ZECLAR granulat till oral suspension 50 mg/ml

En milliliter innehåller: 50 mg klaritromycin.

Hjälpämnen med känd effekt: en milliliter innehåller sackaros 455 mg och ricinolja 6,4 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Granulat till oral suspension

Zeclar-oralsuspension är avsett för barn i åldern 6 månader–12 år för behandling av följande infektioner orsakade av mikrober känsliga för Zeclar (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper)

• nedre luftvägsinfektioner, såsom bronkit och pneumoni (se test för känslighet i avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper)
• övre luftvägsinfektioner, såsom sinuit och faryngit
• hud- och mjukdelsinfektioner, såsom follikulit, cellulit och erysipelas (se test för känslighet i avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika.

Pediatrisk population

Barn under 12 år: Kliniska prövningar har utförts med klaritromycinsuspension för barn i åldern 6 mån–12 år. Därför ska barn under 12 år använda klaritromycinsuspension avsedd för barn (granulat till oral suspension).

Den rekommenderade dosen för barn som är 6 månader eller äldre är 7,5 mg/kg 2 gånger per dygn, dock högst 500 mg 2 gånger per dygn. Den vanliga behandlingstiden är 5–10 dygn beroende på sjukdomen. Mat inverkar inte på absorptionen av Zeclar-oralsuspension. Erfarenhet om behandling av barn yngre än 6 månader saknas.

I följande tabell presenteras rekommenderade doser av Zeclar 50 mg/ml oralsuspension baserat på barnets vikt:

<

Hos barn < 8 kg eller < 1 år ska dosen anpassas enligt vikten (ca 7,5 mg/kg 2 gånger per dygn).

Patienter med njursvikt

Hos patienter med njursvikt, särskilt med en kreatininclearance mindre än 30 ml/min/1,73 m², ska dosen halveras, d.v.s. 7,5 mg/kg en gång per dygn. Behandlingens längd hos patienter med njursvikt är högst 14 dygn.

Dosering med ritonavir

Eftersom det terapeutiska fönstret för klaritromycin är brett, är en dosminskning troligen inte nödvändig för patienter med normal njurfunktion. Vid njursvikt ska dock följande dosändring övervägas: Om patienten har en kreatininclearance på 30–60 ml/min ska klaritromycindosen minskas med 50 % och om kreatininclearance är < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 %. Om administrering sker tillsammans med ritonavir, får inte dosen klaritromycin överskrida 1 g/dygn.

Hantering av läkemedlet

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, makrolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig administrering av klaritromycin och astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid eller terfenadin är kontraindicerat eftersom kombinationen kan leda till QT-förlängning och hjärtarytmier, bl.a. ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsades de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig användning av klaritromycin och tikagrelor, ivabradin eller ranolazin är kontraindicerat.

Samtidig användning av klaritromycin och ergotalkaloider (t.ex. ergotamin eller dihydroergotamin) är kontraindicerat eftersom det kan ge upphov till ergotalkaloidindicerad toxicitet (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av klaritromycin och oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Klaritromycin får inte ges till patienter med störningar i elektrolytbalansen (hypokalemi eller hypomagnesemi), på grund av risken för att QT-intervalltiden förlängs.

Klaritromycin får inte ges till patienter med tidigare QT-förlängning (medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning) eller ventrikulära hjärtarytmier, såsom torsades de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Klaritromycin får inte användas samtidigt med de HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) som i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4 (lovastatin och simvastatin) p.g.a. ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Klaritromycin är kontraindicerat för patienter med svår leversvikt i kombination med nedsatt njurfunktion.

Liksom andra starka CYP3A4-hämmare får klaritromycin inte användas hos patienter som samtidigt tar kolkicin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig användning av klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Klaritromycin får inte förskrivas under graviditet såvida behandlingens nyttor och risker inte utvärderats omsorgsfullt. Detta gäller i synnerhet under den första graviditetstrimestern (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Försiktighet ska iakttas om patienten lider av svår njursvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Kontraindikationer).

Klaritromycin metaboliseras huvudsakligen via levern. Försiktighet ska därför iakttas vid administrering av detta antibiotikum till patienter med leversvikt. Försiktighet ska också iakttas vid administrering av klaritromycin till patienter med måttlig eller svår njursvikt (se avsnitt Kontraindikationer).

Funktionsstörningar i levern har rapporterats i samband med användning av klaritromycin, inklusive förhöjda leverenzymvärden och hepatocellulär och/eller kolestatisk hepatit, som kan vara förknippad med ikterus. Dessa funktionsstörningar i levern kan vara svåra och återställs vanligen. Fatal leversvikt (se avsnitt Biverkningar) har rapporterats. Vissa patienter kan möjligen ha haft befintlig leversjukdom eller har möjligen använt andra levertoxiska preparat. Patienter ska rådas till att avsluta behandlingen och kontakta läkare om symtom och fynd på leversjukdom uppkommer, t.ex. aptitlöshet, ikterus, mörkt urin, klåda eller öm buk.

Pseudomembranös kolit har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, även klaritromycin, och dess svårighetsgrad kan variera från mild till livshotande. Clostridioides difficile-associerad diarré har rapporterats med nästan alla antibiotika och den kan variera i svårighetsgrad från mild diarré till livshotande kolit. Användning av antibiotika påverkar normalfloran i tjocktarmen, vilket kan leda till överväxt av C. difficile.

Eventuell C. difficile-associerad diarré ska tas i hänsyn om diarré uppkommer i samband med användning av antibiotika. C. difficile-associerad diarré har rapporterats uppträda till och med två månader efter avslutad antibiotikabehandling, varför anamnesen ska utvärderas noggrant. Utsättning av behandling med klaritromycin ska övervägas oavsett indikation. Mikrobiologiska test ska utföras och lämplig behandling inledas. Läkemedel som hämmar peristaltiken får inte användas.

Kolkicintoxicitet vid samtidig användning av klaritromycin och kolkicin har rapporterats efter marknadsintroduktion, speciellt hos äldre patienter och/eller patienter med njursvikt. Vissa fall har lett till dödlig utgång (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av kolkicin och klaritromycin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med klaritromycin och triazolobensodiazepiner, såsom triazolam eller midazolam som ges intravenöst eller buckalt (i munhåla) (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin med andra ototoxiska läkemedel, i synnerhet aminoglykosider. Hörseln och balansorganens funktion ska följas upp under och efter behandlingen.

Kardiovaskulära händelser:

Vid behandling med makrolider, inklusive klaritromycin, har förlängd kardiell repolarisation och förlängt QT-intervall förekommit hos patienter, vilket medför en risk att utveckla hjärtarytmier och torsades de pointes (se avsnitt Biverkningar). På grund av ökad risk för QT-förlängning och ventrikulära arytmier (inklusive torsades de pointes) är användning av klaritromycin kontraindicerat i följande situationer: patienter som tar astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid eller terfenadin, patienter med hypomagnesemi eller hypokalemi eller patienter som har QT-förlängning eller ventrikulära arytmier i anamnesen (se avsnitt Kontraindikationer).

Klaritromycin ska dessutom användas med försiktighet i följande situationer:

• patienter med kranskärlssjukdom, svår hjärtsvikt, överledningsrubbningar eller kliniskt signifikant bradykardi
• patienter som samtidigt tar andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (andra än de som är kontraindicerade).

Epidemiologiska prövningar som undersökt risken för kardiovaskulära biverkningar med makrolider har visat varierande resultat. Vissa observationsstudier har identifierat en sällsynt kortvarig risk för arytmi, hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet associerad med makrolider, inklusive klaritromycin. Dessa fynd ska vägas mot behandlingens nytta vid förskrivning av klaritromycin.

Pneumoni:

Makrolidresistens hos Streptococcus pneumoniae-stammar förekommer. Det är därför viktigt att bestämma mikrobkänsligheten om klaritromycin förskrivs för behandling av samhällsförvärvad pneumoni. Vid sjukhusförvärvad pneumoni ska klaritromycin användas tillsammans med andra lämpliga antibiotika.

Lindriga eller måttliga hud- och mjukvävnadsinfektioner:

Dessa infektioner orsakas oftast av mikroberna Staphylococcus aureus eller Streptococcus pyogenes. Båda kan vara makrolidresistenta, varför det är viktigt att bestämma mikrobkänsligheten. Om betalaktamantibiotika inte kan användas (t.ex. till följd av allergi) kan förstahandsalternativet vara ett annat antibiotikum, t.ex. klindamycin. Användning av makrolider ses numera endast vara indicerat vid behandling av vissa hud- och mjukdelsinfektioner. Till dessa hör t.ex. infektioner orsakade av Corynebacterium minutissimum, akne, erysipelas och situationer där penicillin inte kan användas.

Vid svåra akuta överkänslighetsreaktioner, såsom anafylaxi, svåra hudbiverkningar (såsom akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens–Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom)) ska behandling med klaritromycin omedelbart sättas ut och lämplig behandling ska inledas snarast.

Klaritromycin ska användas med försiktighet vid samtidig användning av CYP3A4-inducerare (se avsnitt Interaktioner).

HMG-CoA-reduktashämmare (statiner):

Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av klaritromycin tillsammans med övriga statiner. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som använt statiner samtidigt med klaritromycin. Patienter ska övervakas med avseende på symtom och tecken på myopati. Lägsta möjliga dos av statin rekommenderas om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin, se avsnitt Interaktioner) ska då övervägas.

Orala diabetesläkemedel/insulin:

Samtidig användning av klaritromycin och orala diabetesläkemedel (såsom sulfonylurea) och/eller insulin kan resultera i en betydande hypoglykemi. Noggrann övervakning av glukosbalansen rekommenderas (se avsnitt Interaktioner).

Orala antikoagulantia:

Det finns en risk för allvarliga blödningar, signifikant ökning av INR-värden (International Normalized Ratio) och signifikant förlängd protrombintid vid samtidig användning av klaritromycin och warfarin (se avsnitt Interaktioner). Täta kontroller av INR-värden och protrombintid ska göras vid samtidig användning av klaritromycin och orala antikoagulantia.

Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med direktverkande orala antikoagulantia, såsom dabigatran, rivaroxaban, apixaban och edoxaban, i synnerhet hos patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt Interaktioner).

Liksom med andra antibiotika kan långtidsbehandling öka mängden okänsliga bakterier och svamp i patientens kropp. Om patienten utvecklar en superinfektion, ska lämplig behandling erbjudas.

Hjälpämnen

En milliliter färdigberedd Zeclar-oralsuspension innehåller 455 mg sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Vid förskrivning av detta läkemedel till diabetespatienter ska sackaroskoncentrationen beaktas.

En milliliter färdigberedd Zeclar-oralsuspension innehåller 6,4 mg ricinolja. Kan ge magbesvär och diarré.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) per milliliter kalium, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Användning av följande läkemedel är strikt kontraindicerat p.g.a. potentiella svåra läkemedelsinteraktioner:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin

Vid samtidig användning av klaritromycin och cisaprid har förhöjda koncentrationer av cisaprid rapporterats. Detta kan resultera i förlängt QT-intervall och hjärtarytmier (bl.a. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes). Liknande reaktioner har även observerats hos patienter som använt klaritromycin och pimozid samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Makrolider har rapporterats påverka metabolismen av terfenadin vilket ledde till ökade koncentrationer av terfenadin som ibland har varit associerad med hjärtarytmier (t.ex. QT-förlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes) (se avsnitt Kontraindikationer). I en prövning med 14 friska försökspersoner resulterade samtidigt administrering av klaritromycin och terfenadin i en 2–3-faldig ökning av serumkoncentrationer för den sura metaboliten av terfenadin och i en förlängning av QT-intervallet. Detta ledde dock inte till några kliniskt märkbara effekter. Liknande effekter har även observerats vid samtidig användning av astemizol och andra makrolider.

Ergotalkaloider

Det finns rapporter efter marknadsintroduktion som tyder på att samtidig administrering av klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin är associerad med akut ergotism med symtom som vasospasm och ischemi i extremiteter och annan vävnad (bl.a. centrala nervsystemet). Samtidig användning av klaritromycin och ergotalkaloider är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Oralt midazolam

När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycintabletter (500 mg två gånger per dygn), ökade AUC för midazolam 7-faldigt efter oral administrering. Samtidig användning av oralt midazolam och klaritromycin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

HMG-CoA-reduktashämmare (statiner)

Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer), eftersom dessa statiner i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4-enzymet och samtidig klaritromycinbehandling ökar deras plasmakoncentration. Detta medför ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som använt dessa statiner samtidigt med klaritromycin. Om behandlingen med klaritromycin inte kan undvikas, ska behandling med lovastatin eller simvastatin avbrytas under klaritromycinkuren.

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av klaritromycin tillsammans med statiner. Det rekommenderas att lägsta möjliga dos av statin förskrivs om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin) ska då övervägas. Patienter ska övervakas med avseende på symtom och tecken på myopati.

Effekter av andra läkemedel på klaritromycin

Läkemedel som inducerar CYP3A (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i koncentrationer under den terapeutiska nivån för klaritromycin och minskad effekt av behandlingen. Det kan vara nödvändigt att följa plasmanivåerna för CYP3A-inducerare, eftersom de kan stiga då klaritromycin hämmar CYP3A-funktionen (se även produktresumén för den CYP3A4-inducerare som administreras). Samtidig användning av rifabutin och klaritromycin ökade serumkoncentrationerna av rifabutin och minskade koncentrationerna av klaritromycin i serum samt ökade risken för uveit.

Följande läkemedel är kända eller misstänkta för att påverka koncentrationerna av klaritromycin i blodet. Dosjustering för klaritromycin eller övervägande av alternativa behandlingsformer kan vara nödvändigt.

Flukonazol

Då flukonazol (200 mg/dygn) gavs tillsammans med klaritromycin (500 mg x 2) till 21 friska frivilliga, steg medelvärdet för klaritromycins lägsta koncentration (C_min) vid steady state med 33 % och dess AUC med 18 %. Koncentrationerna av läkemedlets aktiva metabolit, 14-OH-klaritromycin, vid steady state påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av flukonazol. Dosjustering av klaritromycin är inte nödvändigt.

Ritonavir

En farmakokinetisk prövning visade att samtidig användning av ritonavir (200 mg var 8:e timme) och klaritromycin (500 mg var 12:e timme) hämmade metabolismen av klaritromycin betydligt. Samtidig användning av ritonavir ledde till att C_max, C_min och AUC för klaritromycin ökade med 31 %, 182 % respektive 77 %. En nästan fullständig hämning av bildandet av 14-OH-klaritromycin observerades. Eftersom det terapeutiska fönstret för klaritromycin är brett, behövs sannolikt inga dosjusteringar för patienter med normal njurfunktion.

Hos patienter med måttlig njursvikt (kreatininclearance 30–60 ml/min) ska dosen av klaritromycin minskas med 50 %.

Hos patienter med kreatininclearance < 30 ml/min ska klaritromycindosen minskas med 75 % genom att använda lämplig formulering av klaritromycin (t.ex. snabbverkande klaritromycintabletter).

Klaritromycindoser över 1 000 mg/dygn ska inte användas samtidigt med proteashämmare (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Liknande dosjusteringar ska övervägas hos patienter med njursvikt där ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare tillsammans med andra HIV-proteashämmare, såsom atazanavir eller sakinavir (se avsnitt Dubbelriktade farmakokinetiska interaktioner).

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin

Starka inducerare av CYP450-enzymerna, såsom efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed minska dess plasmanivåer. Å andra sidan ökar nivåerna av den mikrobiologiskt aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin. Eftersom den mikrobiologiska effekten för klaritromycin och 14-OH-klaritromycin skiljer sig för olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras när klaritromycin ges samtidigt med enzyminducerare.

Etravirin

Etravirin minskade exponeringen av klaritromycin, men koncentrationen av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin ökade. Eftersom 14-OH-klaritromycin har en minskad aktivitet mot Mycobacter avium-komplexet (MAC) kan den övergripande aktiviteten mot denna patogen påverkas. Därmed ska alternativ till klaritromycin övervägas vid behandling av MAC-infektioner.

Effekt av klaritromycin på andra läkemedel

CYP3A-interaktioner

Klaritromycin är en känd hämmare av CYP3A-funktionen. Samtidig administrering av klaritromycin och ett läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A kan vara associerad med en förhöjd koncentration av det sistnämnda, vilket kan förstärka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna av det samtidigt använda läkemedlet.

Användning av klaritromycin är kontraindicerat hos patienter som behandlas med CYP3A-substrat (astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid eller terfenadin) på grund av risk för QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Användning av klaritromycin är även kontraindicerat vid användning av ergotalkaloider, oralt midazolam, HMG-CoA-reduktashämmare som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. lovastatin eller simvastatin), kolkicin, tikagrelor, ivabradin eller ranolazin (se avsnitt Kontraindikationer).

Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som samtidigt behandlas med ett läkemedel som är ett känt CYP3A-enzym substrat, särskilt om CYP3A-substratet har en smal säkerhetsmarginal (t.ex. karbamazepin) och/eller substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym. Vid samtidig användning med klaritromycin ska dosjustering eventuellt övervägas och serumkoncentrationerna av läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A ska följas noggrant då det är möjligt. Följande läkemedel eller läkemedelsklasser är kända eller misstänkta för att metaboliseras av samma CYP3A-isoenzym (förteckningen är inte fullständig): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, disopyramid, ibrutinib, metylprednisolon, midazolam (intravenöst), omeprazol, orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, rivaroxaban och apixaban), atypiska antipsykotika (t.ex. quetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam och vinblastin. Läkemedel som interagerar med liknande mekanismer som klaritromycin men med andra isoenzymer inom CYP450-systemet innefattar bl.a. fenytoin, teofyllin och valproat.

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAC)

De direktverkande orala antikoagulantia läkemedlen dabigatran och edoxaban är substrat för effluxtransportproteinet P-gp. Rivaroxaban och apixaban metaboliseras via CYP3A4 och är också substrat för P-gp. Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med dessa medel, i synnerhet för patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antiarytmika

Det har efter marknadsintroduktion rapporterats fall av torsades de pointes vid samtidig användning av klaritromycin och kinidin eller disopyramid. Vid samtidig användning av klaritromycin och dessa läkemedel ska patientens EKG övervakas ifall av QT-förlängning. Serumnivåerna av dessa läkemedel ska också kontrolleras.

Efter marknadsintroduktion har det vid uppföljning förekommit rapporter om hypoglykemi vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid. Därför ska blodsockernivåer övervakas vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid.

Orala diabetesläkemedel/insulin

Vid användning av vissa orala diabetesläkemedel, t.ex. nateglinid och repaglinid, kan hämning av CYP3A-enzymet genom klaritromycin orsaka hypoglykemi vid samtidig användning av läkemedlen. Noggrann övervakning av glukosbalansen rekommenderas.

Omeprazol

Klaritromycin (500 mg var 8:e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg/dygn) till friska vuxna. Plasmakoncentrationerna för omeprazol vid steady state ökade (C_max med 30 %, AUC_0–24 med 89 % och t_½ med 34 %) vid samtidig användning av klaritromycin. Magens pH mätt under 24 timmar var i genomsnitt 5,2 då omeprazol administrerades ensamt jämfört med 5,7 då omeprazol gavs tillsammans med klaritromycin.

Sildenafil, tadalafil och vardenafil

Alla dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras åtminstone till viss del av CYP3A och samtidigt administrerad klaritromycin kan hämma CYP3A-funktionen. Samtidig användning av klaritromycin och sildenafil, tadalafil eller vardenafil ökar sannolikt exponeringen för fosfodiesterashämmare. Dosminskning av sildenafil, tadalafil och vardenafil ska övervägas om klaritromycin används samtidigt.

Teofyllin och karbamazepin

Resultat från kliniska prövningar visade att det fanns en liten men statistiskt signifikant ökning (p ≤ 0,05) av koncentrationerna för teofyllin och karbamazepin i blodet då något av läkemedlen administrerades samtidigt med klaritromycin. Dosreduktion ska eventuellt övervägas.

Tolterodin

Den främsta metaboliseringsvägen för tolterodin är via CYP2D6. En del av populationen saknar dock CYP2D6-enzymaktivitet, och hos dessa har metaboliseringsvägen observerats ske via CYP3A.

I denna population leder hämning av CYP3A-funktionen till signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin. En minskning av tolterodindosen kan vara nödvändig hos långsamma CYP2D6-metaboliserare som erhåller ett CYP3A-hämmande läkemedel, såsom klaritromycin.

Triazolobensodiazepiner (t.ex. alprazolam, midazolam, triazolam)

När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycintabletter (500 mg x 2) ökade AUC för midazolam 2,7-faldigt efter en intravenös administrering av midazolam. Om intravenös midazolam administreras samtidigt med klaritromycin ska patienterna följas noggrant ifall av nödvändiga dosjusteringar. Administrering av midazolam via munhåla, som skulle kunna kringgå presystemisk eliminering av läkemedlet, resulterar sannolikt i likartade interaktioner som observerats efter intravenöst midazolam snarare än efter oral administrering.

Samma försiktighetsåtgärder gäller även för övriga bensodiazepiner som metaboliseras genom CYP3A, såsom triazolam och alprazolam. För de bensodiazepiner som inte metaboliseras via CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är kliniskt signifikanta interaktioner med klaritromycin osannolika.

Det finns rapporter efter marknadsintroduktion om läkemedelsinteraktioner och effekter på centrala nervsystemet (t.ex. sömnighet och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Det finns skäl att monitorera patienter avseende ökade farmakologiska effekter på det centrala nervsystemet.

Den finns inga in vivo-data för människa om interaktioner mellan klaritromycin och följande läkemedel: aprepitant, eletriptan, halofantrin och ziprasidon. In vitro-data tyder dock på att dessa läkemedel är CYP3A-substrat, varvid försiktighet ska iakttas när de administreras samtidigt med klaritromycin.

Eletriptan ska inte ges samtidigt med CYP3A-hämmare, såsom klaritromycin.

Det finns spontana eller publicerade rapporter om interaktioner mellan CYP3A-hämmare, såsom klaritromycin, och följande läkemedel: ciklosporin, takrolimus, metylprednisolon, vinblastin och cilostazol.

Samtidig användning av klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat på grund av en möjlig markant ökning av transaminaskoncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer).

Kortikosteroider

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin med systemiska och inhalerade kortikosteroider som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A på grund av risken för ökad systemisk exponering för kortikosteroider. Om samtidig användning inträffar ska patienterna övervakas noggrant med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider.

Andra läkemedelsinteraktioner

Aminoglykosider

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin med andra ototoxiska läkemedel, i synnerhet aminoglykosider (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kolkicin

Kolkicin är substrat både för CYP3A och transportproteinet P-glykoprotein (P-gp). Klaritromycin och andra makrolider hämmar både CYP3A- och P-gp-funktionen. Om klaritromycin och kolkicin administreras samtidigt kan funktionshämning av P-gp och/eller CYP3A medföra en ökad exponering för kolkicin.

Samtidig användning av klaritromycin och kolkicin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Digoxin

Digoxin är ett substrat för transportproteinet P-glykoprotein (P-gp). Det är känt att klaritromycin hämmar P-gp. Om klaritromycin och digoxin administreras samtidigt kan hämning av P-gp-funktionen medföra en ökad exponering av digoxin. Ökade serumkoncentrationer av digoxin har rapporterats efter marknadsintroduktion hos patienter som administrerats klaritromycin och digoxin samtidigt. Hos en del patienter har kliniska symtom tydande på digoxintoxicitet förekommit, inklusive potentiellt fatala arytmier. Serumnivåer av digoxin ska följas noga vid samtidig administrering av digoxin och klaritromycin.

Zidovudin

Om klaritromycintabletter administreras samtidigt med oralt zidovudin hos vuxna HIV-patienter, kan klaritromycin minska zidovudinkoncentrationer vid steady state. Eftersom klaritromycin förefaller interferera med absorptionen av samtidigt administrerat oralt zidovudin kan denna interaktion i stort sett undvikas genom att alltid administrera klaritromycin och zidovudin med 4 timmars mellanrum.

Denna interaktion verkar inte uppkomma hos pediatriska HIV-positiva patienter som får klaritromycin i suspensionsform och dessutom zidovudin eller didanosin. Interaktioner är osannolika om klaritromycin ges som intravenös infusion.

Fenytoin och valproat

Det finns spontana samt publicerade rapporter om interaktioner med CYP3A-hämmare, inklusive klaritromycin, för läkemedel som inte anses metaboliseras av CYP3A, såsom fenytoin och valproat.

Bestämning av serumnivåerna för dessa läkemedel vid samtidig användning av klaritromycin rekommenderas. Ökade koncentrationer har rapporterats.

Hydroxiklorokin och klorokin

Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som får dessa läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet på grund av risken för att inducera hjärtarytmi och allvarliga kardiovaskulära biverkningar.

Dubbelriktade farmakokinetiska interaktioner

Atazanavir

Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A och därmed påverkar dessa läkemedel varandra. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg x 2) och atazanavir (400 mg x 1) resulterade i en tvåfaldig exponering för klaritromycin och en 70 % minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin medan AUC för atazanavir ökade med 28 %.

Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion, eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster.

Hos patienter med måttlig njursvikt (kreatininclearance 30–60 ml/min) ska dosen av klaritromycin minskas med 50 %.

Hos patienter med kreatininclearance < 30 ml/min ska klaritromycindosen minskas med 75 % genom att använda lämplig formulering av klaritromycin (t.ex. snabbverkande klaritromycintabletter, klaritromycindospåsar eller klaritromycinsuspension för barn; eventuellt kommer inte alla formuleringar att marknadsföras).

Klaritromycindoser över 1 000 mg/dygn ska inte användas samtidigt med proteashämmare (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Kalciumkanalblockerare

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin och kalciumantagonister som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotension. Plasmakoncentrationerna av klaritromycin och kalciumkanalblockerare kan öka till följd av interaktion. Hypotension ,bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som använder klaritromycin och verapamil samtidigt.

Itrakonazol

Både klaritromycin och itrakonazol är substrat och hämmare av CYP3A, vilket leder till dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna av itrakonazol samtidigt som itrakonazol kan öka plasmanivåerna av klaritromycin. Om itrakonazol och klaritromycin används samtidigt ska patienterna följas noga avseende tecken och symtom på ökad eller förlängd farmakologisk effekt.

Sakinavir

Både klaritromycin och sakinavir är substrat och hämmare av CYP3A, vilket leder till dubbelriktad läkemedelsinteraktion.

Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger per dygn) och sakinavir (mjuka gelatinkapslar, 1 200 mg tre gånger per dygn) till 12 friska frivilliga resulterade i att AUC och maximal koncentration (C_max) vid steady state för sakinavir var 177 % respektive 187 % högre än då sakinavir administrerades ensamt.

AUC och C_max för klaritromycin var cirka 40 % högre än för klaritromycin ensamt.

Dosjustering är inte nödvändig om de båda läkemedlen ges samtidigt under en kortare period med de aktuella doserna/formuleringarna.

Interaktionerna som observerades i studier vid användning av mjuka gelatinkapslar behöver inte nödvändigtvis gälla för sakinavir hårda gelatinkapslar.

Observationerna som gjorts vid interaktionsstudier med sakinavir ensamt behöver inte gälla för de effekter som setts med sakinavir-/ritonavirbehandling. Om sakinavir tas tillsammans med ritonavir, måste hänsyn tas till ritonavirs potentiella effekt på klaritromycin (se avsnittet ovan, Effekter av andra läkemedel på klaritromycin).

Graviditet

Säkerheten för klaritromycin under graviditet har inte fastställts. Baserat på olika resultat från djurstudier och erfarenhet från människa kan risken för biverkningar på embryofetal utveckling inte uteslutas. Några observationsstudier som utvärderat fostrets exponering för klaritromycin under graviditetens första och andra trimester har rapporterat en ökad risk för missfall jämfört med ingen antibiotikaanvändning eller användning av annan antibiotika under motsvarande period. De tillgängliga epidemiologiska studierna på risken för svåra medfödda missbildningar vid användning av makrolider, inklusive klaritromycin, under graviditeten ger motstridiga resultat.

Användning under graviditet utan en noggrann bedömning av nytta och risker rekommenderas inte.

Amning

Säkerheten av klaritromycinbehandling vid amning av spädbarn har inte fastställts.

Klaritromycin utsöndras i människans bröstmjölk i små mängder. Ett helammat spädbarn får uppskattningsvis cirka 1,7 % av moderns viktjusterade dos av klaritromycin.

Fertilitet

Fertilitetsundersökningar på råtta har inte visat några tecken på skadliga effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det finns inga data avseende effekten av klaritromycin på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Risken för yrsel, vertigo, förvirring och desorientering i fråga om tid och rum kan uppkomma under behandlingen och ska tas i beaktande innan patienter framför fordon eller använder maskiner.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna vid behandling med klaritromycin både för vuxna och barn är magsmärta, diarré, illamående, kräkningar och smakförvrängningar. Dessa biverkningar är oftast lindriga och motsvarar den kända säkerhetsprofilen för makrolidantibiotika (se avsnitt Biverkningar b).

Det fanns ingen signifikant skillnad i incidens av gastrointestinala biverkningar under kliniska prövningar gällande patienter med eller utan befintlig mykobakteriell infektion.

b. Sammanfattande tabell över biverkningar

Följande tabell visar biverkningarna som rapporterats vid kliniska prövningar samt efter marknadsintroduktion av klaritromycin för följande formuleringar: tablett med omedelbar frisättning, granulat till oral suspension, pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, depottablett och tablett med modifierad frisättning.

Biverkningar med åtminstone ett möjligt samband med behandling med klaritromycin har klassificerats enligt organklass och frekvens enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad, då detta har kunnat utvärderas.

* Eftersom dessa biverkningar är rapporterade på frivillig basis ur en obestämd populationsstorlek är det inte alltid möjligt att tillförlitligt estimera frekvensen eller bedöma orsakssambandet med läkemedelsexponeringen. Patientexponeringen för klaritromycin estimeras överstiga en miljard behandlingsdagar.

¹ Biverkningar endast rapporterade för formulering ”pulver till koncentrat för infusionsvätska, lösning”

² Biverkningar endast rapporterade för formuleringen ”depottabletter”

³ Biverkningar endast rapporterade för formuleringen ”granulat till oral suspension”

⁴ Biverkningar endast rapporterade för formuleringen ”tabletter med omedelbar frisättning”

^5,6 Se punkt c)

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Flebit vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället och inflammation vid injektionsstället är specifika för klaritromycin i intravenös formulering.

I en del av rapporterna om rabdomyolys administrerades klaritromycin samtidigt med läkemedel med ett känt samband med rabdomyolys, såsom statiner, fibrater, kolkicin eller allopurinol (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Det har efter marknadsintroduktion av klaritromycin rapporterats om interaktioner och effekter på det centrala nervsystemet (t.ex. sömnighet och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten ifall av ökade farmakologiska effekter på CNS rekommenderas (se avsnitt Interaktioner).

Det har i sällsynta fall observerats klaritromycin-depottabletter i avföringen. Många av dessa fall har inträffats hos patienter med anatomiska (bl.a. ileostoma eller kolostoma) eller funktionella gastrointestinala avvikelser med förkortade GI-transittider. I flera rapporter har tablettrester förekommit i samband med diarré. Det rekommenderas att patienter som upptäcker tablettrester i avföringen och ingen förbättring i sitt tillstånd ska förskrivas en annan klaritromycinformulering (t.ex. suspension) eller ett annat antibiotikum.

Särskilda patientgrupper: Biverkningar hos immunologiskt försvagade patienter (se punkt e).

d. Pediatrisk population

Kliniska prövningar med klaritromycinsuspension har utvärderats hos barn i åldern 6 mån–12 år. För behandling av barn under 12 år ska klaritromycinsuspension avsedd för barn användas.

Vid behandling av barn kan biverkningar av samma frekvens, typ och svårighetsgrad som hos vuxna förväntas.

e. Andra särskilda patientgrupper

Immunförsvagade patienter

Hos patienter med AIDS eller annan immunförsvagning och som behandlas med högre doser av klaritromycin under en längre tid mot mykobakteriella infektioner är det ofta svårt att urskilja biverkningar som eventuellt är förknippade med klaritromycin från de bakomliggande tecken från HIV-sjukdomen eller andra samtidiga sjukdomar.

Hos vuxna patienter, som behandlades med en total dygnsdos på 1 000 mg klaritromycin, var de vanligast rapporterade biverkningarna illamående, kräkningar, smakförändringar, buksmärta, diarré, utslag, flatulens, huvudvärk, förstoppning, hörselstörningar samt ökning av ASAT och ALAT. Andra, mindre vanliga biverkningar var dyspné, sömnlöshet och muntorrhet.

Hos dessa immunförsvagade patienter utvärderades laboratorievärden som var betydligt avvikande (d.v.s. extremt höga eller låga värden) för det specifika testet. Utifrån dessa kriterier hade ca 2–3 % av de patienter som fått 1 000 mg klaritromycin per dygn tydligt förhöjda nivåer av ASAT och ALAT och ett onormalt lågt antal vita blodkroppar och blodplättar. En liten andel av patienterna hade också förhöjda nivåer av ureakväve i blodet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Baserat på rapporter orsakar höga, orala klaritromycindoser troligen gastrointestinala symtom. En patient med bipolär sjukdom intog 8 g klaritromycin, vilket orsakade ett förändrat psykiskt status, paranoiskt beteende, hypokalemi och hypoxemi.

Biverkningar i samband med överdosering bör behandlas genom att avlägsna det oabsorberade läkemedlet ur kroppen och genom att snabbt inleda stödjande behandlingsåtgärder. Liksom för andra makrolider förväntas inte att serumkoncentrationen av klaritromycin reduceras av hemodialys eller peritonealdialys.

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider, ATC-kod: J01FA09.

Verkningsmekanism

Klaritromycin är ett halvsyntetiskt derivat av A-erytromycin. Dess antibakteriella effekt grundar sig på att ämnet binder till 50S-underenheten av klaritromycinkänsliga bakteriers ribosomer och hämmar proteinsyntesen. Klaritromycin är mycket effektiv mot aeroba och anaeroba grampositiva och gramnegativa mikrober. Klaritromycinets MIC-värden är vanligen hälften av MIC-värdena för erytromycin.

Även klaritromycins 14-hydroximetabolit har en antimikrobiell effekt. MIC-värdena för denna metabolit är lika stora eller tvåfaldiga jämfört med klaritromycins MIC-värden. Undantaget är H. influenzae, för vilken 14-hydroximetabolitens aktivitet är tvåfaldig.

Brytpunkter för resistensbestämning

Tolkningskriterierna för MIC (minsta hämmade koncentration) vid resistensbestämning har fastställts av europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST) för klaritromycin och listas här: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Mikrobiologi

In vitro har klaritromycin vanligen en god effekt på följande mikrober:

Grampositiva bakterier:

Staphylococcus aureus (meticillinkänslig), Streptococcus pyogenes (beta-hemolytiska streptokocker i grupp A), alfa-hemolytiska streptokocker (Viridans-gruppen), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Gramnegativa bakterier:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophilae, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Pasteurella multocida, Bacteroides melaninogenicus.

Mykoplasmabakterier:

Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Övriga organismer:

Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellularis, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi.

Anaeroba bakterier:

Clostridium perfringens, Peptococcus-släkten, Peptostreptococcus-släkten, Propionibacterium acnes.

Klaritromycin har en baktericid effekt på flera bakteriestammar. Dessa mikrober är t.ex. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae och Campylobacter spp.

Förstapassagemetabolismen av klaritromycin är signifikant. Dess absoluta biotillgänglighet är cirka 55 % och påverkas inte av samtidigt födointag. Den maximala plasmakoncentrationen uppnås cirka 2 timmar efter dosering. Eliminationskinetiken är dosberoende (icke-linjär). Med doseringen 7,5 mg per kilogram kroppsvikt, morgon och kväll, är den maximala koncentrationen i plasma ca 4,6 mg/l. Bindningsgraden till plasmaproteiner är 70 %. Klaritromycin är mycket lipofil och dess distributionsvolym är 200–400 l. Klaritromycin penetrerar väl till tonsillvävnaden och till mellanörats sekret, där tvåfaldiga koncentrationer påvisats jämfört med plasma.

Klaritromycin metaboliseras i levern genom hydroxylering och demetylering. Halveringstiden för den aktiva 14-hydroximetaboliten (cirka 75 % av klaritromycins aktivitet) är cirka 5 h och den maximala plasmakoncentrationen är 0,6 mg/l. Cirka 20 % av dosen utsöndras via njurarna som oförändrat klaritromycin; andelen ökar vid ökad dos. Hydroximetaboliten metaboliseras och utsöndras i avföringen. Plasmaclearance har beräknats till cirka 700 ml/min och renalt clearance till cirka 170 ml/min. Njursvikt leder till ökade plasmakoncentrationer av klaritromycin. Vid svår leversvikt sjunker koncentrationerna av hydroximetaboliten.

Vid upprepad dosering i studier observerades toxiciteten av klaritromycin vara relaterad till dos och behandlingstid. Hos alla arter var levern det huvudsakliga målorganet, där det hos hund och apa sågs skador efter 14 dygn. De systemiska exponeringsnivåerna relaterade till denna toxicitet är inte kända, men de toxiska doserna (mg/kg) var klart högre än de rekommenderade terapeutiska doserna.

In vitro och in vivo-prövningar visade inga mutagena effekter av klaritromycin.

Inga biverkningar observerades i fertilitets- och reproduktionsstudier på råtta. Teratogenicitetsprövningar på råttor (Wistar [p.o.] och Sprague-Dawley [p.o. och i.v.]), New Zealand White-kaniner och makaker visade inte några tecken på teratogenicitet. En liknande prövning med Sprague-Dawley-råttor visade dock en låg (6 %) incidens av kardiovaskulära abnormaliteter vilka antogs bero på spontant uttryck av genetiska förändringar. Två prövningar på möss visade varierande incidens (3–30 %) av gomspalt och embryoförlust sågs hos apa, men endast vid doser som var klart toxiska för mödrarna.

Det har inte rapporterats några andra toxikologiska fynd med de rekommenderade terapeutiska doserna.

Innehållsämnen i granulat och filmdragering

Karbomerer

Povidon

Hypromellosftalat

Ricinolja (jungfruolja)

Andra innehållsämnen

Kiseldioxid

Sackaros

Xantangummi

Kaliumsorbat

Citronsyra

Maltodextrin

Titandioxid (färgämne E171)

Aromämne (tuttifrutti)

Ej relevant.

Oöppnad förpackning: 3 år.

Färdigberedd suspension: 14 dygn.

Oöppnad flaska: Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Färdigberedd suspension: Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZECLAR rakeet oraalisuspensiota varten
50 mg/ml (L:ei) 50 ml (12,39 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-flaska och barnsäker förslutning. Doseringsspruta medföljer i förpackningen.

Förpackningsstorlek: 50 ml och 100 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Granulat till oral suspension varierar från vit till gulvit/gråvit.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Expeditionsanvisning för apoteket: Tillsätt i små portioner 27 ml (till en 50 ml flaska) eller 55 ml (till en 100 ml flaska) renat vatten, och skaka flaskan då och då. Skaka slutligen tills alla partiklar är suspenderade.

Tryck in plastproppen som medföljer i förpackningen i flaskans mynning och skruva på locket.

Den färdiga suspensionen varierar i färg från vit till ljusgul/ljusgrå och har en granulär struktur.

ZECLAR rakeet oraalisuspensiota varten
50 mg/ml 50 ml

• Peruskorvaus (40 %).

J01FA09

05.06.2024