär anemi. Folsyrasupplementering inducerar levermetabolism av fenytoin. Även fysiologin för B₆-vitamin förändras på grund av fenytoin och tillsammans med folsyrabrist kan patienten utsättas för homocysteinanemi. Fenytoin förändrar även fysiologin för D-vitamin och utsätter patienten för störningar i kalciummetabolismen och osteomalaci. Fenytoin påverkar även fysiologin för A-vitamin och försvagar syntesen av trans- och 13-cis-retinater, vilket misstänks vara mekanismen för teratogeniciteten hos fenytoin utöver de effekter fenytoin har på folsyrans fysiologi.

Alkohol

Akut alkoholintag och fenytoinbehandling ökar varandras effekter på det centrala nervsystemet. Kronisk användning av etanol inducerar levermetabolism och kan försvaga effekten av fenytoin. Efter utvecklingen av eventuell levercirros förstärks effekten av fenytoin till följd av långsammare metabolism.

Graviditet

Fenytoin passerar placenta hos människa.

Exponering för fenytoin under fosterstadiet kan öka riskerna för medfödda missbildningar och andra negativa effekter på utvecklingen. Hos människa är exponering för fenytoin under graviditet associerad med en förekomst av allvarliga missbildningar som är 2 till 3 gånger högre än hos befolkningen i övrigt, där förekomsten är 2–3 %. Missbildningar, såsom läpp-käk-gomspalt, hjärtfel, kraniofaciala defekter, underutvecklade naglar och fingrar och tillväxtrubbningar (inklusive mikrocefali och prenatal tillväxthämning), har rapporterats antingen enskilt eller som en del av fetalt hydantoinsyndrom hos barn födda av kvinnor med epilepsi, som använt fenytoin under graviditeten. Utvecklingsneurologiska störningar har rapporterats hos barn till kvinnor med epilepsi, som använt fenytoin som enda läkemedel eller i kombination med andra antiepileptika under graviditeten. De studier som undersökt riskerna för utvecklingsneurologiska störningar hos barn som exponerats för fenytoin under graviditeten är motstridiga och en risk kan inte uteslutas. Maligniteter (bl.a. neuroblastom) har även rapporterats hos barn vars mödrar använt fenytoin under graviditeten.

Hydantin ska inte användas under graviditet såvida inte nyttan bedöms överväga riskerna efter att man noggrant har övervägt andra lämpliga behandlingsalternativ. Kvinnan ska vara fullständigt informerad om och förstå riskerna med att ta fenytoin under graviditet.

Om man efter en noggrann nytta-riskbedömning inte har något lämpligt behandlingsalternativ, och behandlingen med Hydantin fortsätter, ska lägsta effektiva dos fenytoin användas. I detta fall ska det beaktas att läkemedelsdosen kan behöva justeras för att bibehålla fenytoinkoncentrationen i serum inom det terapeutiska intervallet, eftersom clearance av fenytoin ökar under graviditeten. Moderns användning av fenytoin under graviditeten kan orsaka blödning hos den nyfödda, vilket kan förebyggas med vitamin K.

Om en kvinna planerar att bli gravid ska man på alla sätt försöka byta till lämplig alternativ behandling innan befruktning sker och innan kvinnan slutar med preventivmedel. Om en kvinna blir gravid medan hon tar fenytoin ska hon remitteras till specialistläkare för att ompröva behandlingen med fenytoin och överväga andra behandlingsalternativ.

Fertila kvinnor

Hydantin ska inte användas av fertila kvinnor såvida inte potentiell nytta bedöms överväga riskerna efter att man noggrant har övervägt andra lämpliga behandlingsalternativ. Kvinnan ska vara fullständigt informerad om och förstå risken för potentiella fosterskador om fenytoin tas under graviditet, och därmed vikten av att planera en eventuell graviditet. Graviditetstest ska övervägas hos fertila kvinnor innan behandling med Hydantin påbörjas.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen och under en månad efter avslutad behandling. På grund av enzyminduktion kan Hydantin orsaka utebliven terapeutisk effekt av hormonella preventivmedel. Fertila kvinnor ska därför få rådgivning om andra effektiva preventivmetoder (se avsnitt Interaktioner). Minst en effektiv preventivmetod (såsom en intrauterin enhet) eller två kompletterande preventivmetoder inklusive en barriärmetod, ska användas. Genom att involvera patienten i diskussionen vid val av preventivmetod ska de individuella omständigheterna utvärderas i varje enskilt fall.

Amning

Koncentrationen av fenytoin i bröstmjölk är 20–50 % av den samtida koncentrationen i serum. Om koncentrationen i serum är inom behandlingsnivån är mängden fenytoin som barnet får från bröstmjölken inte kliniskt relevant.

Hydantin har en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Då medicineringen inleds bör patienten undvika att framföra motorfordon och använda farliga maskiner, tills de individuella effekterna av läkemedlet är kända.

Vanliga biverkningar (förekommer hos över 1 % av patienterna) av fenytoin är trötthet, yrsel, ataxi, nystagmus, tremor, allergiskt utslag, gingival hyperplasi, hirsutism och förhöjda levervärden. Biverkningarna är vanligtvis lindriga eller medelsvåra och dosberoende. Sannolikheten för neurotoxiska symtom (dåsighet, dysartri, tremor, ataxi och kognitiva störningar) ökar då fenytoinkoncentrationen överstiger 20 mikromol/l. Allvarliga biverkningar är sällsynta då fenytoinkoncentrationen är under 100 mikromol/l.

Hos patienter som använt fenytoin långvarigt har sänkt mineraltäthet i benen, osteopeni, osteoporos och frakturer rapporterats. Mekanismen genom vilken fenytoin påverkar benmetabolismen är okänd.

I tabellen nedan har biverkningarna listats enligt organsystem och frekvens.

Frekvensen för biverkningarna har definierats enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar

*Symtom på överkänslighetssyndrom är bl.a. utslag, feber, svullnad av lymfkörtlar, eosinofili, interstitiell nefrit och leversvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för fenytoin är vanligtvis liknande hos barn och vuxna. Gingival hyperplasi förekommer oftare hos barn och patienter med dålig munhygien.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Toxicitet

Oralt administrerad fenytoin absorberas ganska långsamt men nästan fullständigt. En toxisk dos är ca 20 mg/kg. Intoxikationssymtom uppträder vanligtvis då koncentrationen överstiger 100 µmol/l (25 mg/l). Hos vuxna har 10 g orsakat en medelsvår intoxikation och 7 g har orsakat en svår intoxikation samt cerebellär atrofi. En letal intoxikation har uppkommit efter en dos på 2 g till barn i åldern 4 ½ och 7 år. Dödsfall till följd av akut överdosering är mycket sällsynta.

Symtom

Nystagmus, ataxi, hyperreflexi, förvirring, kräkningar, hallucinationer, medvetslöshet, kramper, hjärnödem, ibland blodtrycksfall eller hypoglykemi.

Behandling

Patienter med fenytoinintoxikation ska ges vanlig stödjande behandling. Upprepad dosering av medicinskt kol kan minska absorptionen av fenytoin. Vid behov diazepam vid kramper. Ventrikelsköljning kan övervägas från fall till fall. Hemoperfusion, hemodialys och peritonealdialys anses vanligtvis inte vara fördelaktiga.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, hydantoinderivat. ATC-kod: N03AB02.

Verkningsmekanism

Fenytoin har konstaterats verka antiepileptiskt vid både generaliserad och partiell epilepsi i försöksdjursmodeller. Fenytoin verkar snarare hämma spridningen av epileptiska urladdningar än hämma uppkomsten av dessa. Läkemedlet höjer inte heller anfallströskeln utan stabiliserar den. Fenytoin binder troligen till specifika receptorer på cellmembranet hos neuroner. Dess viktigaste verkningsmekanism anses vara hämning av spänningskänsliga natriumjonkanaler. Detta förhindrar att snabba potentialer sprids längs axonen.

Klinisk effekt och säkerhet

Fenytoin har använts i stor utsträckning sedan år 1938.

Absorption

Oralt administrerad fenytoin absorberas ganska långsamt men nästan fullständigt (85–95 %). Mat har ingen betydande inverkan på dess absorption. Maximal koncentration i serum uppnås vanligtvis inom 2–4 timmar. Halveringstiden varierar mellan 7–60 timmar (i medeltal 22 ± 9 timmar) och förlängs då dosen höjs. Steady state uppnås efter 2–9 dygn.

Distribution

Distributionsvolymen för fenytoin är inom 0,5–0,7 l/kg. Koncentrationen i cerebrospinalvätskan och saliven är ca 10 % av koncentrationen i plasma. Koncentrationen i hjärnan är vanligtvis i samma klass som i plasma. Av läkemedlet är ca 90–93 % bundet till proteiner i plasma. Proteinbindningen är lägre hos mycket unga, äldre patienter och hos patienter med lever- eller njursvikt.

Metabolism

Den största delen av fenytoin utsöndras ur kroppen via metabolism i levern och endast 5 % utsöndras i oförändrad form med urinen. Hydroxylering av fenytoin till dess huvudmetabolit 5-p-hydroxifeny-5-fenylhydantoin katalyseras främst av cytokrom P450-isoenzymerna CYP 2C9 och CYP 2C19, vars induktion eller inhibition signifikant kan påverka farmakokinetiken för fenytoin.

Eliminering

Den största delen av metaboliterna utsöndras med urinen och endast under 15 % utsöndras ur kroppen med avföringen. Fenytoins metaboliter är troligen inte aktiva. Totalclearance för fenytoin varierar mellan 0.008–0.055 l/h/kg.

Linjäritet/icke-linjäritet

På grund av lätt mättbar eliminering är kinetiken för fenytoin icke-linjär redan vid vanliga terapeutiska koncentrationer.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Fenytoin är en kraftig induktör av leverenzymer (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, UGP-UDP-glukuronyltransferas) och därför påverkar fenytoin signifikant farmakokinetiken hos flera andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Det finns inga tecken på en signifikant mutagen effekt hos fenytoin, men läkemedlet har visats vara teratogent. Fenytoin som administrerades till råttor och möss mellan dygn 10 och 14 under graviditeten ökade risken för embryonala missbildningar (bl.a. läppspalt, gomspalt, hydronefros, hydrocefalus). Misstänkt verkningsmekanism är bl.a. effekter av fenytoin på fysiologin av folsyra och retinoider. Det finns motstridiga uppfattningar om kronisk överdosering av fenytoin hos försöksdjur orsakar degeneration av cerebellära Purkinjeceller.

Majsstärkelse

Laktosmonohydrat

Gelatin

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HYDANTIN tabletti
100 mg (L:kyllä) 100 kpl (19,98 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-burk, HDPE-skruvkork. 100 tabletter.

Läkemedlets utseende:

Vit, rund, platt, korsskårad tablett med fasade kanter, diameter 10 mm.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

HYDANTIN tabletti
100 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AB02

08.11.2021