FARESTON tablett 20 mg

Varje tablett innehåller toremifencitrat motsvarande 20 mg toremifen.

Hjälpämne med känd effekt: en tablett innehåller 19 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Förstahands hormonbehandling av hormonberoende metastaserad bröstcancer hos postmenopausala patienter. Fareston rekommenderas inte till patienter med östrogenreceptornegativa tumörer.

Dosering

Rekommenderad dosering är 60 mg per dag.

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion: Toremifen ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population:

Fareston ska inte användas som behandling till pediatrisk population.

Administreringssätt

Toremifen intas oralt. Tabletterna kan tas med eller utan mat.

• Tidigare endometriehyperplasi och allvarlig leversvikt är kontraindikationer för långvarig användning av toremifen.
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Både prekliniskt och i studier på människor observerades förändringar i hjärtats elektrofysiologi i form av QT-förlängning efter toremifenexponering. På grund av skäl angående läkemedelssäkerheten är toremifen kontraindicerat hos patienter med
  • medfödd eller dokumenterad förvärvad förlängning av QT-tiden
  • elektrolytrubbning speciellt i samband med obehandlad hypokalemi
  • kliniskt signifikant bradykardi
  • kliniskt signifikant hjärtsvikt, med reducerad vänsterkammarejektionsfraktion
  • tidigare symtomatiska arytmier.

Toremifen ska inte användas samtidigt med andra läkemedel som förlänger QT-tiden (se även avsnitt Interaktioner).

En gynekologisk undersökning bör göras innan behandlingen inleds och möjliga avvikelser som förekommer i endometriet ska undersökas noggrant. Efter att behandlingen inletts bör en gynekologisk undersökning upprepas minst en gång per år. Patienter med riskfaktorer för endometriecancer såsom hypertension, diabetes, högt BMI (> 30) eller tidigare hormonersättningbehandling bör följas noggrant (se även avsnitt Biverkningar).

Anemi, leukopeni och trombocytopeni har rapporterats. Mängden erytrocyter, leukocyter och trombocyter i blodet ska följas vid användning av Fareston.

Leverskador, inklusive förhöjda leverenzymvärden (> 10 gånger över referensvärdet), hepatit och gulsot har rapporterats i samband med toremifenbehandling. Största delen har uppkommit under de första behandlingsmånaderna. Typen av leverskada har i allmänhet varit hepatocellulär.

Patienter med tidigare allvarlig tromboembolisk sjukdom, bör i allmänhet inte behandlas med toremifen (se även avsnitt Biverkningar).

Fareston har visats förlänga QTc-tiden i vissa patienters elektrokardiogram och effekten är dosberoende. Följande information om förlängning av QT-tiden är speciellt viktiga (kontraindikationer, se avsnitt Kontraindikationer).

I en klinisk QT-studie med fem parallella grupper (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg och 300 mg) där 250 manliga patienter deltog, undersöktes effekten av toremifen på QTc-tidens längd. Enligt studieresultaten hade toremifen en tydlig positiv effekt i gruppen som fick 80 mg, där förlängningen i medeltal var 21–26 ms. Enligt ICHs riktlinjer var effekten signifikant också i gruppen som fick 20 mg, där det övre konfidensintervallet var 10–12 ms. Av studieresultaten kan man dra slutsatsen att toremifen har en signifikant dosberoende effekt. Eftersom kvinnor normalt ofta har längre QTc-tider än män, kan kvinnor vara extra känsliga för läkemedel som förlänger QTc-tiden. Även äldre patienter kan vara mera utsatta än andra för läkemedelsrelaterade effekter som förlänger QT-tiden.

Fareston ska användas med försiktighet hos patienter (speciellt äldre patienter) med något proarytmiskt tillstånd såsom hjärtischemi eller förlängning av QT-tiden, eftersom dessa kan öka risken för ventrikulära arytmier (inklusive torsades de pointes) och hjärtstillestånd (se även avsnitt Kontraindikationer).

Om det under behandling med Fareston uppstår symtom som kan kopplas till hjärtarytmier, ska behandlingen avslutas och EKG utföras på patienten.

Om QTc-tiden är > 500 ms, ska Fareston inte användas.

Patienter med icke-kompenserad hjärtsvikt eller allvarlig angina pectoris ska övervakas noggrant.

Hyperkalcemi kan förekomma i början av toremifenbehandlingen hos patienter med skelettmetastaser och dessa patienter ska övervakas noggrant.

Kliniska data saknas kring användningen av toremifen hos patienter med instabil diabetes, allvarligt nedsatt allmäntillstånd eller hjärtsvikt.

Hjälpämnen

Fareston tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Det är möjligt att samtidig användning av Fareston och följande läkemedel eller andra läkemedel som förlänger QT-tiden kan öka effekten som förlänger QT-tiden. Detta kan öka risken för ventrikulära arytmier, inklusive torsades de pointes. Därför är Fareston kontraindicerat hos patienter som använder något av följande läkemedel (se även avsnitt Kontraindikationer):

• klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid) eller
• klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• neuroleptika (t.ex. fentiaziner, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid)
• vissa antimikrobiella medel (moxifloxacin, erytromycin IV, petamidin, malariamedel speciellt halofantrin)
• vissa antihistaminer (terfenadin, astemizol, mizolastin)
• övriga läkemedel (cisaprid, intravenös vinkamin, bepridil, difemanil).

Läkemedel som minskar utsöndring av kalcium via njurarna, t.ex. tiaziddiuretika, kan öka risken för hyperkalcemi.

Enzyminducerare såsom fenobarbital, fenytoin och karbamazepin kan försnabba metabolismen av toremifen och därmed sänka dess koncentration i serum. I sådana fall kan en fördubbling av den dagliga dosen vara nödvändig.

Det finns en känd interaktion mellan antiöstrogener och antikoagulantia av warfarintyp som kan leda till farligt förlängd blödningstid. På grund av detta ska samtidig användning av toremifen med dessa läkemedel undvikas.

Toremifen metaboliseras i huvudsak via CYP3A-enzymsystemet och teoretiskt kan läkemedel som hämmar CYP3A hämma metabolismen av toremifen. Exempel på sådana läkemedel är antimykotiska imidazolderivat (ketokonazol) och andra liknande antimykotika (itrakonazol, vorikonazol och posakonazol), proteashämmare (ritonavir, nelfinavir), makrolider (klaritromycin, erytromycin och telitromycin). Samtidig användning av dessa läkemedel med toremifen ska övervägas noggrant.

Graviditet

Det saknas exakta data om användningen av toremifen hos gravida kvinnor. Djurförsök har visat reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Möjlig risk för människan är okänd.

Fareston ska inte användas under graviditet.

Amning

Vid amning har toremifen observerats fördröja avkommans viktökning hos råttor. Fareston ska inte användas under amning.

Fertilitet

Toremifen rekommenderas för postmenopausala patienter.

Fareston har ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna är värmevallningar, svettning, vaginal blödning, leukorré, trötthet, illamående, utslag, klåda, svindel och depression. Dessa biverkningar är vanligtvis milda och beror främst på den hormonella effekten hos toremifen.

Frekvensen för biverkningarna har definierats enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tromboemboliska störningar som djup ventrombos, tromboflebit och lungemboli (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Toremifenbehandling har associerats med förändringar i leverenzymvärden (förhöjda transaminaser) och i mycket sällsynta fall allvarligare störningar i leverfunktionen (gulsot).

Ett fåtal fall av hyperkalcemi har rapporterats i början av toremifenbehandlingen hos patienter med skelettmetastaser.

Under behandlingen kan endometriehypertrofi utvecklas, som beror på toremifens partiella östrogeneffekt.

Det finns en ökad risk för förändringar i endometriet, såsom hyperplasi, polyper eller cancer. Detta kan bero på den grundläggande farmakologiska mekanismen / östrogenstimulering (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Fareston ger en dosberoende förlängning av QT-tiden (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Vertigo, huvudvärk och svindel har observerats vid studier av friska frivilliga med en daglig dos på 680 mg. Vid fall av överdosering ska även Farestons dosberoende förmåga att förlänga QTc-tiden beaktas. En specifik antidot saknas och behandlingen är symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiestrogener, ATC-kod: L02BA02

Toremifen är ett trifenyletylenderivat av icke-steroid typ. Liksom andra läkemedel inom denna klass, t.ex. tamoxifen och klomifen, binder toremifen till östrogenreceptorer och kan ge upphov till östrogen eller antiöstrogen verkan eller båda, beroende på behandlingens varaktighet, djurslag, kön, målorgan och valt studieobjekt eller -metod. I allmänhet påverkar ändå icke-steroida trifenyletylenderivat i förstahand antiöstrogent hos råtta och människa och östrogent hos möss.

Hos postmenopausala bröstcancerpatienter är toremifenbehandling associerat med en lindrig reduktion av totala- och LDL-kolesterol i serum.

Toremifen binder specifikt till östrogenreceptorer i konkurrens med estradiol och hämmar DNA-syntes och celldelning som är östrogenberoende. I vissa experimentella tumörer och/eller vid höga toremifendoser har antitumöra effekter observerats, som inte är östrogenberoende.

Toremifens effekt som hämmar bröstcancertillväxt beror i första hand på den antiöstrogena effekten, även om andra mekanismer också är kopplade till tillväxthämning (reglering av onkogenuttryck, utsöndring av tillväxtfaktorer, induktion av apoptos och påverkan på cellcykelkinetiken).

Absorption

Toremifen absorberas lätt efter oral administrering. Maximala koncentrationer i serum uppnås inom 3 timmar (variationsintervall 2–5 timmar). Födointag påverkar inte mängden absorberat läkemedel, men kan förskjuta den maximala koncentrationen med 1,5–2 timmar. Förändringar p.g.a. födointag är inte kliniskt signifikanta.

Distribution

Koncentrationen av toremifen i serum kan presenteras enligt en bifasisk graf. Distributionsfasen, med en halveringstid på i medeltal 4 (2–12) timmar, följs av en långsam eliminationsfas med en halveringstid på 5 (2–10) dagar. Av de kinetiska parametrarna har clearance och distributionsvolym (CL och V) inte kunnat uppskattas exakt på grund av avsaknad av intravenös administrering. Toremifen binder kraftigt (> 99,5 %) till proteiner i serum, huvudsakligen till albumin. Toremifen följer en linjär serumkinetik vid orala doser på 11–680 mg per dag. Den genomsnittliga koncentrationen av toremifen vid steady state är 0,9 (0,6–1,3) mikrog/ml vid den rekommenderade dagliga dosen på 60 mg.

Metabolism

Toremifen metaboliseras via flera vägar. I humant serum är den huvudsakliga metaboliten N-demetyltoremifen, vars genomsnittliga halveringstid är 11 (4–20) dagar. Dess koncentration vid steady state är ungefär det dubbla jämfört med koncentrationen av toremifen. Metaboliten har motsvarande antiöstrogen effekt, men svagare antitumöreffekt än toremifen. Den binds ännu kraftigare till plasmaproteiner jämfört med toremifen, då proteinbindningsgraden är > 99,9 %. I humant serum har tre andra metaboliter återfunnits: (deaminohydroxi)toremifen, 4-hydroxitoremifen och N,N-didemetyltoremifen. Även om de teoretiskt har intressanta hormonella effekter är deras koncentrationer vid en toremifenbehandling för låga för att ha en biologisk signifikans.

Eliminering

Toremifen utsöndras huvudsakligen som metaboliter via avföringen. Enterohepatiskt kretslopp kan förväntas. Ca 10 % av dosen utsöndras som metaboliter via urinen. På grund av den långsamma utsöndringen nås steady state koncentrationer i serum inom 4–6 veckor.

Patientfaktorer

Klinisk antitumör effekt korrelerar inte positivt med serumkoncentrationen vid användning av den rekommenderade dosen på 60 mg.

Information saknas kring polymorfisk metabolism. Enzymkomplexet som är känt för att delta i metabolismen av toremifen hos människan är leverns cytokrom P450-beroende ”mixed function” oxidas. Den viktigaste metabolismvägen är N-demetylering och sker huvudsakligen via CYP3A.

Farmakokinetiken hos toremifen har undersökts i en öppen studie med 4 parallella grupper (gruppstorlek 10 personer): normala personer, patienter med leversvikt (medeltal på ASAT 57 U/l, ALAT 76 U/l, gamma GT 329 U/l) eller inducerad leverfunktion (medeltal på ASAT 25 U/l, ALAT 30 U/l, gamma GT 91 U/l –patienter med epilepsimedicinering) och patienter med njursvikt (kreatinin 176 mikromol/l). I denna studie förändrades inte farmakokinetiken hos toremifen hos patienter med njursvikt jämfört med normala personer. Eliminationen av toremifen och dess metaboliter var signifikant ökad hos patienter med inducerad leverfunktion och sänkt hos patienter med försämrad leverfunktion.

Den akuta toxiciteten hos toremifen är låg, LD50 är över 2 000 mg/kg hos råttor och möss. Vid upprepade toxicitetsstudier var dödsorsaken hos råttor gastrisk dilatation. Vid akuta och kroniska toxicitetsstudier var de flesta fynden kopplade till toremifens hormonella effekter. I studier med råtta har ingen genotoxicitet eller karcinogenicitet observerats hos toremifen. Hos möss inducerar östrogen äggstocks- och testikeltumörer samt hyperostos (skelettets hyperplasi) och osteosarkom. Toremifen har en typisk östrogenlik effekt på möss och orsakar liknande tumörer. Detta fynd har troligen en liten betydelse ur human säkerhetsaspekt, eftersom hos människan fungerar toremifen som ett antiöstrogen.

Icke-kliniska in vitro- och in vivo-studier har visat att toremifen och dess metaboliter kan förlänga hjärtats repolarisation, vilket orsakas av blockering av hERG-kanaler.

I in vivo-studier med apor förlängde höga plasmakoncentrationer QTc-tiden med 24 procent, vilket motsvarar förlängning av QTc-tiden hos människor.

Hos apor var den observerade C_max koncentrationen (1 800 ng/ml) fördubblad jämfört med den genomsnittliga C_max koncentrationen hos människor vid användning av 60 mg per dag.

Studier av aktionspotential i isolerat kaninhjärta har visat att toremifen inducerar elektrofysiologiska förändringar i hjärtat. Förändringarna börjar utvecklas vid koncentrationer som är ca 10 gånger högre än beräknad fri läkemedelskoncentration i plasma hos människa.

Majsstärkelse

Laktosmonohydrat

Povidon

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Cellulosa, mikrokristallin

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri.

Ej relevant.

5 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FARESTON tabletti
20 mg (L:kyllä) 100 fol (57,13 €)

PF-selosteen tieto

100 tabletter, PVC/Al-blisterförpackning.

Läkemedlets utseende:

Vit eller nästan vit, rund, jämn tablett med fasade kanter, på ena sidan märkt TO20.

Inga särskilda anvisningar.

FARESTON tabletti
20 mg 100 fol

• Ei korvausta.

L02BA02

29.07.2024