KLIOGEST filmdragerad tablett 2/1 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller estradiol 2 mg (som estradiolhemihydrat) och noretisteronacetat 1 mg.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat.
Varje vit, filmdragerad tablett innehåller 36,3 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerade tabletter.

Substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus med mer än 1 år sedan senaste menstruation.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kliogest är ett kombinationspreparat som används för hormonell substitutionsbehandling (HRT). Varje tablett innehåller både estradiol och noretisteronacetat (kontinuerlig kombinerad behandling). Kliogest är avsett för kvinnor med kvarvarande uterus. Tabletterna tas oralt, en tablett varje dag utan uppehåll, helst vid samma tid på dygnet.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kvinnor med amenorré som inte får HRT eller kvinnor som går över från annan kontinuerlig behandling med ett kombinationspreparat innehållande östrogen-gestagen kan påbörja behandling med Kliogest när helst det passar. För kvinnor som går över från sekvenspreparat för substitutionsbehandling till Kliogest påbörjas behandlingen direkt efter att den menstruationsliknande blödningen upphört.

Om patienten glömt att ta en tablett, ska tabletten tas så snart som möjligt inom följande 12 timmar. Om mer än 12 timmar gått ska den glömda tabletten kasseras. Glömd dos kan öka sannolikheten för genombrottsblödning och stänkblödning.

• Känd, misstänkt eller tidigare genomgången bröstcancer
• Känd, misstänkt eller tidigare genomgången östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)
• Odiagnostiserad genital blödning
• Obehandlad endometriehyperplasi
• Pågående eller tidigare venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)
• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S- eller antitrombinbrist (se avsnitt Varningar och försiktighet))
• Aktiv eller tidigare genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina pectoris, hjärtinfarkt)
• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i preparatet
• Porfyri.

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger risken.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT vid behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska (se "Bröstcancer" nedan). Undersökningar av brösten, inklusive lämpliga avbildningsmetoder som t.ex. mammografi, ska utföras i enlighet med gällande vårdpraxis samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Kliogest. Sådana sjukdomstillstånd är särskilt:

• Leiomyom (godartad tumör i livmodern) eller endometrios
• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)
• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer
• Hypertoni
• Leversjukdomar (t.ex. leveradenom)
• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation
• Gallstenssjukdom
• Migrän eller (svår) huvudvärk
• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)
• Epilepsi
• Astma
• Otoskleros.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion
• Signifikant ökning av blodtrycket
• Debut av migränliknande huvudvärk
• Graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad eller 28 dagars behandlingscykel eller som kontinuerlig östrogen-gestagenbehandling till icke-hysterektomerade kvinnor minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

Genombrottsblödning och stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning och stänkblödning fortsätter efter de första behandlingsmånaderna, uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen visar att det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination eller med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

En randomiserad placebokontrollerad studie, Women´s Health Initiative Study (WHI) och en metaanalys av prospektiva epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen kombinerat (se avsnitt Biverkningar). Risken blir påtaglig efter ungefär 3 (1–4) år.

Resultat från en stor metaanalys visade att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling, och att den tid det tar för att återgå till baslinjevärdena beror på hur länge den tidigare HRT-behandlingen har varat. Om HRT tagits i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i bröstkörtelvävnaden. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer från mammografibilder.

Ovarialcancer (äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen finns, enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.
Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippad med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).

Venös tromboembolisk sjukdom

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4–6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning).

Om en ärftlig trombofil defekt identifieras eller om defekten har en ökad svårighetsgrad (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på tromboemboli (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom, som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom risken för kranskärlssjukdom är starkt kopplad till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerat östrogen-gestagen och med enbart östrogen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom risken för stroke är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).

Hypotyreos

Sköldkörtelfunktionen hos patienter som får substitutionsbehandling med sköldkörtelhormon ska övervakas regelbundet under den hormonella substitutionsbehandlingen för att sköldkörtelhormonvärdena ska hållas på en acceptabel nivå.

Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under östrogenbehandling eller behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som har lett till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Exogena östrogener kan inducera eller försämra symtom på hereditärt och förvärvat angioödem.

Östrogener ökar mängden tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade helhetsnivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) eller T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade helhetsnivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könshormoner. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa₁-antitrypsin och ceruloplasmin).

Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

Förhöjning av ALAT-värden

I kliniska studier med patienter som behandlats för hepatit C -virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalsvärdesgränsen (ULN) signifikant mer vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. ALAT-förhöjningar har observerats hos patienter som behandlats med glekaprevir/pibrentasvir, hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som intefått några östrogener. På grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener, bör försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen glekaprevir/pibrentasvir. Se avsnitt Interaktioner.

Kliogest-tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Metabolismen av östrogener och gestagener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzymer som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Växtbaserade läkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener och gestagener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Effekt av HRT med östrogen med andra läkemedel

Hormonpreventivmedel som innehåller östrogener har visat sig signifikant minska plasmakoncentrationer av lamotrigin vid samtidig administrering på grund av induktion av lamotriginglukurinidering. Detta kan minska kontrollen av anfall. Även om den potentiella interaktionen av behandling med hormonersättning och lamotrigin inte har studerats, förväntas en liknande interaktion föreligga, vilket kan leda till en minskad kontroll av anfall hos kvinnor som tar båda läkemedlen tillsammans.

Farmakodynamiska interaktioner

I kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) signifikant mer vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållende läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener. Men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener, bör försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även vid samtidig användning av kombinationsbehandlingen glekaprevir/pibrentasvir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Östrogenbehandlingen kan påverka vissa laboratorieprov, såsom glukosbelastningstest och sköldkörtelfunktionstest.

Läkemedel som hämmar aktiviteten av hepatiska mikrosomala enzymer som metaboliserar läkemedel, t. ex. ketokonazol, kan öka koncentrationen av aktiva innehållsämnen i Kliogest i blodomloppet.

Samtidig behandling med cyklosporin kan öka blodnivåerna av cyklosporin, kreatinin och transaminaser på grund av minskad metabolism av cyklosporin i levern.

Graviditet

Kliogest är inte indicerat under graviditet.
Om graviditet inträffar under behandling med Kliogest, ska behandlingen avbrytas omgående.

Kliniska data från ett begränsat antal graviditeter som exponerats för noretisteron tyder på fosterskadande effekter. Vid högre doser än som normalt används i preventivmedel och HRT-preparat för oral användning har maskulinisering av kvinnliga foster observerats.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills där fostret oavsiktligt exponerats för kombinationer av östrogen + gestagen, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Kliogest är inte indicerat under amning.

Kliogest har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kliniska prövningar

De vanligaste biverkningarna rapporterade i kliniska prövningar med Kliogest var vaginalblödningar och smärta/ömhet i brösten, vilket rapporterades hos cirka 10–30 % av patienterna. Vaginalblödning uppträdde vanligtvis under de första behandlingsmånaderna. Smärta i brösten försvann vanligtvis efter några månader. Alla biverkningar som observerats i randomiserade kliniska prövningar i en högre frekvens för Kliogest eller andra liknande HRT-preparat än för placebo, och som bedömts ha möjligt samband med behandlingen, upptas i tabellen nedan.

Erfarenheter efter marknadsföring

Förutom ovan nämnda biverkningar har följande spontanrapporterade biverkningar generellt bedömts ha möjligt samband med behandling med Kliogest. Rapporteringsfrekvensen är mycket sällsynt (< 1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)):

• Neoplasier; benigna och maligna (samt cystor och polyper): endometriecancer
• Immunsystemet: allmänna överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion/chock)
• Psykiska störningar: sömnlöshet, ångest, sänkt eller ökad libido
• Centrala och perifera nervsystemet: yrsel, stroke
• Ögon: synstörningar
• Blodkärl: försämrad hypertoni
• Hjärtat: hjärtinfarkt
• Magtarmkanalen: dyspepsi, kräkningar
• Lever och gallvägar: gallblåsesjukdom, gallstenssjukdom, förvärrad/återkommande gallstenssjukdom
• Hud och subkutan vävnad: seborré, utslag, angioneurotiskt ödem
• Reproduktionsorgan och bröstkörtel: endometriehyperplasi, vulvovaginal klåda
• Undersökningar: viktminskning, blodtrycksförhöjning.

Andra biverkningar som har rapporterats i samband med östrogen-gestagenbehandling:

• Hud och subkutan vävnad: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum och vaskulär purpura
• Trolig demens vid ålder över 65 år (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Torra ögon
• Förändringar i tårfilmens sammansättning.

Risk för bröstcancer

En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad hormonell substitutionsbehandling i mer än 5 år.

För kvinnor som tagit enbart östrogen är en ökad risk att insjukna lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad hormonell substitutionsbehandling.

Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beräkning av absolut risk baserad på resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier presenteras nedan.

Den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i England 2015 hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²).
Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m2)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i England 2015 hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²).
Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Women’s Health Initiative-studier (WHI), USA – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer
** När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren. Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

Risk för endometriecancer

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT, eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beroende på behandlingstidens längd med enbart östrogen och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av ett gestagen till östrogenbehandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien Million Women Study (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (relativ risk på 1,0 (0,8–1,2)).

Ovarialcancer (äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43, 95-procentigt CI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från WHI-studier presenteras nedan.

WHI-studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

* Studie på kvinnor utan livmoder

Risk för kranskärlssjukdom

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerad med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk för ischemisk stroke* över 5 års användning

* Ingen differentiering mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom på överdosering av orala östrogener är ömhet i brösten, illamående, kräkningar och/eller metrorragi. Överdosering av gestagener kan orsaka depression, trötthet, acne och hirsutism. Behandlingen bör vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagener i kombination med östrogener, ATC-kod: G03FA01.

Estradiol: Den aktiva substansen, syntetiskt 17-beta-estradiol, är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor och lindrar menopausala symtom.

Östrogen förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Noretisteronacetat: Syntetiskt gestagen med verkningssätt liknande det naturliga kvinnliga könshormonet progesteron. Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar, men tar inte helt bort, den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.

Lindring av menopausala symtom uppnås under behandlingens första veckor.

Kliogest är ett kombinationspreparat som används för hormonell substitutionsbehandling (HRT). Varje tablett innehåller både estradiol och noretisteronacetat (kontinuerlig kombinerad behandling). Det ges i avsikt att undvika regelbundna menstruationsliknande blödningar som förekommer vid cyklisk eller sekventiell HRT. Amenorré (ingen blödning eller stänkblödning) rapporterades hos 94 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10–12. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning förekom hos 30 % av kvinnorna under de första 3 månaderna och hos 6 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10–12.

Östrogenbrist under menopaus innebär en ökad nedbrytning av benet och en minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineraltätheten är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

Resultat från WHI-studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bentäthet och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

Inverkan av Kliogest på benmineraltätheten har undersökts i en 2 år lång klinisk prövning. I denna placebokontrollerade, randomiserade dubbelblinda studie deltog postmenopausala kvinnor (n=327, 48 patienter fick Kliogest). Alla kvinnor erhöll kalciumtillägg (1000 mg/dag). Kliogest förhindrade signifikant förlust av benmassa i ländryggraden, höft, distala radius och i skelettet totalt jämfört med kvinnor som erhållit enbart kalciumtillägg och placebo. Hos kvinnor i tidig postmenopaus (1–5 år efter menopaus), som fullföljde 2 års behandling med Kliogest, var den procentuella förändringen från basnivån för benmineraltätheten i ländryggrad, lårbenshals och lårbenstrochanter 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % respektive 5,0 ± 0,9 %. Andelen kvinnor med bibehållen eller ökad benmineraltäthet efter behandling med Kliogest var 91 % efter 2 års behandling.

Efter oral administrering av 17-beta-estradiol i mikroniserad form sker ett snabbt upptag från mag-tarmkanalen. 17-beta-estradiol genomgår en omfattande första-passage-metabolism i levern och i andra enterala organ. En maximal plasmakoncentration på cirka 44 pg/ml (161 pmol/l) (intervall: 30–53 pg/ml (110–194 pmol/l)) uppnås inom 6 timmar efter intag av en Kliogest-tablett. Halveringstiden för 17-beta-estradiol är cirka 18 timmar. Det cirkulerar bundet till SHBG (37 %) och till albumin (61 %), medan endast cirka 1–2 % är obundet. 17-beta-estradiol metaboliseras huvudsakligen i lever och tarmar men även i målorgan under bildning av mindre aktiva eller inaktiva metaboliter, inklusive östron, katekolöstrogener och flera östrogensulfater och östrogenglukuronider. Östrogener utsöndras med gallan, där de hydrolyseras och återupptas (enterohepatisk cirkulation) och elimineras i huvudsak via urinen i biologiskt inaktiv form.

Efter oral administrering absorberas noretisteronacetat snabbt och omvandlas till noretisteron (NET). Det genomgår första-passage-metabolism i levern och andra enterala organ. En maximal plasmakoncentration av NET på cirka 9 ng/ml (30 nmol/l) (intervall: 6–11 ng/ml (20–37 nmol/l)) uppnås inom 1 timme efter intag av 1 mg NET. Den terminala halveringstiden för NET är cirka 10 timmar. NET binder till SHBG (36 %) och till albumin (61 %). De viktigaste metaboliterna är isomerer av 5-alfa-dihydronoretisteron och tetrahydronoretisteron, vilka utsöndras i huvudsak med urinen som sulfat- eller glukuronidkonjugat.

Farmakokinetiken hos äldre har ej studerats.

Toxicitetsprofilerna för estradiol och noretisteronacetat är välkända. De prekliniska studierna innehåller inte någon signifikant information för förskrivaren som inte skulle ha presenterats i de andra avsnitten i denna produktresumé.

Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Hydroxipropylcellulosa
Talk
Magnesiumstearat

Filmdragering:
Hypromellos
Triacetin
Talk

Ej relevant.

4 år.

Förvaras i skydd mot kyla. Kalenderförpackningen ska förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KLIOGEST tabletti, kalvopäällysteinen
2/1 mg (L:kyllä) 28 kpl (päivyripakkaus) (7,74 €)

PF-selosteen tieto

1 x 28 tabletter, 3 x 28 tabletter i kalenderförpackning.

Kalenderförpackningen med 28 tabletter består av följande tre delar:

• Bas tillverkad av färgad ogenomskinlig polypropylen.
• Ringformat lock tillverkat av genomskinlig polystyren.
• Vridbar innerskiva tillverkad av färgad ogenomskinlig polystyren.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, filmdragerad, bikonvex tablett märkt NOVO 281. 6 mm i diameter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

KLIOGEST tabletti, kalvopäällysteinen
2/1 mg 28 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03FA01

05.02.2024