VALAVIR filmdragerad tablett 500 mg

En tablett innehåller valaciklovirhydroklorid motsvarande 500 mg valaciklovir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Infektioner orsakade av Varicella zoster-viruset (VZV) – bältros

Valavir är avsedd för behandling av herpes zoster (bältros) och ögats zoster-infektioner hos vuxna med ett normalt immunsvar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Valavir är avsedd för behandling av bältros hos vuxna med lindrigt eller måttligt försvagat immunsvar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infektioner orsakade av herpes simplex-viruset (HSV)

Indikationer för Valavir är

• behandling och profylax av HSV-infektioner i huden och slemhinnor:
  • behandling av primärinfektion av genitalherpes hos vuxna och ungdomar, vars immunsvar är normalt och hos immunsupprimerade vuxna
  • behandling av reinfektioner av genitalherpes hos vuxna och ungdomar, vars immunsvar är normalt och hos immunsupprimerade vuxna
  • profylax av recidiverande genitalherpes hos vuxna och ungdomar, vars immunsvar är normalt och hos immunsupprimerade vuxna
• behandling och profylax av recidiverande HSV-infektion i ögat hos vuxna och ungdomar, vars immunsvar är normalt och hos immunsupprimerade vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Kliniska läkemedelsstudier har inte utförts hos HSV-infekterade patienter vars immunsuppression skulle ha orsakats av någon annan orsak än en HIV-infektion (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper)

Cytomegalovirus (CMV)-infektioner:

Valavir är avsedd för profylax av cytomegalovirusinfektion och cytomegali efter organtransplantation hos vuxna och ungdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid egenvård används Valavir hos vuxna över 18 år med normalt immunförsvar och normal njurfunktion för behandling av återkommande läppherpes dvs. munherpes dvs. munsår som tidigare diagnostiserats av läkare.

Infektioner orsakade av Varicella zoster-viruset (VZV) – bältros och ögats zoster-infektioner

Patienter ska uppmanas att inleda behandlingen så snabbt som möjligt efter bältrosdiagnosen. Data om inledande av behandlingen senare än 72 timmar från att bältrosutslaget uppkom saknas.

Vuxna med normalt immunsvar

Dosen hos patienter med normalt immunsvar är 1 000 mg tre gånger per dygn under sju dygn (dygnsdos 3 000 mg). Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Immunsupprimerade vuxna

Dosen hos immunsupprimerade vuxna är 1 000 mg tre gånger per dygn i minst sju dygn (dygnsdos 3 000 mg) och två dygn efter skorpbildning på lesionerna. Denna dos ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan).

För immunsupprimerade patienter rekommenderas antiviral behandling om den kan påbörjas inom en vecka från blåsbildningen eller även senare före fullständig skorpbildning på lesionerna.

Behandling av herpes simplex-virusinfektioner (HSV) hos vuxna och ungdomar (≥ 12-åringar)

Vuxna och ungdomar (≥ 12-åringar) med normalt immunsvar

Dosen är 500 mg Valavir två gånger per dygn (dygnsdos 1 000 mg). Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Behandlingen av reinfektioner ska pågå i tre till fem dygn. Behandlingen av primärinfektioner, som kan vara allvarligare, kan behöva förlängas till tio dygn. Läkemedelsintaget ska inledas i ett så tidigt skede som möjligt. Vid reinfektion av herpes simplex ska detta i bästa fall ske vid prodromalsymptomfasen eller genast då de första tecknen eller symptomen uppträder. Valavir kan förebygga utvecklingen av lesioner när det tas direkt då första tecken och symptom som tyder på en HSV-reinfektion uppträder.

Läppherpes

Vid behandling av läppherpes (munsår) är 2 000 mg valaciklovir två gånger per dygn under ett dygn en effektiv behandling för vuxna och ungdomar. Den andra dosen ska tas ca 12 timmar efter den första dosen (inte tidigare än 6 timmar). Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan). När denna behandlingsmodell används ska behandlingen inte räcka längre än i ett dygn, eftersom ingen klinisk nytta har visats av detta. Behandlingen ska inledas vid första symptom på munsår (t.ex. stickningar, klåda eller brännande känsla).

Immunsupprimerade vuxna

Vid behandling av HSV-infektioner hos vuxna med ett nedsatt immunsvar är dosen 1 000 mg två gånger per dygn under minst fem dygn, enligt allvarlighetsgraden av patientens kliniska tillstånd och immunologiska tillstånd. Behandlingen av primärinfektioner som kan vara allvarligare kan behöva fortsättas i tio dagar. Läkemedelsbehandlingen ska inledas så tidigt som möjligt. Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan). För att uppnå den maximala kliniska nyttan ska behandlingen inledas inom 48 timmar. Det rekommenderas att utvecklingen av lesioner övervakas noggrant.

Profylax av herpes simplex (HSV)-reinfektioner hos vuxna och ungdomar (≥ 12-åringar)

Vuxna och ungdomar (≥ 12-åringar) med normalt immunsvar

Valavir-dosen är 500 mg en gång per dygn. Vissa patienter som har reinfektioner mycket ofta (≥ 10 per år utan behandling) kan ha nytta av att dygnsdosen på 500 mg tas som uppdelad i två doser (250 mg x 2 / dygn). Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan). Behovet av behandlingen ska omvärderas efter 6–12 månaders behandling.

Immunsupprimerade vuxna

Valavir-dosen är 500 mg två gånger per dygn. Dosen ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan). Behovet av behandlingen ska omvärderas efter 6–12 månaders behandling.

Profylax av cytomegaloinfektion (CMV) och cytomegali hos vuxna och ungdomar (≥ 12-åringar)

Valavir-dosen är 2 000 mg fyra gånger per dygn. Behandlingen ska inledas så snabbt som möjligt efter en organtransplantation. Denna dos ska minskas enligt den glomerulära filtrationshastigheten (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Behandlingen räcker vanligtvis i 90 dygn, men behandlingen kan fortsättas längre hos patienter med en hög risk.

Särskilda patientgrupper

Barn

Säkerheten och effekten av Valavir har inte fastställts hos barn under 12 år.

Äldre patienter

Det ska beaktas att njurfunktionen hos äldre patienter kan vara försvagad och dosen ska justeras enligt detta (se Nedsatt njurfunktion nedan). Tillräcklig hydrering ska säkerställas.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet ska iakttas när Valavir administreras till patienter med försvagad njurfunktion. Tillräcklig hydrering ska säkerställas. Hos patienter med försvagad njurfunktion ska Valavir-dosen minskas enligt tabell 1 nedan.

Till hemodialyspatienter ska Valavir-dosen ges direkt efter hemodialysen. Den glomerulära filtrationshastigheten ska övervakas tätt, särskilt då njurarnas funktionsförmåga förändras snabbt, t.ex. direkt efter en njur- eller vävnadstransplantation. Valavir-dosen ska justeras enligt detta.

Nedsatt leverfunktion

Studier utförda med engångsdoser av valaciklovir på 1 000 mg hos vuxna patienter visar att dosen inte behöver justeras hos patienter med en mild eller måttlig cirros (leverns syntesfunktion finns kvar). Farmakokinetiska data om vuxna patienter med långt framskriden cirros (försvagad syntesfunktion i levern och tecken på shunt i portådersystemet) tyder inte på att dosen behöver justeras; den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Gällande större doser (4 000 mg eller mera per dygn) se avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 1: DOS VID NEDSATT NJURFUNKTION

^a För hemodialyspatienter ska dosen ges under dialysdagarna efter hemodialysen.

^b För profylax av HSV hos personer med normalt immunsvar och som har minst 10 reinfektioner per år kan bättre behandlingsresultat uppnås med 250 mg två gånger per dygn.

Överkänslighet mot valaciklovir, aciklovir eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom (DRESS)

DRESS-reaktioner som kan vara livsfarliga eller dödliga har rapporterats i samband med valaciklovirmedicinering. Vid ordinering av läkemedlet ska patienten informeras om symptomen och hudreaktioner ska övervakas noggrant. Om tecken och symptom som tyder på DRESS-reaktioner förekommer ska användningen av valaciklovir avbrytas omedelbart och en alternativ behandling ska övervägas (enligt behov). Om patienten har DRESS orsakat av användning av valaciklovir, får en valaciklovirbehandling hos patienten i fråga inte vid något skede inledas på nytt.

Hydreringsnivå

Det ska säkerställas att patienter som löper risk för dehydrering får tillräckligt med vätska. Detta gäller särskilt äldre patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion och äldre patienter

Aciklovir elimineras via njurarna och därför ska valaciklovirdosen minskas hos patienter med försvagad njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Hos äldre patienter har njurfunktionen troligtvis försvagats och därför ska en dosminskning övervägas även hos dessa patienter. Både äldre patienter och patienter med försvagad njurfunktion har en större risk för neurologiska biverkningar och de ska övervakas noggrant för dessa biverkningar. I rapporterade fall gick reaktionerna oftast över när behandlingen avslutades (se avsnitt Biverkningar).

Användning av högre valaciklovirdoser hos patienter med försvagad leverfunktion och hos patienter som genomgått levertransplantation

Data saknas om användning av högre valaciklovirdoser (4 000 mg eller mera) hos patienter med en leversjukdom. Hos patienter som genomgått levertransplantation har inga särskilda kliniska studier utförts med valaciklovir och därför ska försiktighet iakttas vid administrering av dygnsdoser över 4 000 mg till dessa patienter.

Användning vid behandling av bältros

Det kliniska svaret ska övervakas noggrant, särskilt hos immunsupprimerade patienter. Intravenös antiviral medicinering ska också övervägas om effekten av en oral behandling inte bedöms vara tillräcklig.

Patienter med komplicerad bältros, dvs. sjukdomen har spridits till de inre organen, blivit allmän, med motoriska neuropatier, encefalit och komplikationer i hjärta eller blodkärl ska behandlas med intravenös antiviral behandling.

Även immunsupprimerade patienter med okulär herpes zoster eller som har en stor risk för att sjukdomen ska bli allmännare och spridas till de inre organen ska den antivirala behandlingen ges intravenöst.

Överföring av genitalherpes

Patienter ska uppmanas att undvika samlag när symptomen uttrycks, trots att en antiviral medicinering inletts. Under antiviral medicinering är virusutsöndringen märkbart mindre. Det finns trots allt fortfarande en risk för överföring av sjukdomen. Därför rekommenderas det att principer för säkert sex följs utöver valaciklovirbehandlingen.

Användning vid ögats HSV-infektioner

Det kliniska svaret hos dessa patienter ska övervakas noggrant. Intravenös antiviral behandling ska övervägas om ett oralt administrerat läkemedel troligtvis inte ger ett tillräckligt svar.

Användning vid CMV-infektioner

Data från organtransplantationspatienter (∼200) som har en stor risk för smitta av CMV-sjukdomen (t.ex. doneraren CMV-positiv och mottagaren CMV-negativ, eller användning av antitymocytglobulin-induktionsbehandling) visar att valaciklovir endast ska användas hos dessa patienter då användning av valganciklovir eller ganciklovir är uteslutet av säkerhetsskäl.

Höga valaciklovirdoser som behövs vid CMV-profylax kan orsaka mera biverkningar (inklusive avvikelser i det centrala nervsystemet) än mindre doser som används vid andra indikationer. Patienterna ska övervakas noggrant för att upptäcka förändringar i njurfunktionen och doserna ska justeras enligt detta (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Valaciklovir ska användas med försiktighet med nefrotoxiska läkemedel, särskilt hos personer med nedsatt njurfunktion. Njurfunktionen ska i detta fall övervakas regelbundet. Detta gäller vid samtidig användning av aminoglykosider, organoplatinaföreningar, kontrastmedel märkta med jod, metotrexat, pentamidin, foskarnet, ciklosporin och takrolimus.

Aciklovir elimineras huvudsakligen oförändrat i urinen genom aktiv tubulär sekretion. Efter en valaciklovirdos på 1 000 mg minskar cimetidin och probenecid clearance av aciklovir med ca 25 % och ökar AUC av aciklovir med ca 45 % genom att hämma aktiv sekretion av aciklovir via njurarna. Cimetidin och probenecid som tagits tillsammans med valaciklovir ökar AUC av aciklovir med ca 65 %. Andra läkemedel som ges samtidigt (t.ex. tenofovir) som konkurrerar om aktiv tubulär utsöndring eller hämmar det, kan höja plasmakoncentrationen av aciklovir med denna mekanism. På motsvarande sätt kan valaciklovir höja plasmakoncentrationen av dessa andra samtidigt administrerade läkemedel.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som får höga valaciklovirdoser (t.ex. för behandling av bältros eller CMV-profylax) när läkemedel som hämmar aktiv tubulär sekretion genom njurarna administreras samtidigt.

En ökning av AUC för aciklovir och den inaktiva metaboliten av mykofenolatmofetil (en immunsuppressor som används hos organtransplantationspatienter) har observerats vid samtidig administrering av dessa läkemedel. Hos friska frivilliga upptäcktes inga förändringar i de maximala koncentrationerna eller i AUC-värdena när valaciklovir och mykofenolatmofetil administrerades samtidigt till friska frivilliga. Det finns endast begränsat med erfarenhet av samtidig användning av dessa läkemedel.

Graviditet

En begränsad mängd data avseende användning av valaciklovir under graviditeten och en del data om användning av aciklovir finns tillgängliga från graviditetsregister. (I registren finns data om resultat av graviditeter hos kvinnor som fått valaciklovir eller oralt eller intravenöst aciklovir (den aktiva metaboliten till valaciklovir)). Data om 111 valaciklovirgraviditeter (varav 29 exponerats under den första trimestern) och 1 246 aciklovirgraviditeter (varav 756 exponerats under den första trimestern) och annan data om klinisk användning tyder inte på fostertoxicitet eller toxicitet som orsakar missbildningar. Djurförsök har inte visat att valaciklovir skulle vara reproduktionstoxiskt (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Valaciklovir ska endast användas under graviditeten om de eventuella nyttorna överväger de potentiella riskerna.

Amning

Aciklovir, den huvudsakliga metaboliten av valaciklovir, utsöndras i bröstmjölken. Terapeutiska valaciklovirdoser förväntas inte ha effekter på en nyfödd / ett barn som ammas, eftersom dosen som barnet får är under 2 % av den intravenösa terapeutiska dosen för neonatal herpes (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Valaciklorvir ska användas med försiktighet under amning och endast då det är kliniskt motiverat.

Fertilitet

Oral valaciklovir hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor. Hos råttor och hundar har höga parenterala aciklovirdoser orsakat testikelatrofi och aspermatogenes. Effekten av valaciklovir på människans fertilitet har inte studerats, men hos 20 patienter upptäcktes inga förändringar i antalet spermier, deras rörlighet eller morfologi efter en 6 månaders aciklovirbehandling med dosen 400–1 000 mg.

Inga studier har utförts gällande preparatets effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patientens kliniska tillstånd och biverkningsprofilen av Valavir ska beaktas när patientens förmåga att framföra fordon eller använda maskiner övervägs. Dessutom kan en skadlig effekt på dessa aktiviteter inte förutsägas utifrån den aktiva substansens farmakologi.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats vid minst en indikation av patienter som behandlats med Valavir i kliniska läkemedelsstudier var huvudvärk och illamående. Andra allvarliga biverkningar, såsom trombotisk trombocytopenisk purpura / hemolytiskt uremisyndrom, akut njursvikt och neurologiska störningar behandlas mer detaljerat i andra avsnitt av denna produktresumé.

Biverkningarna klassificeras nedan enligt organsystem och frekvens.

Biverkningarna har klassificerats enligt frekvensen enligt följande:

mycket vanliga ≥ 1/10

vanliga ≥ 1/100 - < 1/10

mindre vanliga ≥ 1/1 000 - < 1/100

sällsynta ≥ 1/10 000 - < 1/1 000

mycket sällsynta < 1/10 000

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Data från kliniska studier har använts när biverkningarna indelats i frekvensklasser om det i studierna fåtts belägg om ett samband med valaciklovir.

För biverkningar som upptäckts efter marknadsintroduktion, men som inte upptäckts i kliniska studier, användes det mest strikta värdet vid bedömningen av biverkningens frekvens (”rule of three”). För biverkningar som identifierats ha ett samband med valaciklovir efter marknadsintroduktionen och som även observerats i kliniska studier, har incidensen avgjorts på basen av data från kliniska studier. I databasen som berör kliniska studier finns det 5 855 personer som exponerats för valaciklovir och datan omfattar flera indikationer (behandling av herpes zoster, behandling och profylax av genitalherpes och behandling av munsår).

Data från kliniska studier

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga: huvudvärk

Magtarmkanalen

vanliga: illamående

Data efter marknadsintroduktion

Blodet och lymfsystemet

mindre vanliga: leukopeni, trombocytopeni

Leukopeni har huvudsakligen rapporterats hos patienter med nedsatt immunsvar.

Immunsystemet

sällsynta: anafylaxi

Psykiska störningar, centrala och perifera nervsystemet

vanliga: yrsel

mindre vanliga: förvirring, hallucinationer, nedsatt medvetandegrad, tremor, agitation

sällsynta: ataxi, dysartri, konvulsioner, encefalopati, koma, psykotiska symptom, delirium

Neurologiska symptom, som ibland är allvarliga, kan vara förknippade med encefalopati och inkludera förvirring, agitation, konvulsioner, hallucinationer, koma. Dessa händelser är vanligtvis reversibla och har vanligtvis funnits hos patienter med nedsatt njurfunktion eller andra utsättande faktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos patienter som genomgått organtransplantation och som fått höga doser (8 000 mg/dygn) Valavir för CMV-profylax, förekom mera neurologiska reaktioner jämfört med patienter som getts lägre doser för andra indikationer.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga: andnöd

Magtarmkanalen

vanliga: kräkningar, diarré

mindre vanliga: buksmärta

Lever och gallvägar

mindre vanliga: övergående förhöjning av levervärden (t.ex. bilirubin, leverenzymer)

Hud och subkutan vävnad

vanliga: utslag inklusive fotosensitivitet, klåda

mindre vanliga: urtikaria

sällsynta: angioödem

ingen känd frekvens: läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom (DRESS) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Njurar och urinvägar

mindre vanliga: njursmärta, hematuri (ofta i samband med andra njurproblem)

sällsynta: försvagad njurfunktion, akut njursvikt (särskilt hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njurfunktion som för högre doser än de rekommenderade)

ingen känd frekvens: tubulointerstitiell nefrit

Njursmärta kan vara kopplat med nedsatt njurfunktion.

Utfällning av aciklovirkristaller i njurtubulus har också rapporterats. Under behandlingen ska ett tillräckligt vätskeintag försäkras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ytterligare information om särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni (ibland i kombination) har rapporterats hos starkt immunsupprimerade vuxna patienter, särskilt hos patienter med långt framskriden HIV-infektion och som fått höga doser (8 000 mg/dygn) valaciklovir långvarigt i kliniska läkemedelsstudier. Dessa problem har även observerats hos patienter som inte behandlats med valaciklovir men som har samma bakomliggande sjukdom eller vars hälsotillstånd annars är likadan.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symptom

Akuta störningar i njurfunktionen och neurologiska symptom såsom förvirring, hallucinationer, agitation, nedsatt medvetandegrad och koma har rapporterats hos patienter som fått överdoser av valaciklovir. Patienterna kan också uppleva illamående och kräkningar. Försiktighet ska iakttas för att undvika oavsiktlig överdosering. Flera av de rapporterade fallen har gällt patienter med försvagad njurfunktion och äldre patienter som fått upprepade överdoser, eftersom doserna inte har minskats då det varit nödvändigt.

Behandling

Patienterna ska övervakas noggrant för att upptäcka förgiftningssymptom. Hemodialys försnabbar betydligt elimineringen av aciklovir från blodet, och dess användning kan övervägas om överdosen orsakar symptom.

Virushämmande medel för systemiskt bruk

Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider och nukleotider, ATC-kod: J05AB11

Verkningsmekanism

Valaciklovir som är ett antiviralt medel är en L-valinester till aciklovir. Aciklovir är en nukleosidanalog av purin (guanin).

Valaciklovir omvandlas snabbt och nästan fullständigt till aciklovir och valin i människan, troligtvis genom effekten av ett enzym som kallas valaciklovirhydrolas.

Aciklovir är en specifik hämmare av herpesviruset med effekt in vitro mot herpes simplex-virus (HSV) typ 1 och typ 2, och mot varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein–Barr-virus (EBV) och mot herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hämmar DNA-syntesen av herpesviruset efter att det fosforylerats till aktivt trifosfat.

Fosforyleringens första fas kräver effekten av ett virusspecifikt enzym. När det gäller HSV, VZV och EBV är enzymet virusets tymidinkinas (TK) som endast finns i celler som blivit infekterade av viruset. När det gäller CMV uppstår selektiviteten genom att åtminstone en del av fosforyleringen medieras av fosfotransferasgenprodukten av UL97. Det att aktiveringen av aciklovir kräver effekten av ett virusspecifikt enzym förklarar till största delen dess selektivitet.

Fosforyleringsprocessen fullbordas (omvandling från monofosfat till trifosfat) av cellens kinaser. Aciklovirtrifosfat hämmar kompetitivt virusets DNA-polymeras och inkorporering av denna nukleosidanalog resulterar i en absolut terminering av kedjan genom att stoppa DNA-syntesen och därmed hämma replikationen av viruset.

Farmakodynamiska effekter

Resistens mot aciklovir beror vanligtvis på en defekt fenotyp av tymidinkinas; dessa virustyper klarar sig inte hos den naturliga värden. Minskad känslighet mot aciklovir har rapporterats till följd av förändringar antingen i virusets tymidinkinas eller DNA-polymeras. Virulensen av dessa varianter liknar den hos den vanliga ”vilda” virustypen.

Studier av virus som isolerats från HSV- och VZV-patienter som fått aciklovirbehandling eller -profylax har visat att virus, vars känslighet mot aciklovir minskat, finns mycket sällan hos patienter med normalt immunsvar och de är också sällsynta hos kraftigt immunsupprimerade patienter, såsom hos organ- eller benmärgstransplanterade patienter, hos patienter som får cytostatika för behandling av maligna sjukdomar och patienter som fått en HIV-infektion.

Klinisk effekt och säkerhet

Bältros

Valavir försnabbar smärtlindringen: det förkortar tiden för smärtan och andelen patienter som har smärta förknippat med bältros, samt akut neuralgi och postherpetisk neuralgi hos patienter över 50 år. Valavir minskar risken för ögonkomplikationer vid ögats zoster-infektioner.

Intravenös behandling anses vanligtvis som normal behandling vid behandling av bältros hos immunsupprimerade patienter. Enligt begränsade data har man trots allt klinisk nytta av valaciklovir vid behandling av VZV-infektioner (bältros) hos vissa immunsupprimerade patienter, inklusive patienter med cancer i något organ, HIV, autoimmuna sjukdomar, lymfom, leukemi och som genomgått stamcellstransplantation.

Infektioner orsakade av herpes simplex-viruset

Valaciklovir ska ges enligt tillgängliga behandlingsrekommendationer vid HSV-infektioner i ögat.

Valaciklovir har studerats vid behandling och profylax av genitalherpes hos patienter med både HIV- och HSV-infektion. Mängden av patienternas CD4-celler var i genomsnitt > 100 celler/mm³. Valaciklovir 500 mg x 2 var mer effektivt än 1 000 mg en gång per dygn vid profylax av symptomatiska reinfektioner. Vid behandling av reinfektioner med valaciklovir hade 1 000 mg två gånger per dygn samma effekt på längden av episoden som aciklovir med dosen 200 mg fem gånger per dygn. Valaciklovir har inte undersökts hos patienter med kraftigt försvagat immunsvar.

Effekten av valaciklovir vid behandlingen av andra HSV-hudinfektioner har dokumenterats. Valaciklovir har visats ha en effekt vid behandling av läppherpes (munsår), slemhinneinflammation orsakad av kemoterapi eller radioterapi, HSV-reaktivering orsakad av hudtransplantat i ansiktet och herpes gladiatorum. Baserat på historisk erfarenhet som erhållits från aciklovir verkar valaciklovir vara lika effektivt som aciklovir vid behandling av erythema multiforme, eczema herpeticum och bölder i fingrar eller tår orsakade av herpes.

Valaciklovir har visats minska risken för överföring av genitalherpes hos vuxna med normalt immunsvar när det används som profylax och när dessutom principer för säkert sex följs. I en placebokontrollerad dubbelblind studie deltog 1 484 heterosexuella vuxna par med normalt immunsvar och varav endast den ena hade en HSV-2-infektion. Resultaten visade att risken för överföring minskade signifikant i valaciklovirgruppen jämfört med placebo: 75 % (symptomatisk HSV-2-smitta), 50 % (HSV-2-serokonversion) och 48 % (HSV-2-överföringar totalt). För dem som deltog i en substudie som berör virusutsöndring minskade valaciklovir virusutsöndringen med 73 % jämfört med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information om minskad överföring).

Infektioner orsakade av cytomegalovirus (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Valaciklovir-CMV-profylax minskar akut avstötning av ett transplanterat organ (njur- och hjärttransplantatpatienter), opportunist-infektioner och andra herpesvirusinfektioner (HSV, VZV). Det finns ingen direkt jämförande studie med valganciklovir för att bestämma den bästa behandlingen av patienter som genomgått organtransplantation.

Absorption

Valaciklovir är en prodrug till aciklovir. Aciklovir frigörs i kroppen ca 3,3–5,5-faldigt jämfört med oralt administrerat aciklovir. Oralt administrerat valaciklovir absorberas väl och omvandlas snabbt och nästan fullständigt till aciklovir och valin. Denna omvandling orsakas troligtvis av valaciklovirhydrolas som är ett enzym som utsöndras från levern. Biotillgängligheten av aciklovir från 1 000 mg valaciklovir är 54 %; föda minskar inte detta. Farmakokinetiken av valaciklovir är inte linjär. Absorptionen minskar och den absorberade mängden minskar då dosen ökas och Cmax ökar proportionellt mindre då dosen höjs inom det terapeutiska dosintervallet. Biotillgängligheten minskar när dosen överskrider 500 mg. Genomsnittliga farmakokinetiska (PK) parametrar för aciklovir hos friska frivilliga (normal njurfunktion) efter enstaka doser på 250–2 000 mg beskrivs nedan.

C_max = maximal plasmakoncentration; T_max = tid för att uppnå maximal plasmakoncentration; AUC = arean under plasmans läkemedelskoncentration-tid-kurvan. C_max och AUC-värden beskriver genomsnittlig ± standardavvikelse. T_max-värdena beskriver genomsnittligt värde och spridning.

De maximala plasmakoncentrationerna av oförändrat valaciklovir är endast ca 4 % av de högsta aciklovirnivåerna. Dessa är mätbara 30–100 minuter efter dosintaget; efter tre timmar är mängderna inte längre mätbara. De farmakokinetiska profilerna av valaciklovir och aciklovir är likadana både efter enstaka doser och efter upprepade doser. Herpes zoster-, herpes simplex- eller HIV-infektioner förändrar inte signifikant farmakokinetiken av valaciklovir eller aciklovir efter en oral valaciklovirdos jämfört med friska personer. Hos organtransplanterade patienter som får 2 000 mg valaciklovir fyra gånger per dygn är de maximala koncentrationerna av aciklovir likadana eller högre än hos friska frivilliga som får samma dos. De uppskattade dygns-AUC-värdena är märkbart högre.

Distribution

Valaciklovir binds till plasmaproteiner i mycket låg grad (15 %). Absorptionen i cerebrospinalvätskan (CSF), bestämd som förhållandet av AUC CSF/plasma, är oberoende av njufunktionen: ca 25 % med aciklovir och metaboliten 8-OH-ACV och ca 2,5 % med metaboliten CMMG.

Metabolism

Oralt administrerat vaciklovir omvandlas till aciklovir och L-valin genom tarmens och/eller leverns förstapassagemetabolism. Aciklovir omvandlas i små mängder till inaktiva metaboliter 9(karboximetoxi)metylguanin (CMMG) av effekten av alkohol och aldehyddehydrogenas och till 8-hydroxiaciklovir (8-OH-ACV) av effekten av aldehydoxidas. Ca 88 % av den totala kombinerade exponeringen kommer från aciklovir, 11 % från CMMG och 1 % från 8-OH-ACV. Varken valaciklovir eller aciklovir metaboliseras med hjälp av cytokrom P450-enzymer.

Eliminering

Valaciklovir elimineras i urinen huvudsakligen som aciklovir (över 80 % av den uppmätta dosen) och som CMMG-metaboliten av aciklovir (ca 14 % av den uppmätta dosen). 8-OH-ACV-metaboliten finns endast i en liten mängd i urinen (< 2 % av den uppmätta dosen). Mindre än 1 % av den intagna valaciklovirdosen kan uppmätas i urinen i oförändrad form. Hos patienter med normal njurfunktion är elimineringens halveringstid av aciklovir i plasman ca 3 timmar både efter en engångsdos av valaciklovir och efter en upprepad dos.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av aciklovir är beroende av njurfunktionen och aciklovirexponeringen ökar enligt graden av nedsatt njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion i slutstadiet är elimineringens halveringstid av aciklovir efter intaget av valaciklovir ca 14 timmar, när den är ca 3 timmar hos personer med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Exponering för aciklovir och dess metaboliter CMMG och 8-OH-ACV i plasma och i cerebrospinalvätska utvärderades vid steady-state hos 6 personer med normal njurfunktion (genomsnittlig glomerulär filtrationshastighet 111 ml/min, intervall 91–144 ml/min) som fick 2 000 mg var sjätte timme och hos tre personer med allvarligt försvagad njurfunktion (genomsnittlig glomerulär filtrationshastighet 26 ml/min, intervall 17–31 ml/min) som fick 1 500 mg var tolfte timme. Både plasmans och cerebrospinalvätskans aciklovir-, CMMG- och 8-OH-ACV-koncentrationer var i genomsnitt 2-, 4-, och 5–6-faldiga hos en patient med allvarlig njurstörning än hos patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska utredningar visar att nedsatt leverfunktion fördröjer omvandlingen av valaciklovir till aciklovir, med det har ingen effekt på graden av omvandling. Detta har ingen effekt på halveringstiden av aciklovir.

Gravida

En studie som utredde farmakokinetiken av valaciklovir och aciklovir under slutskedet av graviditeten visade att graviditet inte har någon effekt på farmakokinetiken av valaciklovir (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Övergång i bröstmjölk

Efter en oral valaciklovirdos på 500 mg var den högsta aciklovirhalten i bröstmjölken (Cmax) 0,5–2,3-faldig jämfört med moderns serumkoncentration av aciklovir. Den genomsnittliga aciklovirhalten i bröstmjölken var 2,24 mikrog/ml (9,95 mikromol/l). Moderns valaciklovirdos på 500 mg två gånger per dygn skulle exponera ett barn som ammas för en dos som skulle motsvara ca 0,61 mg/kg/dygn oralt aciklovir. Halveringstiden av aciklovir i bröstmjölk är samma som i serum. Oförändrat valaciklovir har inte upptäckts i moderns serum, bröstmjölk eller i barnets urin.

Icke-kliniska data från studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser eller gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Oralt administrerat valaciklovir hade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor.

Valaciklovir var inte teratogent hos råttor eller kaniner. Valaciklovir metaboliseras nästan fullständigt till aciklovir. Subkutant administrerat valaciklovir orsakade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner med internationellt godkända forskningsmetoder. I ytterligare studier observerades avvikelser hos råttfoster och toxicitet hos honan med subkutana doser som gav upphov till en koncentration på 100 mikrog/ml i plasma (> 10-faldig jämfört med koncentrationen som en engångsdos av valaciklovir på 2 000 mg ger upphov till hos människor med normal njurfunktion).

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin

Krospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Tablettens filmdragering

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol 400

Polysorbat 80

Karnaubavax

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30 ºC.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VALAVIR tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg (L:ei) 10 fol (29,07 €), 42 fol (64,99 €)

Itsehoito

VALAVIR tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg (L:ei) 8 fol (15,99 €)

PF-selosteen tieto

Enskilt förpackad PVC-/Al-blisterförpackning: 8 x 1, 10 x 1 och PVC-/Al-blisterförpackning 42 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, bikonvex, avlång tablett med en vit eller nästan vit kärna. Tabletten är märkt med ”GX CF1” på ena sidan.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

VALAVIR tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg 10 fol, 42 fol

• Peruskorvaus (40 %).

VALAVIR tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg 8 fol

• Ei korvausta.

J05AB11

18.11.2022