VERPAMIL filmdragerad tablett 80 mg

En tablett innehåller 80 mg verapamilhydroklorid.

Hjälpämnen med känd effekt:

80 mg tablett: En tablett innehåller laktosmonohydrat 60 mg och sackaros 0,45 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett, filmdragerad (tablett).

• Behandling av kroniskt stabil angina pectoris
• Behandling av instabil angina pectoris
• Behandling av vasospastisk angina pectoris
• Behandling av högt blodtryck
• Sekundärprevention efter hjärtinfarkt hos patienter utan hjärtsvikt när betablockerare är olämpliga
• Behandling av supraventrikulära takyarytmier
• Profylaktisk behandling av paroxysmal supraventrikulär takykardi
• Reduktion av kammarfrekvensen hos patienter med kroniskt förmaksfladder eller förmaksflimmer.

Eftersom verapamilhydroklorids metabolism i levern varierar individuellt och halveringstiden förlängs efter upprepad administrering ska dosen anpassas individuellt enligt kliniskt svar. Halveringstiden för eliminering ökar från initialt 2–8 timmar till 4–12 timmar vid längre användning. Detta kan kräva dosminskning ett par veckor efter påbörjad användning. Den totala dagsdosen bör inte överstiga 480 mg vid oralt intag.

Föda påverkar inte verapamils absorption och tabletterna kan således tas med mat eller mellan måltider med en tillräcklig mängd vätska.

Vuxna

Angina pectoris: Startdos för vuxna är 80 mg tre eller fyra gånger dagligen. Dosen kan ökas veckovis (vid instabil angina dagligen) tills önskad klinisk effekt nås. Vanlig daglig underhållsdos för vuxna varierar mellan 240–480 mg fördelat på tre eller fyra doser.

Hypertoni: Startdos för vuxna är 80 mg tre gånger dagligen. Dosen kan ökas veckovis tills önskad klinisk effekt nås. Vanlig daglig underhållsdos för vuxna varierar mellan 240–480 mg fördelat på två eller tre doser.

Arytmier: Vanlig dos för vuxna och ungdomar vid profylaktisk behandling av upprepad paroxysmal supraventrikulär takykardi är 240–480 mg dagligen fördelat på tre eller fyra doser. Vanlig dagsdos för vuxna för reduktion av kammarfrekvensen vid kroniskt förmaksfladder eller förmaksflimmer är 240–320 mg dagligen fördelat på tre eller fyra doser. Maximal antiarytmisk effekt kan i regel konstateras inom två dygn efter att behandling med en viss dos har inletts.

Sekundärprevention efter hjärtinfarkt: Behandling kan påbörjas tidigast den andra veckan efter en infarkt. Vanlig dos för vuxna är 120 mg tre gånger dagligen.

Äldre patienter

Hos äldre patienter försämras i allmänhet första passage-metabolismen av verapamil och biotillgängligheten ökar, mer hos kvinnliga patienter än hos manliga patienter. Detta kan kräva användning av mindre doser än normalt för äldre patienter.

Pediatrisk population

Verapamil kan ges i dosen 2–8 mg/kg/dygn fördelat på 2–4 doser. Vanlig dygnsdos för spädbarn är 4–10 mg/kg kroppsvikt fördelat på 2–3 doser och för 1–14‑åriga barn 3–6 mg/kg kroppsvikt fördelat på 2–3 doser.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkar i regel inte verapamils farmakokinetik. Behandlingssvaret hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion ska dock följas vid långvarig användning. Verapamil elimineras inte via hemodialys, perintonealdialys eller hemofiltration – således behövs inga extra doser under dialysdagarna.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion påverkar kraftigt verapamils farmakokinetik. Vid svårt nedsatt leverfunktion, såsom levercirros, måste dosen eventuellt minskas till t.o.m. en femtedel av det normala. Behandlingssvaret hos dessa patienter ska följas noga.

• Digitalisintoxikation
• Okompenserad hjärtsvikt
• Grav vänsterkammarsvikt (kiltrycket i arteria pulmonalis överstiger 20 mmHg eller ejektionsfraktion i vänster kammare understiger 20–30 %)
• Svår hypotoni (systoliskt tryck under 90 mmHg) eller kardiogen chock
• AV-block av grad II och III (utan fungerande pacemaker)
• Sick sinus-syndrom (utan fungerande pacemaker)
• Signifikant bradykardi
• Förmaksfladder eller förmaksflimmer i kombination med en extra ledningsbana (Wolff-Parkinson-White-syndrom och Lown-Ganong-Levine-syndrom)
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Samtidig användning med ivabradin (se avsnitt Interaktioner).

Verpamil kan orsaka asymtomatiskt AV-block grad I och övergående bradykardi, ibland med nodal ersättningsrytm. Förlängt PQ-intervall i EKG korrelerar med verapamilkoncentrationerna i plasma, särskilt i början av behandlingen. Hos patienter som har förmaksfladder eller förmaksflimmer med en extra ledningsbana (t.ex. Wolff–Parkinson–White-syndrom), kan ledningen delvis längs avvikande banor öka och utveckla kammartakykardi.

Användning av verapamiltabletter vid akut hjärtinfarkt och under den första veckan därefter rekommenderas endast efter noggrann behovsprövning. Verapamil ska inte användas om patienten har bradykardi eller utvecklar symtomatisk hjärtsvikt.

Försiktighet ska dessutom iakttas om patienten har bradykardi (< 50 slag/min) eller hypotoni (systoliskt tryck < 90 mmHg).

Patienter med mild eller måttlig hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet. Hjärtsvikten ska vara kompenserad innan behandling med verapamil påbörjas. Verapamildosen ska minskas eller behandlingen avslutas om tecken på hjärtsvikt uppkommer.

Patienter med hypertrofisk kardiomyopati löper större risk för biverkningar på hjärtat. Incidensen av biverkningar på hjärtat är större även hos patienter med samtidig behandling med betablockerare.

Verapamil ska administreras med försiktighet till patienter med aortastenos eller aortaklafförträngning (hos dessa patienter reducerar inte nedsättning av perifer resistens afterload och cardiac output kan försämras påtagligt).

Hos äldre är elimineringen av verapamil sämre och halveringstiden för eliminering längre. Hos en del patienter kan samtidig användning av verapamil och alkohol (etanol) leda till sämre eliminering av alkohol ur kroppen.

Kalciumhämmare kan nedsätta manlig fertilitet, vilket bör beaktas om oförklarlig barnlöshet konstateras hos en man som använder kalciumhämmare. Effekten är reversibel och normaliseras efter avslutad behandling.

Särskild försiktighet ska iakttas vid användning av Verpamil till nyfödda och spädbarn eftersom verapamil lättare kan orsaka arytmier hos dem.

Verpamildosen bör minskas till patienter med leversjukdom.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska följas noga även om doseringen i regel inte behöver ändras. Behandling med Verpamil ska fortsättas under dialysbehandling.

Verapamil kan förvärra symtomen av sjukdomar med nedsatt neuromuskulär transmission, så som myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrom samt Duchennes muskeldystrofi. Doseringen av verapamil kan behöva minskas även för patienter med nedsatt neuromuskulär överföring till följd av annan medicinering (t.ex. med muskelrelaxantia under anestesi)

Under behandling med Verpamil ska leverfunktionen kontrolleras med jämna mellanrum.

Verpamil-tabletterna innehåller hjälpämnet laktosmonohydrat 60 mg och sackaros 0,45 mg. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, sackaros-isomaltasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

In vitro-studier har visat att verapamil metaboliseras av cytokrom P450‑enzymerna CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C18. Verapamil metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och är även dess inhibitor. Läkemedel som hämmar eller inducerar detta enzym kan förändra verapamils metabolism. Å andra sidan kan verapamil påverka metabolismen hos läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Verapamil är också ett substrat och en inhibitor för P-glykoprotein.

Samtidig användning med ivabradin är kontraindicerad eftersom verapamil ökar ivabradins pulssänkande effekt (se avsnitt Kontraindikationer).

Förstärkta kardiovaskulära effekter (såsom AV-block, bradykardi, hypotoni eller förvärrad hjärtsvikt) kan uppträda om verapamil administreras tillsammans med andra antiarytmika, såsom amiodaron, disopyramid, dofetilid, flekainid, kinidin eller betablockerare eller blodtryckssänkande läkemedel (andra blodtrycksläkemedel, klonidin, prazosin, nitrater). Patienter som får verapamil ska inte ges betablockerare intravenöst.

Verapamil hämmar dofetilids och kinidins metabolism och kan även hämma amiodarons och disopyramids metabolism. Förlängt QT-intervall har rapporterats vid samtidig användning av verapamil och dofetilid. Utveckling av hypotoni och lungödem har rapporterats hos patienter som har hypertrofisk kardiomyopati och har fått kinidin och verapamil samtidigt.

Verapamil hämmar elimineringen av atenolol i njurarna. Koncentrationerna av verapamil och metoprolol har stigit vid samtidig användning. Hos angina pectoris-patienter ökar verapamil koncentrationen av metoprolol i plasma (AUC ökar med 32,5 % och den maximala koncentrationen C_max cirka 41 %). Verapamil hämmar även propranolols levermetabolism. Hos angina pectoris-patienter ökar verapamil koncentrationen av propranolol i plasma (AUC ökar med 65 % och den maximala koncentrationen C_max med cirka 94 %). Patienter som använder timololögondroppar och verapamil ska kontrolleras avseende biverkningar.

Verapamil kan hämma elimineringen av andra kalciumhämmare av dihydropyridintyp (via CYP3A4‑inhibering).

Verapamil ökar biotillgängligheten av digoxin med ca 70 % och digoxindoserna bör halveras vid samtidig användning med verapamil. Hos friska personer höjer verapamil den maximala koncentrationen av digoxin (C_max) med cirka 45–53 %, jämviktskoncentrationen av digoxin (Css) med cirka 42 % och AUC för digoxin med cirka 52 %. Verapamil ökar även biotillgängligheten av digitoxin med 25–35 % och vid samtidig användning har förlängt QT-intervall har rapporterats. Verapamil minskar total clearance av digitoxin med cirka 27 % och clearance på annat håll än njurarna med 29 %.

Verapamil ökar prazosinkoncentrationen i plasma. Vid samtidig användning kan additiv hypotensiv effekt förekomma. Verapamil ökar AUC för terazosin med cirka 24 % och C_max med cirka 25 %. Vid samtidig användning kan additiv hypotensiv effekt förekomma.

Kalciumsalter minskar verapamils farmakologiska effekter.

Toxicitet av verapamil har förekommit vid samtidig användning med ceftriaxon och klindamycin. Klaritromycin, telitromycin och erytromycin hämmar eliminering av verapamil och kan potentiera toxiska effekter av verapamil. Rifampicin nedsätter kraftigt verapamils AUC (med cirka 97 %) och C_max (med cirka 94 %), orala biotillgänglighet (med cirka 92 %) samt effekt (men i mindre utsträckning effekten av intravenöst verapamil).

Verapamil hämmar elimineringen av karbamazepin och neurotoxiska effekter av karbamazepin har rapporterats vid samtidig användning. Verapamil ökar AUC för karbamazepin med cirka 46 % när det gäller behandlingsresistenta patienter med partiell epilepsi. Fenobarbital och fenytoin påskyndar verapamils levermetabolism och minskar verapamils effekt.

Toxicitet även av fenytoin kan öka vid samtidig användning av verapamil. Fenytoin och verapamil kan båda inducera gingival hyperplasi.

Patienter som använder litium ska kontrolleras noga om de också får verapamil. Ökade neurotoxiska effekter av litium har rapporterats vid samtidig användning.

Kolkicin ett substrat både för CYP3A och P-glykoprotein (P-gp). Verapamil hämmar CYP3A och P-gp. Vid samtidig användning av verapamil och kolkicin kan den verapamil-inducerade hämningen av P-gp och/eller CYP3A leda till ökade koncentrationer kolkicin. Samtidig användning rekommenderas inte.

Verapamil ger en lindrig ökning (med ca 15 %) av biotillgängligheten av imipramin. Farmakodynamiska interaktioner är möjliga med fluoxetin (en CYP3A4-inhibitor) och andra antidepressiva läkemedel som är substrat för CYP3A4, såsom nefazodon, sertindol, sertralin och venlafaxin. Postural hypotoni kan förstärkas vid användning av tricykliska antidepressiva eller neuroleptika.

Ketokonazol hämmar verapamils metabolism. Effekterna av itrakonazol och flukonazol har inte undersökts men de är troligen likartade.

Verapamil ökar avsevärt den totala exponeringen för många antineoplastiska läkemedel såsom doxorubicin, paklitaxel, tamoxifen, cyklofosfamid eller toremifen vid samtidig användning. Verapamil ökar även den totala exponeringen för ciklosporin. Både ciklosporin och verapamil kan orsaka gingival hyperplasi.

Verapamil potentierar den antitrombotiska effekten av acetylsalicylsyra. Acetylsalicylsyra i stora doser kan minska verapamils antihypertensiva effekt.

När 150 mg dabigatranetexilat (ett substrat för p-glykoprotein) samadministrerades med oralt verapamil ökade C_max och AUC för dabigatran, men storleksordningen på denna förändring varierade beroende på vid vilken tidpunkt och i vilken formulering verapamil administrerades. När verapamil 120 mg tablett med omedelbar frisättning administrerades en timme före administrering av en enkeldos med dabigatranexilat, ökade dabigatrans C_max med cirka 180 % och AUC med cirka 150 %. Ingen betydelsefull förändring av dabigatranexponering observerades när verapamil gavs två timmar efter dabigatranexilat (ökning av C_max med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %).

Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när verapamil kombineras med dabigatranetexilat och i synnerhet vid förekomst av blödning, främst hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Verapamil ökar den totala exponeringen för midazolam, triazolam och buspiron mycket kraftigt och potentierar deras effekter. På grund av interaktioner mellan verapamil och midazolam eller triazolam sover personer längre än vanligt och sömnen är djupare eller så vaknar de omtöcknade, vilket kan göra det svårare att t.ex. klara sig i trafiken. Bland annat för sömnapnépatienter och snarkare kan djupare sömn vara skadlig. Samma typ av interaktion är sannolik med även med alprazolam och zolpidem. Verapamil ökar buspironkoncentrationerna i plasma, C_max ökar cirka 3,4‑faldigt.

Cimetidin hämmar eliminering av verapamil.

Verapamil kan hämma eliminering av glukokortikoider vars metabolism katalyseras av CYP3A4. Liknande farmakokinetisk interaktion är möjlig även med HIV-proteasinhibitorer och HIV-läkemedel av typen NNRTI. En del HIV-läkemedel, såsom ritonavir, kan öka verapamilkoncentrationerna i plasma.

Verapamil kan öka koncentrationerna av sirolimus, takrolimus och everolimus.

Inhalationsanestetika som halotan potentierar verapamils hjärtpåverkan. Verapamil förstärker effekterna av neuromuskulära blockerare, såsom vekuronium. Neostigmins effekter vid reversing av neuromuskulär blockad kan försvagas under verapamilbehandling.

Verapamil hämmar elimineringen av många statiner och kan öka patienternas benägenhet för biverkningar av statiner. Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med simvastatin, atorvastatin eller lovastatin vars metabolism katalyseras av CYP3A4. Om statiner som metaboliseras av CYP3A4 används tillsammans med verapamil ska minsta effektiva statindos användas och patienten kontrolleras avseende symtom på rabdomyolys och leverskador. Verapamil ökar till exempel AUC för simvastatin ungefär 2,6-faldigt samt C_max ungefär 4,6‑faldigt.

Verapamil ska inte användas tillsammans med cisaprid för att undvika förlängt QT-intervall.

Verapamil hämmar eliminering av teofyllin (halveringstiden för eliminering förlängs med 20–30 %).

Samtidig administrering av verapamil med metformin kan minska effekten av metformin.

Sildenafil och verapamil ska användas med försiktighet. Arytmier och hypotoni har beskrivits vid samtidig användning av dessa.

Sulfinpyrazon påskyndar verapamils eliminering och potentierar verapamils hämmande effekt på blodplättarnas aktivitet. Sulfinpyrazon ökar oral clearance av verapamil ungefär trefaldigt och reducerar biotillgängligheten med cirka 60 %. Verapamils blodtrycksnedsättande effekt kan försämras.

Administrering av dantrolennatrium till patienter som använder verapamil har orsakat hyperkalemi och hjärtmuskelförlamning.

Johannesört kan sänka koncentrationerna av verapamil.

Etanol och verapamil potentierar varandras effekter. Verapamil hämmar elimineringen av etanol.

Grapefruktjuice ökar biotillgängligheten av verapamil med en tredjedel.

Graviditet

Verapamil passerar placentan och har uppmätts i blod från navelsträngen efter förlossning. Verapamil har använts under profylaktisk behandling mot för tidig förlossning, men varken förlängd förlossning eller ökat behov av obstetriska interventioner har rapporterats. Jämförande undersökningar av verapamils säkerhet under graviditet eller förlossning har emellertid inte gjorts och således bör verapamil endast användas i noggrant övervägda fall när den förväntade nyttan av verapamilbehandling överstiger eventuella risker för fostret.

Amning

Verapamil passerar över i modersmjölk, men de läkemedelsmängder barnet får med bröstmjölken är små och sannolikheten för att barnet får biverkningar är liten. Allergiska reaktioner inducerade av verapamil har dock beskrivits hos spädbarn vars mödrar har använt läkemedlet.

I början av behandling med verapamil och efter dosökningar kan det förekomma biverkningar till följd av blodtryckssänkning, såsom yrsel och svindel. Om dessa symtom uppträder finns det anledning att avstå från aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet. Vid god behandlingskontroll påverkar verapamil inte reaktionsförmågan och uppmärksamheten. Det bör observeras att verapamil kan göra att alkohol försvinner långsammare ur blodet och förlänger berusningen.

De flesta biverkningarna av Verpamil beror på verapamils vasodilaterande effekt och negativa inotropa effekt. Allvarliga biverkningar är sällsynta när behandling med Verpamil inleds med små doser och dosen ökas gradvis efter behov enligt rekommenderade engångs- och dagsdoser. Verpamil tabletter och depottabletter har en likartad biverkningsprofil.

Förstoppning kan uppträda hos upp till 30–35 % av tablettbehandlade patienter. Förstoppning förekommer oftast i början av behandlingen och kan förebyggas med fiberhaltig kost eller milda laxativer. Biverkningar associerade med vasodilatation är huvudvärk, rodnad och värmekänsla i huden, yrsel och ankelsvullnad; gingival hyperplasi kan förekomma vid långvarig användning. Dessa vanligen lindriga biverkningar leder sällan till att behandlingen med Verpamil avslutas. Svårare biverkningar som ofta leder till minskad behandlingsdos eller avbruten behandling är bradykardi, hypotoni, kongestiv hjärtsvikt, förmaks‑kammarblock och även asystole. Dessa uppträder främst hos patienter med vänsterkammardysfunktion eller störningar i förmaks‑kammaröverledningen eller samtidigt använder betablockerare.

Följande biverkningar har förekommit vid behandling med verapamilhydroklorid:

Följande frekvenskategorier används:

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (≥10 000, < 1/1 000).

Dessutom har följande biverkningar rapporterats: överkänslighet, skakningar, extrapyramidala symtom, sinusarrest, alopeci.

Efter godkännandet för försäljning finns det en rapport om förlamning (tetrapares) i samband med samtidig användning av verapamil och kolchicin. Orsaken till förlamningen kan vara kolchicin som har passerat blod-hjärnbarriären på grund av verapamils hämning av CYP3A och P-gp. Samtidig användning av verapamil och kolchicin rekommenderas inte.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Överdosering av verapamil är ett livshotande och potentiellt dödligt tillstånd. Kliniska effekter kan i regel ses 30–60 minuter efter intag av en 5–10-faldig överdos jämfört med behandlingsdosen. Effekterna av överdosering på centrala nervsystemet är omtöckning, förvirring och i sällsynta fall kramper; cirkulationssvikten kan leda till koma. Akut andnödssyndrom, illamående, kräkningar, metabol acidos och sekundär hyperglykemi är möjliga. Det vanligaste kardiovaskulära fyndet är lågt blodtryck; bradykardi, AV-block grad I och II (ofta med eller utan ersättande rytm med Wenckebachs fenomen), AV-block grad III med fullständig atrioventrikulär dissosiation, nodal ersättningsrytm och asystole är även möjliga.

Överdosering ska behandlas individuellt baserat på det kliniska tillståndet. Medicinskt kol ska ges vid upprepade tillfällen. Om patienten har tagit stora mängder depottabletter ska tarmsköljning övervägas eftersom frisättning och absorption av läkemedlet i tarmen kan ta längre tid än normalt. Hemodynamik, diures, vätske-, elektrolyt- och syra-basbalans samt blodglukos ska kontrolleras. Kalciumglukonat ska ges för att reversera blockeringen av kalciumkanaler. Kalciumglukonat korrigerar i regel hjärtmuskelsdepressionen orsakad av kalciumantagonister utan att påverka sinusdepressionen och den perifera vasodilatationen. För vuxna till exempel 10–20 ml 10 % kalciumglukonat (2,25–4,5 mmol) i.v. till att börja med och därefter med hastigheten 5 mmol/timme. Arytmier behandlas med atropin, sympatomimetika eller pacemaker. Blodtryckshöjning med dopamin eller annan lämplig inotrop. Även glukagon kan vara till hjälp vid behandling av hypotoni och bradykardi. Verapamil elimineras inte via hemodialys. Kontinuerlig övervakning av hjärtverksamheten rekommenderas.

Farmakoterapeutisk grupp: Kalciumantagonister; fenylalkylaminderivat; ATC-kod: C08DA01.

Verpamil (verapamilhydroklorid) är en kalciumantagonist eller en blockerare av långsamma kalciumkanaler och har även klass IV antiarytmisk effekt. Det har en fördelaktig effekt vid behandling av klassisk och vasospastisk angina pectoris, supraventrikulära takyarytmier och förhöjt blodtryck. Dessutom kan det användas för sekundärprevention efter en akut hjärtinfarkt. Verapamils farmakologiska effekter bygger huvudsakligen på reglering av det transmembranösa flödet av kalciumjoner i blodkärlsväggarna och hjärtmuskelcellerna.

Verapamilhydroklorid är ett fenylalkylaminderivat. I Verpamil-tabletterna är verapamil ett racemat av l-formen och d-formen; som kalciumantagonist är l‑enantiomeren 10–18 gånger mer potent än d‑enantiomeren.

Verapamils huvudsakliga fysiologiska effekt är att hämma det transmembranösa kalciumflödet i hjärtmuskelcellerna och blodkärlsväggarnas muskelceller utan påverkan på kalciumkoncentrationerna i serum. Den exakta mekanismen för verapamils hämning av kalciumflödet är inte känd. Verpamil-tabletternas effekt varar i allmänhet 8–10 timmar.

Genom att minska kalciumkoncentrationen i hjärtmuskelcellerna och blodkärlsväggarnas muskelceller nedsätter verapamil hjärtmuskelns kontraktionsaktivitet (negativ inotrop effekt) samt vidgar kransartärerna och de perifera artärerna. Vid vasospastisk angina pectoris förbättrar relaxering av kransartärerna och hämning av koronarspasmer blodcirkulationen och syreförsörjningen i hjärtmuskelvävnaden. Perifer vasodilatation reducerar det perifera kärlmotståndet, det systemiska blodtrycket och flödesmotståndet i vänster kammare, vilket i sin tur leder till minskad tonus i hjärtmuskelväggen och minskat syrebehov i hjärtmuskelvävnaden. Vid normal kammarfunktion är följderna av verapamils negativa inotropa effekter ringa. Även hos hjärtsjuka är hjärtats pumpresultat i regel oförändrat då minskat flödesmotstånd i vänster kammare kompenserar nedsatt kontraktionsaktivitet; endast vid svår hjärtsvikt kan pumpresultatet försämras.

Hämmat flöde av kalciumjoner i hjärtvävnaden förlänger refraktärtiden och hämmar förmaks‑kammaröverledningen. På normal sinusrytm har det i regel ingen effekt utom hos äldre och patienter med sick sinus-syndrom. Varken den normala aktionspotentialen i förmaken eller retledningen i kamrarna förändras. Refraktärtiden för impulsen i den extra ledningsbanan kan förkortas.

Verapamil kan förlänga PQ-intervallet i EKG, vilket vanligen har samband med verapamilkoncentrationen i plasma (särskilt i början av behandlingen). Verapamil påverkar knappast alls QRS‑komplexets duration eller QT-tiden.

Förutom hemodynamiska och elektrofysiologiska effekter har verapamil visats ha en direkt skyddseffekt under hjärtmuskelischemi, vilken delvis även kan bero på verapamils antiaterogena och trombocythämmande effekter. Verapamil har även en lokal bedövningseffekt. Verapamil förefaller inte påverka blodflödet i njurarna eller den glomerulära filtreringshastigheten, utsöndringen av natrium eller vatten, reninaktiviteten i plasma eller koncentrationen av komponenter i renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Verapamil nedsätter inte glukostoleransen eller insulinaktiviteten hos diabetiker. Inhalerat verapamil har konstaterats ha en bronkdilaterande effekt. Verapamil är även känt för att antagonisera prostaglandin E2, vilket kan öka prostacyklinsyntesen i blodkärlens inre väggar.

Absorption

Efter administrering av en enkeldos med Verpamil-tabletter absorberas cirka 90 % av verapamilhydroklorid snabbt i magtarmkanalen. På grund av en omfattande första passage-metabolism i levern (katalysering via CYP3A4) är den systemiska tillgängligheten endast 10–20 % av en enkeldos. Vid långtidsanvändning minskar första passage-metabolismen och den relativa biotillgängligheten av verapamil ökar till 20–35 %. På grund av stereoselektiv första passage-metabolism är biotillgängligheten av d-verapamil mer än dubbelt större än av l-verapamil. Födointag nedsätter inte absorptionen nämnvärt. Funktionsstörningar i levern kan ge en avsevärd ökning av biotillgängligheten av oralt verapamil.

Maximal verapamilkoncentration i plasma uppnås i regel efter 1–2 timmar för filmdragerade tabletter och efter 3–5 timmar för depottabletter. Effektens duration för filmdragerade tabletter är 8–10 timmar, för depottabletter 12–24 timmar och efter administrering i.v. mindre än 2 timmar. Intraindividuella och interindividuella verapamilkoncentrationer varierar avsevärt.

Distribution

Verapamil distribueras i stor utsträckning ut i olika kroppsdelar; den genomsnittliga distributionsvolymen är 4–7 l/kg. Distributionsvolymen för l‑verapamil är större än för d-verapamil. Större distributionsvolymer har konstaterats hos patienter med hjärt-kärl-, njur- eller leversjukdom. Verapamil passerar över i hjärn-ryggmärgsvätska och bröstmjölk samt över till placentan.

Hos människan är cirka 90 % av verapamil bundet till plasmaproteiner (albumin och dessutom till α 1‑syraglykoprotein). Graden av bindning beror i regel inte på plasmakoncentrationen. Bindningen till proteiner är dock stereoselektiv: 94 % av d-verapamil är bundet medan endast 88 % av l‑verapamil är bundet. I den fria koncentrationen av enantiomerer är det således en tvåfaldig skillnad.

Metabolism

Verapamil metaboliseras i stor utsträckning i levern katalyserat av CYP3A4, främst via N‑dealkylering och O-demetylering. Huvudmetaboliten är norverapamil, vars plasmakoncentration kan ligga på samma nivå som verapamil. I metaboliseringen finns det stora skillnader mellan olika individer på grund av en omfattande första passage-metabolism. l-enantiomeren metaboliseras snabbare än d-verapamil. Vid långtidsanvändning av verapamil kan första passage-metabolismen minska och leverenzymerna mättas.

Eliminering

Verapamils elimineringskinetik sker i två eller tre steg. Halveringstiden för terminalsteget varierar mellan 2 och 8 timmar efter en oral enkeldos. Efter upprepade doser förlängs halveringstiden till 4 ½–12 timmar. Halveringstiden för eliminering är inte stereospecifik. Under fem dygn utsöndras 70 % av eliminerat verapamil i urinen och 16 % elimineras via faeces. Mindre än 4 % utsöndras oförändrat.

Egenskaper hos patienter

Hos patienter med leversjukdom har det noterats att biotillgängligheten av oralt verapamil ökar, bindningen till plasmaproteiner minskar och distributionsvolymen ökar, clearance minskar och halveringstiden förlängs. Hos patienter med njursjukdom förändras verapamils kinetik i regel inte. Varken hemodialys, hemofiltration eller peritonealdialys påverkar verapamils eller norverapamils eliminering – således behövs inga extra doser under dialysdagar.

Hos äldre patienter kan total clearance och distributionsvolymen minska och den maximala verapamilkoncentrationen i plasma öka (mer hos kvinnliga patienter än hos manliga patienter), eventuellt till följd av nedsatt första passage-metabolism. Hos spädbarn ligger clearance på samma nivå som hos vuxna, men verapamil metaboliseras annorlunda.

Effekterna av verapamil uppträder 1–2 timmar efter en oral dos. De maximala effekterna av oral medicinering uppträder oftast inom två dygn efter påbörjad behandling, men för en del individer kan det ta längre. Akut antiarytmisk effekt kräver i regel en plasmakoncentration på minst 100 ng/ml. Mellan verapamilkoncentrationen och blodtryckssänkningen har inget statistiskt samband konstaterats.

I en tvåårig studie på råttor där upp till 12 gånger större doser än den största rekommenderade humandosen användes, konstaterades inget som tyder på karcinogenicitet av verapamil. Ames tester visade ingen mutagen effekt.

I studier på mösshonor, där en upp till 5,5-faldig dos (jämfört med den största rekommenderade humandosen) gavs med mat, observerades ingen fertilitetsnedsättning. Reproduktiva studier på kaniner och råttor har inte visat någon ökad risk för missbildning. Hos råttor konstaterades dock långsam fostertillväxt och ökad fosterdödlighet.

I långtidsstudier av toxicitet på Beagle-hundar har verapamilhydroklorid orsakat linsförändringar och till och med grå starr med doser 3–6 gånger större än humandosen. Studier på råttor visade inte motsvarande effekter.

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Gelatin

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Filmdragering:

Hypromellos

Sackaros

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Glycerol 85 %

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Förvaras i rumstemperatur (15–25 °C).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VERPAMIL tabletti, kalvopäällysteinen
80 mg (L:kyllä) 100 kpl (8,90 €)

PF-selosteen tieto

80 mg tablett: HDPE-burk, HDPE-skruvkork; 100 tabletter.

Läkemedlets utseende:

80 mg tablett: Vit, konvex, rund, filmdragerad tablett, Ø ca 9 mm, kod VL 80.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

VERPAMIL tabletti, kalvopäällysteinen
80 mg 100 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205), Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206), Krooniset sydämen rytmihäiriöt (207).
• Peruskorvaus (40 %).

C08DA01

13.11.2023