ESTROFEM filmdragerad tablett 2 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller estradiol 2 mg (som estradiolhemihydrat).

Hjälpämne med känd effekt:
Estrofem 2 mg: varje filmdragerad tablett innehåller laktosmonohydrat 36,8 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos.

Estrofem är avsett särskilt för hysterektomerade kvinnor som av denna orsak inte behöver använda en östrogen-gestagenkombination.

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Estrofem är ett HRT-preparat innehållande enbart östrogen. En Estrofem tablett intas oralt varje dag utan uppehåll. Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Om terapisvaret efter 3 månaders behandling är otillräckligt, dvs. symtomen inte har lindrats tillräckligt eller preparatet inte tolereras tillräckligt väl, kan det vara indicerat att byta till en större eller mindre Estrofem-dos. En minskning av benmineralhalten kan vanligtvis förhindras med en estradioldos på 1–2 mg dagligen, så större doser används vanligtvis inte vid långvarig osteoporosförebyggande behandling.

Estrofem-behandlingen kan påbörjas vilken dag som helst hos hysterektomerade kvinnor. Hos icke-hysterektomerade kvinnor med amenorré som övergår till Estrofem-behandlingen från ett periodiskt HRT-preparat kan Estrofem-behandlingen påbörjas den 5:e blödningsdagen. I detta fall måste behandlingen alltid kombineras med ett gestagen i minst 12–14 dagar. Kvinnor som går över från ett kontinuerligt kombinationspreparat kan påbörja behandling med Estrofem (tillsammans med ett gestagen) vilken dag som helst. Gestagentypen och -dosen bör vara tillräcklig för att förebygga östrogenberoende endometriehyperplasi (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Om patienten glömt att ta en tablett, ska tabletten tas så snart som möjligt inom 12 timmar. Om mer än 12 timmar gått ska tabletten kasseras. Glömd dos kan öka sannolikheten för genombrottsblödning och stänkblödning hos icke-hysterektomerade kvinnor.

Tillägg av ett gestagen rekommenderas inte för hysterektomerade kvinnor om de inte tidigare har fått diagnosen endometrios.

• Känd, misstänkt eller tidigare genomgången bröstcancer
• Känd, misstänkt eller tidigare genomgången östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)
• Odiagnostiserad genital blödning
• Obehandlad endometriehyperplasi
• Pågående eller tidigare venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)
• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S- eller antitrombinbrist (se avsnitt Varningar och försiktighet))
• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina pectoris, hjärtinfarkt)
• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Porfyri.

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Det finns endast begränsade erfarenheter av behandling av prematur menopaus orsakad av en funktionsstörning i äggstockarna eller en operation, så även kunskapen kring riskerna associerade med HRT vid behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska (se Bröstcancer nedan). Undersökningar av brösten, inklusive lämpliga avbildningsmetoder som t.ex. mammografi, ska utföras i enlighet med gällande vårdpraxis samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Estrofem. Sådana sjukdomstillstånd är särskilt:

• Leiomyom (godartad tumör i livmodern) eller endometrios
• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)
• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer
• Hypertoni
• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)
• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation
• Gallstenssjukdom
• Migrän eller (svår) huvudvärk
• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)
• Epilepsi
• Astma
• Otoskleros.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion
• Signifikant ökning av blodtrycket
• Debut av migränliknande huvudvärk
• Graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per behandlingscykel av icke-hysterektomerade kvinnor minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

Genombrottsblödning och stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna hos icke-hysterektomerade kvinnor. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Stimulering med enbart östrogen kan leda till uppkomsten av elakartade tumörer eller förstadier till sådana i resterna av endometrioshärdar. Av denna orsak bör man överväga ett tillägg av gestagen till östrogenersättningsbehandlingen hos kvinnor som genomgått hysterektomi på grund av endometriehyperplasi, om man känner till att endometriosrester finns kvar.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen visar att det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination eller med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

I studien Women´s Health Initiative (WHI) konstaterades ingen ökad risk för bröstcancer hos hysterektomerade kvinnor som fick HRT som enbart bestod av östrogen. I observationsstudier har mestadels en liten ökning av risken för bröstcancer rapporterats, vilken är mindre än risken hos dem som använder ett kombinerat östrogen-gestagen (se avsnitt Biverkningar).

Resultat från en stor metaanalys visade att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling, och att den tid det tar för att återgå till baslinjevärdena beror på hur länge den tidigare HRT-behandlingen har varat. Om HRT tagits i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i bröstkörtelvävnaden. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer från mammografibilder.

Ovarialcancer (äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen finns, enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippad med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).

Venös tromboembolisk sjukdom

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4–6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en ärftlig trombofil defekt identifieras eller om defekten har en ökad svårighetsgrad (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på tromboemboli (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom, som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT. Randomiserade kontrollerade studier påvisade ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos hysterektomerade kvinnor som använde enbart östrogen HRT.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerat östrogen-gestagen och med enbart östrogen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).

Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under östrogenbehandling eller behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Exogena östrogener kan inducera eller försämra symtom på hereditärt och förvärvat angioödem.

Östrogener ökar mängden tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade helhetsnivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) eller T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade helhetsnivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könshormoner. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin och ceruloplasmin).

Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

ALAT-förhöjningar

I kliniska studier med patienter som behandlats för hepatit C-virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir var ALAT-förhöjningar på mer an 5 gånger den övre normalsvärdesgränsen (ULN) signifikant mer vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. ALAT-förhöjningar har observerats hos patienter som behandlats med glekaprevir/pibrentasvir, hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etihylestradiol, såsom estradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som intefått några östrogener. På grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener, bör försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen glekaprevir/pibrentasvir. Se avsnitt Interaktioner.

Hjälpämnen

Estrofem tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Estrofem innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Effekt av HRT med östrogen med andra läkemedel

Hormonpreventivmedel som innehåller östrogener har visat sig signifikant minska plasmakoncentrationer av lamotrigin vid samtidig administrering på grund av induktion av lamotriginglukurinidering. Detta kan minska kontrollen av anfall. Även om den potentiella interaktionen av behandling med hormonersättning och lamotrigin inte har studerats, förväntas en liknande interaktion föreligga, vilket kan leda till en minskad kontroll av anfall hos kvinnor som tar båda läkemedlen tillsammans.

Farmakodynamiska interaktioner

I kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, eller kombinationsbehandlingen glekaprevir/pibrentasvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) signifikant mer vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållende läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener. På grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener, bör försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen glekaprevir/pibrentasvir. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Graviditet

Estrofem är inte indicerat under graviditet.
Om graviditet inträffar under behandling med Estrofem, ska behandlingen avbrytas omgående.

Resultat från de flesta epidemiologiska studier hittills, där fostret oavsiktligt utsatts för östrogener, visar inga teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Estrofem är inte indicerat under amning.

Estrofem tabletter har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kliniska prövningar

Under kliniska prövningar fick färre än 10 % av patienterna biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna var ömhet/smärta i brösten, magsmärta, svullnad och huvudvärk.

Följande biverkningar förekom i kliniska prövningar under behandling med Estrofem.

Erfarenheter efter marknadsföring

Förutom ovan nämnda biverkningar har följande spontanrapporterade biverkningar generellt bedömts ha möjligt samband med behandling med Estrofem. Rapporteringsfrekvensen är mycket sällsynt (< 1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)). Av biverkningar som framkommit efter marknadsföring är speciellt välkända och lindriga biverkningar föremål för underrapportering, vilket bör beaktas vid tolkning av uppgifterna:

• Immunsystemet: allmänna överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion/chock)
• Centrala och perifera nervsystemet: förvärrad migrän, stroke, yrsel, depression
• Magtarmkanalen: diarré
• Hud och subkutan vävnad: alopeci
• Reproduktionsorgan och bröstkörtel: oregelbunden vaginalblödning*
• Undersökningar: blodtrycksförhöjning.

Andra biverkningar har rapporterats i samband med övrig östrogenbehandling:

• Hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsjukdom
• Venös tromboembolism, dvs. djup ventrombos i benet eller bäckenet och lungemboli
• Gallblåsesjukdom
• Hud och subkutan vävnad: leverfläckar, erythema multiforme, knölros, vaskulär purpura, pruritus
• Vulvovaginal kandidos
• Östrogenberoende neoplasier; benigna och maligna, t.ex. endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet), endometriehyperplasi eller ökad storlek på livmoderfibrom*
• Sömnlöshet
• Epilepsi
• Störningar i könsdriften (icke definierade)
• Försvårad astma
• Trolig demens (se avsnitt Varningar och försiktighet).

*Hos icke-hysterektomerade kvinnor

Risk för bröstcancer

För kvinnor som tagit enbart östrogen är en ökad risk att insjukna lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beräkning av absolut risk baserad på resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier presenteras nedan:

Den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i England 2015 hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²).
Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i England 2015 hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²).
Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Women’s Health Initiative-studier (WHI), USA – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer
** När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren. Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

Risk för endometriecancer

Postmenopausala icke-hysterektomerade kvinnor
Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT, eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beroende på behandlingstidens längd med enbart östrogen och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.
Tillägg av en gestagen till östrogenbehandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien Million Women Study (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ risk på 1,0 (0,8–1,2)).

Risk för ovarialcancer (äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43, 95-procentigt KI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från WHI-studier presenteras nedan.

WHI-studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

* Studie på kvinnor utan livmoder

Risk för kranskärlssjukdom

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerad med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.
Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk för ischemisk stroke* över 5 års användning

* Ingen differentiering mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Överdosering kan yttra sig i form av illamående och kräkningar. Någon specifik antidot finns inte. Behandling bör vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Naturliga och halvsyntetiska estrogener, ATC-kod: G03CA03.

Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor under menopaus och lindrar menopausala symtom.

Lindring av menopausala symtom uppnås under behandlingens första veckor.

Östrogen förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Östrogenbrist under menopaus innebär en ökad nedbrytning av benet och en minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineraltätheten är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

Resultat från WHI-studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bentäthet och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

Inverkan av Estrofem på benmineraltätheten har undersökts i en 2 år lång klinisk prövning. I denna placebokontrollerade, randomiserade dubbelblinda studie deltog postmenopausala kvinnor (n=166, 41 patienter fick Estrofem 1 mg tabletter och 42 patienter fick Estrofem 2 mg tabletter). Estrofem 1 mg och 2 mg förhindrade betydligt benskörhet i ländryggraden och bäckenet jämfört med placebo. Skillnaderna i benmineraltäthetens utgångsnivå jämfört med placebogruppen var 4,3 % med 1 mg och 5,3 % med 2 mg i ländryggraden samt 4,0 % respektive 3,9 % i lårbenshalsen. Motsvarande siffror i lårbenets trokanter var efter två behandlingsår 3,3 % och 3,2 %.

Hos kvinnor som behandlades med Estrofem 1 mg och 2 mg tabletter bibehölls benmineraltätheten i bäckenområdet antingen oförändrad eller ökade hos 61 % respektive 68 %.

Efter oral administrering av Novo Nordisk-preparatet Estrofem som innehåller 17β-estradiol i mikroniserad form sker ett snabbt upptag från magtarmkanalen. En maximal plasmakoncentration av 17-beta-estradiol på cirka 44 pg/ml (intervall: 30–53 pg/ml) uppnås inom 4–6 timmar efter intag av en dos på 2 mg. Halveringstiden för 17β-estradiol är cirka 14–16 timmar. Plasmaproteinbindningen för 17β-estradiol är över 90 %.

17β-estradiol oxideras till estron som i sin tur omvandlas till estronsulfat. Båda omvandlingarna sker huvudsakligen i levern. Östrogenerna utsöndras i gallan och absorberas sedan tillbaka från tarmkanalen. Under detta enterohepatiska kretslopp sker en nedbrytning. 17β-estradiol och dess metaboliter utsöndras i urinen (90–95 %) som biologiskt inaktiva glukuronid- och sulfatkonjugat, eller i faeces (5–10 %) mestadels okonjugerade.

Den akuta toxiciteten av östrogener är låg. På grund av den stora skillnaden mellan djurarter och mellan djur och människa är prekliniska resultat av begränsat värde för att förutsäga effekten på människa.

Djurstudier har visat embryoletala effekter av estradiol eller estradiolvalerat redan vid relativt låga doser; urogenitala missbildningar och feminisering av manliga foster observerades.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa utöver vad som redan beaktats under andra avsnitt i produktresumén.

Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Hydroxipropylcellulosa
Talk
Magnesiumstearat

Filmdragering:
Hypromellos, indigokarmin (E132), talk, titandioxid (E171) och makrogol 400.

Ej relevant.

4 år.

Förvaras i skydd mot kyla.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ESTROFEM tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg (L:kyllä) 28 kpl (päivyripakkaus) (9,20 €)

PF-selosteen tieto

1 x 28 tabletter, 3 x 28 tabletter i kalenderförpackning.

Kalenderförpackningen med 28 tabletter består av följande 3 delar:
• Bas tillverkad av färgad ogenomskinlig polypropylen.
• Ringformat lock tillverkat av genomskinlig polystyren.
• Vridbar innerskiva tillverkad av färgad ogenomskinlig polystyren.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Blåa filmdragerade, runda, bikonvexa tabletter märkta NOVO 280. 6 mm i diameter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ESTROFEM tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

G03CA03

02.02.2024