EXFORGE HCT filmdragerad tablett 5/160/12,5 mg, 10/160/12,5 mg, 10/320/25 mg

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan, och 12,5 mg hydroklortiazid.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid.

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 320 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett)

Behandling av essentiell hypertoni, som substitutionsbehandling, hos vuxna patienter vars blodtryck adekvat kontrolleras med en kombination av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid (HCT), tagna antingen som enskilda komponenter eller som en enskild komponent och en fast kombination av två komponenter.

Dosering

Rekommenderad dos av Exforge HCT är en tablett dagligen, som tas helst på morgonen.

Före byte till Exforge HCT bör patienter kontrolleras på stabila doser av delkomponenterna som tas samtidigt. Dosen av Exforge HCT bör baseras på doserna av de enskilda beståndsdelarna i kombinationen vid tidpunkten för byte.

Den högsta rekommenderade dosen Exforge HCT är 10 mg/320 mg/25 mg.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Beroende på innehållet av hydroklortiazid är Exforge HCT kontraindicerat för användning hos patienter med anuri (se avsnitt Kontraindikationer) och hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) <30 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Beroende på innehållet av valsartan är Exforge HCT kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer). För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg och därför är inte Exforge HCT lämpligt för denna patientgrupp (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Någon dosrekommendation med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts. När man växlar hypertonipatienter (se avsnitt Terapeutiska indikationer) med nedsatt leverfunktion till Exforge HCT, ska den lägsta tillgängliga dosen av fasta kombinationen användas.

Hjärtsvikt och kranskärlssjukdom

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Exforge HCT, särskilt vid den maximala dosen, hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom, särskilt vid den maximala dosen av Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Äldre (≥65 år)

Försiktighet, inklusive mer frekvent övervakning av blodtryck, rekommenderas hos äldre patienter, särskilt vid den maximala dosen av Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i denna patientpopulation är begränsade. När man växlar äldre hypertonipatienter (se avsnitt Terapeutiska indikationer) till Exforge HCT, ska den lägsta tillgängliga dosen av fasta kombinationen användas.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Exforge HCT i den pediatriska populationen (patienter under 18 års ålder) vid indikationen essentiell hypertoni.

Administreringssätt

Oral användning.

Exforge HCT kan tas med eller utan mat.

Tabletterna bör sväljas hela med lite vatten, vid samma tidpunkt på dagen och helst på morgonen.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot andra sulfonamidderivat, mot dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne, som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller gallstas.
• Gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m²), anuri och patienter som genomgår dialys.
• Samtidig användning av Exforge HCT och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• Behandlingsresistent hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.
• Svår hypotoni.
• Chock (inklusive kardiogen chock).
• Utflödeshinder i vänster kammare (t ex hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och höggradig aortastenos).
• Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Överdriven hypotoni, inklusive ortostatisk hypotension, sågs hos 1,7 % av patienterna som behandlades med den högsta dosen av Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) jämfört med 1,8 % för patienter med valsartan/hydroklortiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % av patienter med amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) och 0,2 % av patienter med hydroklortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg) i en kontrollerad studie på patienter med måttlig till svår okomplicerad hypertoni.

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Exforge HCT. Exforge HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Om kraftig hypotoni inträffar med Exforge HCT skall patienten placeras i ryggläge och om nödvändigt ges intravenös infusion av vanlig saltlösning. Behandlingen kan fortsätta så snart blodtrycket stabiliserats.

Elektrolytförändringar i serum

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

I den kontrollerade studien av Exforge HCT, balanserade de motverkande effekterna av valsartan 320 mg och hydroklortiazid 25 mg varandra ungefär på serumkalium hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara dominerande. Periodiska bestämningar av serumelektrolyter för att upptäcka eventuell elektrolytobalans bör utföras med lämpliga mellanrum.

Regelbunden bestämning av serumelektrolyter och särskilt kalium, bör utföras med lämpliga mellanrum för att upptäcka eventuell elektrolytobalans, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer såsom nedsatt njurfunktion, behandling med andra läkemedel eller anamnes på tidigare elektrolytobalans.

Valsartan

Samtidig medicinering med kaliumtillägg, kaliumsparande diuretika, saltersättningar innehållande kalium eller andra medel som kan höja kaliumnivåerna (heparin etc.) rekommenderas inte. Övervakning av kaliumnivåerna bör ske vid behov.

Hydroklortiazid

Behandling med Exforge HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hypokalemi och eventuell samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent) nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med Exforge HCT avbrytas tills kaliumbalansens korrigering är stabil.

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under behandling med Exforge HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Nedsatt njurfunktion

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Exforge HCT används hos patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbunden övervakning av serumelektrolyter (inklusive kalium), kreatinin- och urinsyranivån i serum. Exforge HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, anuri eller som genomgår dialys (se avsnitt Kontraindikationer).

Ingen dosjustering av Exforge HCT är nödvändig till patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet ≥30 ml/min/1,73 m²).

Njurartärstenos

Exforge HCT bör användas med försiktighet för att behandla hypertoni på patienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure eftersom urea i blodet och serumkreatinin kan öka hos dessa patienter.

Njurtransplantation

Det finns ännu ingen erfarenhet avseende säkerheten hos Exforge HCT hos patienter som nyligen har genomgått njurtransplantation.

Nedsatt leverfunktion

Valsartan elimineras till största delen oförändrat via gallan. Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas, är den högsta rekommenderade dosen av valsartan 80 mg och därför är inte Exforge HCT lämpligt för denna patientgrupp (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Angioödem

Angioödem, inklusive svullnad i struphuvudet och stämbanden, vilket orsakar luftvägsobstruktion och/eller svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga, har rapporterats hos patienter behandlade med valsartan. Några av dessa patienter hade tidigare upplevt angioödem med andra läkemedel, inklusive ACE-hämmare. Behandling med Exforge HCT bör avbrytas omedelbart hos patienter som utvecklar angioödem och ska inte ges på nytt.

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive valsartan (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med valsartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Hjärtsvikt och kranskärlssjukdom/genomgången hjärtinfarkt

Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med svår hjärtsvikt, vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister orsakat oliguri och/eller progressiv azotemi samt (i sällsynta fall) akut njursvikt och/eller dödsfall. Liknande utfall har rapporterats med valsartan. Utvärdering av patienter med hjärtsvikt eller efter hjärtinfarkt ska alltid omfatta bedömning av njurfunktion.

I en placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med NYHA (New York Heart Association Classification) hjärtsvikt klass III och IV av icke-ischemisk etiologi rapporterades ökad förekomst av lungödem med amlodipin, trots att det inte var någon väsentlig skillnad i förekomsten av förvärrad hjärtsvikt, jämfört med placebo.

Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet av patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Försiktighet rekommenderas hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom, särskilt vid den maximala dosen av Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i dessa patientgrupper är begränsad.

Aorta- och mitralisstenos

Som vid alla andra kärlvidgande medel skall särskild försiktighet iakttas hos patienter med mitralisstenos eller betydande aortastenos som inte är höggradig.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism bör ej behandlas med angiotensin II-antagonisten valsartan, eftersom deras renin-angiotensinsystem inte är aktiverat. Därför rekommenderas inte Exforge HCT i denna population.

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus erythematosus.

Andra metabola störningar

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller orala blodglukossänkande medel krävas.

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Exforge HCT kontraindicerat vid symtomatisk hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Exforge HCT är kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand existerande hyperkalcemi. Exforge HCT ska sättas ut om hyperkalcemi utvecklas under behandlingen. Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Exforge HCT. Om det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för sol och artificiellt UVA.

Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till choroidal effusion med synfältsdefekt, akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar till en vecka från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synförlust.

Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare har visat överkänslighet mot andra angiotensin II-antagonister. Patienter med allergi och astma har större sannolikhet att få överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid.

Äldre (≥65 år)

Försiktighet, inklusive mer frekvent övervakning av blodtryck, rekommenderas hos äldre patienter, särskilt vid den maximala dosen av Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i denna patientpopulation är begränsade.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Icke-melanom hudcancer

En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av hydroklortiazid kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.

Patienter som tar hydroklortiazid ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av hydroklortiazid kan också behövas övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt Biverkningar).

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Exforge HCT sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Inga formella interaktionsstudier mellan läkemedel har utförts med Exforge HCT. Det innebär att bara information om läkemedelsinteraktioner, som är kända för de enskilda aktiva substanserna finns i detta avsnitt.

Det är dock viktigt att beakta att Exforge HCT kan öka den blodtryckssänkande effekten av andra antihypertensiva läkemedel.

Samtidig användning rekommenderas inte

Försiktighet krävs vid samtidig användning

Dubbel blockad av RAAS med angiotensin II-antagonister, ACE-hämmare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Graviditet

Amlodipin

Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts. Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.

Valsartan

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Hydroklortiazid

Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär-perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Det finns ingen erfarenhet av användning av Exforge HCT hos gravida kvinnor. Baserat på befintliga data med komponenterna, rekommenderas inte användning av Exforge HCT under första trimestern och är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amning

Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till barnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken effekt amlodipin har på spädbarn. Det finns ingen information angående användning av valsartan under amning. Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures och kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Exforge HCT under amning rekommenderas inte. Om Exforge HCT används under amning ska dosen hållas så låg som möjligt. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Fertilitet

Inga kliniska studier på fertilitet har utförts med Exforge HCT.

Valsartan

Valsartan hade inga negativa effekter på reproduktionen hos han- eller honråttor vid perorala doser upp till 200 mg/kg/dag. Denna dos är 6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen, baserat på mg/m² (beräkningarna utgår från en oral dos på 320 mg/dag och en 60-kg patient).

Amlodipin

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Patienter som tar Exforge HCT och framför fordon eller använder maskiner skall ta hänsyn till att yrsel eller trötthet kan uppträda emellanåt.

Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar Exforge HCT får yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt.

Säkerhetsprofilen av Exforge HCT presenterad nedan, bygger på kliniska studier genomförda med Exforge HCT och den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna amlodipin, valsartan och hydroklortiazid.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Exforge HCT har utvärderats på högsta dos på 10 mg/320 mg/25 mg i en kontrollerad, kortvarig (8 veckor), klinisk studie med 2 271 patienter, där 582 av dem fått valsartan i kombination med amlodipin och hydroklortiazid. Biverkningarna var i allmänhet lindriga och av övergående karaktär och endast sällan behövdes utsättande av behandlingen. I denna aktivt kontrollerade kliniska studie, var de vanligaste orsakerna till utsättande av behandling med Exforge HCT, yrsel och hypotension (0,7 %).

I den kontrollerade, kliniska 8-veckorsstudien observerades inga signifikanta nya eller oväntade biverkningar med trippelterapi jämfört med de kända effekterna av komponenterna i monoterapi eller dubbelterapi.

I den kontrollerade kliniska 8-veckorsstudien, var de förändringar i laboratorievärden som observerats med kombinationen med Exforge HCT mindre och överensstämmer med den farmakologiska verkningsmekanismen för de enskilda substanserna. Förekomsten av valsartan i trippelkombinationen försvagade den hypokalemiska effekten av hydroklortiazid.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, som anges med MedDRA organsystemklassificering och frekvens, beträffande Exforge HCT (amlodipin/valsartan/hydroklortiazid) och amlodipin, valsartan och hydroklortiazid individuellt. Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Se avsnitt Varningar och försiktighet Fotosensitivitet

** Oftast i samband med kolestas

Beskrivning av utvalda biverkningar

Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och NMSC (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom

Erfarenhet från överdosering med Exforge HCT saknas. Det främsta symtomet på överdosering med valsartan kan vara uttalad hypotoni med yrsel. Överdosering med amlodipin kan leda till omfattande perifer kärlvidgning och, eventuellt, reflextakykardi. Markant och eventuellt förlängd systemisk hypotoni inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24-48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.

Behandling

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av Exforge HCT kräver aktiv kardiovaskulär support, inkluderande frekvent kontroll av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion. Kärlsammandragande medel kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär tonus och blodtryck, förutsatt att detta inte är kontraindicerat. Intravenöst kalciumglukonat kan vara till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Amlodipin

Om intaget nyligen skett kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Administrering av aktivt kol till friska frivilliga omedelbart eller upp till två timmar efter intaget av amlodipin har visat sig minska absorptionen av amlodipin väsentligt.

Amlodipin torde inte kunna avlägsnas genom hemodialys.

Valsartan

Valsartan torde inte kunna avlägsnas genom hemodialys.

Hydroklortiazid

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys har inte fastställts.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, angiotensin II-antagonister, övriga kombinationer, ATC-kod: C09DX01.

Verkningsmekanism

Exforge HCT kombinerar tre blodtryckssänkande substanser med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni: Amlodipin tillhör kalciumantagonistklassen och valsartan angiotensin II-antagonistklassen av läkemedel och hydroklortiazid tillhör tiaziddiuretikaklassen av läkemedel. En kombination av dessa substanser har en additiv blodtryckssänkande effekt.

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Klinisk effekt och säkerhet

Exforge HCT studerades i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie med hypertonipatienter. Totalt fick 2 271 patienter med måttlig till svår hypertoni (medelvärdet av systoliskt/diastoliskt utgångsblodtryck var 170/107 mmHg) behandling med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrocklortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg eller hydroklortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Vid studiens inledning tilldelades patienterna lägre doser av deras kombinationsbehandling och titreras till sin fulla behandlingsdos under vecka 2.

Vid vecka 8 var den genomsnittliga minskningen av systoliskt/diastoliskt blodtryck 39,7/24,7 mmHg med Exforge HCT, 32,0/19,7 mmHg med valsartan/hydroklortiazid, 33,5/21,5 mmHg med amlodipin/valsartan och 31,5/19,5 mmHg med amlodipin/hydroklortiazid. Trippelkombinationsbehandlingen var statistiskt överlägsen alla tre dubbelkombinationsbehandlingarna i minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck. Sänkningen av systoliskt/diastoliskt blodtryck med Exforge HCT var 7,6/5,0 mmHg större än med valsartan/hydroklortiazid, 6,2/3,3 mmHg större än med amlodipin/valsartan och 8,2/5,3 mmHg större än med amlodipin/hydroklortiazid. En fullständig blodtryckssänkande effekt uppnåddes 2 veckor efter det att de stått på maximal dos av Exforge HCT. Statistiskt större andel av patienterna uppnådde blodtryckskontroll (<140/90 mmHg) med Exforge HCT (71 %) jämfört med de tre dubbelkombinationsbehandlingarna (45‑54 %) (p <0,0001).

I en subgrupp av 283 patienter med fokus på ambulatorisk blodtrycksövervakning, observerades kliniskt och statistiskt överlägsen sänkning av systoliskt och diastoliskt 24-timmarsblodtryck med trippelkombinationen jämfört med valsartan/hydroklortiazid, valsartan/amlodipin och hydroklortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Verkningsmekanism

Amlodipinkomponenten i Exforge HCT hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt kärlmuskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt relaxerande effekt på den glatta kärlmuskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen och blodtrycket.

Farmakodynamisk effekt

Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-dihydropyridina bindningsställen. De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och glatt kärlmuskulatur är beroende av extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens diastoliska sluttryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet på intakta djur och människa, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare på människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad koronarartärsjukdom.

Klinisk effekt och säkerhet

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5‑10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10‑40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5‑25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller stroke (>6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på <35 mg/dl eller <0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram (20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90‑1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett komponerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25‑1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89‑1,02), p=0,20.

Valsartan

Verkningsmekanism

Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT₁, som ansvarar för de kända effekterna av angiotensin II.

Klinisk effekt och säkerhet

Vid tillförsel av valsartan till patienter med hypertoni reduceras blodtrycket utan att hjärtfrekvensen påverkas.

Efter peroral administrering av en engångsdos ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar och maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 4‑6 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår i 24 timmar efter administreringen. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos generellt inom 2‑4 veckor.

Hydroklortiazid

Verkningsmekanism

Tiaziddiuretika utövar främst sin effekt i njurens distala tubuli. En receptor med hög affinitet i njurbarken har visat sig vara det primära bindningsstället för tiaziddiuretikas aktivitet och hämning av NaCl-transporten i distala tubuli. Tiazider verkar genom hämning av Na⁺Cl^--symportern, möjligen genom att konkurrera om Cl^--bindningsstället, vilket i sin tur påverkar mekanismer för elektrolytreabsorptionen: direkt genom en ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär lika stor grad och indirekt genom den diuretiska verkan, som reducerar plasmavolymen. Konsekvensen blir en ökad reninaktivitet i plasma, ökad aldosteronsekretion och kaliumförlust i urinen samt reduktion av kaliumnivån i serum.

Icke-melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av hydroklortiazid (≥50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för hydroklortiazid: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7–2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0–4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7–10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Exforge HCT för alla grupper av den pediatriska populationen vid essentiell hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Övrigt: Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfallt. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Linjäritet

Amlodipin, valsartan och hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Exforge HCT till normala, friska vuxna, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid efter 6–8 timmar, 3 timmar respektive 2 timmar. Hastigheten och omfattningen av absorptionen av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid från Exforge HCT är desamma som när de administreras som enskilda doseringsformer.

Amlodipin

Absorption

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6‑12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande läkemedel binds till plasmaproteiner.

Metabolism

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter.

Eliminering

Amlodipins elimination från plasma är bifasisk, med en terminal elimineringshalveringstid på 30‑50 timmar. Plasmanivåerna vid steady-state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7‑8 dagar. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av amlodipinmetaboliterna utsöndras i urin.

Valsartan

Absorption

Efter peroral administrering av endast valsartan, uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan inom 2‑4 timmar. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet är 23 %. Intag av föda minskar exponeringen (uppmätt med AUC) för valsartan med cirka 40 % och den maximala plasmakoncentrationen (C_max) med cirka 50 %, även om plasmakoncentrationerna av valsartan cirka 8 timmar efter doseringen är likartade för de patientgrupper som intog föda och för dem som var fastande. Denna minskning av AUC-värdet leder emellertid inte till kliniskt väsentlig minskning av den terapeutiska effekten och valsartan kan därför ges både med och utan föda.

Distribution

Valsartans distributionsvolym vid steady-state efter intravenös administrering är cirka 17 liter, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnaderna i stor omfattning. Valsartan binds kraftigt till serumproteiner (94‑97 %), huvudsakligen serumalbumin.

Metabolism

Valsartan omvandlas inte i så stor utsträckning, eftersom endast cirka 20 % av dosen återvinns som metaboliter. En hydroximetabolit har identifierats i plasma i låga koncentrationer (mindre än 10 % av valsartans AUC-värde). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv.

Eliminering

Valsartan uppvisar multiexponentiell eliminationskinetik (t_½α <1 timme och t_½ß cirka 9 timmar). Valsartan elimineras främst i faeces (cirka 83 % av dosen) och urin (cirka 13 % av dosen), huvudsakligen i oförändrad form. Efter intravenös administrering är valsartans plasmaclearance cirka 2 l/timme och njurclearance 0,62 l/timme (cirka 30 % av totala clearance). Valsartans halveringstid är 6 timmar.

Hydroklortiazid

Absorption

Absorptionen av hydroklortiazid efter en oral dos är snabb (t_max ca 2 timmar). Den genomsnittliga AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Distribution

Den apparenta distributionsvolymen är 4‑8 l/kg. Hydroklortiazid binds till serumproteiner (40‑70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras även i erytrocyter, cirka 3 gånger högre än i plasma.

Metabolism

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form.

Eliminering

Hydroklortiazid elimineras från plasma med en halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Speciella patientgrupper

Barn (yngre än 18 år)

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Äldre (≥65 år)

Tiden till maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos unga och äldre patienter. Hos äldre patienter tenderar amlodipins clearance att avta, vilket medför ökade värden för ytan under kurvan (AUC) och elimineringshalveringstiden. Systemiskt AUC i medeltal för valsartan är 70 % högre hos äldre än hos yngre. Därför krävs försiktighet vid dosökning.

Systemisk exponering för valsartan är något högre hos äldre jämfört med yngre, men detta har inte visats ha någon klinisk betydelse.

Begränsade data tyder på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer jämfört med yngre friska försökspersoner.

Eftersom de tre komponenterna är lika vältolererade hos yngre och äldre patienter, rekommenderas normala doser (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Nedsatt njurfunktion

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion. Som kan förväntas för en substans vars njurclearance endast uppgår till 30 % av totala plasmaclearance, har ingen korrelation observerats mellan njurfunktion och systemisk exponering för valsartan.

Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion kan därför ta den vanliga inledande dosen (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats. Exforge HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, anuri eller som genomgår dialys (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har minskat clearance av amlodipin, med åtföljande ökning av AUC med 40‑60 %. Hos patienter med lätt till måttlig, kronisk leversjukdom är exponeringen för valsartan, (uppmätt med AUC-värdena) i genomsnitt dubbelt så stor som hos friska frivilliga (anpassat efter ålder, kön och vikt). På grund av innehållet av valsartan är Exforge HCT kontraindicerat hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Kontraindikationer).

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

I ett flertal prekliniska säkerhetsstudier som genomförts i flera djurarter med amlodipin, valsartan, hydroklortiazid, valsartan/hydroklortiazid, amlodipin/valsartan och amlodipin/valsartan/hydroklortiazid (Exforge HCT) fanns det inga tecken på systemisk eller organtoxicitet som negativt skulle påverka utvecklingen av Exforge HCT för klinisk användning på människa.

Prekliniska säkerhetsstudier på upp till 13 veckor genomfördes med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid hos råttor. Kombinationen resulterade i förväntad minskning av röda blodkroppars massa (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit och retikulocyter), ökning av ureakväve i serum, ökning av serumkreatinin, ökning av serumkalium, juxtaglomerulär (JG) hyperplasi i njurarna och fokala erosioner i glandulärmagsäcken hos råtta. Alla dessa förändringar var reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod och ansågs vara överdrivna farmakologiska effekter.

Kombinationen av amlodipin/valsartan/hydroklortiazid har inte testats för genotoxicitet eller karcinogenicitet, eftersom det inte fanns några tecken på en interaktion mellan dessa substanser, som har funnits på marknaden under en lång tid. Men amlodipin, valsartan och hydroklortiazid har testats individuellt för genotoxicitet och karcinogenicitet med negativt resultat.

Amlodipin

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m²). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m²) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Valsartan

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Hos råtta ledde toxiska doser (600 mg/kg/dag) till modern under dräktighetens sista dagar och under digivningen till sämre överlevnad, sämre viktökning och försenad utveckling (lösgörande av ytteröra och öppnande av hörselgång) hos avkomman (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). Dessa doser hos råtta (600 mg/kg/dag) är ca 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m² (beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).

I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser valsartan (200–600 mg/kg) en sänkning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit) hos råtta, samt tecken på förändringar i njurhemodynamik (något förhöjd urea i blodet, renal tubulär hyperplasi och basofili hos hanråttor). Dessa doser hos råtta (200 till 600 mg/kg/dag) är ca 6 och 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m² (beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).

Jämförbara doser gav likartade förändringar hos marmosetter, även om de var allvarligare, särskilt i njurarna där förändringarna utvecklades till nefropati med förhöjda värden för urea i blodet och kreatinin.

Hypertrofi i njurarnas juxtaglomerulära celler sågs hos båda arterna. Alla förändringar ansågs vara orsakade av valsartans farmakologiska effekt, som ger långvarig hypotension, särskilt hos marmosetter. Vid terapeutiska doser av valsartan hos människa, tycks hypertrofin av renala juxtaglomerulära celler sakna relevans.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos, substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos, substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Makrogol 4000

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos, substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Makrogol 4000

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos, substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Makrogol 4000

Talk

Gul järnoxid (E172)

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos, substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Makrogol 4000

Talk

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

2 år

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EXFORGE HCT tabletti, kalvopäällysteinen
5/160/12,5 mg (L:ei) 28 fol (12,13 €), 98 fol (25,89 €)
10/160/12,5 mg (L:ei) 28 fol (14,09 €), 98 fol (28,40 €)
10/320/25 mg (L:ei) 28 fol (18,54 €), 98 fol (38,66 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC-blister. En blister innehåller 7, 10 eller 14 filmdragerade tabletter.

Förpackningsstorlekar: 14, 28, 30, 56, 90, 98 eller 280 filmdragerade tabletter.

Multipelförpackningar med 280 filmdragerade tabletter bestående av 20 kartonger, vardera innehållande 14 tabletter.

Perforerade PVC/PVDC-endosblister för sjukhusanvändning:

Förpackningsstorlekar: 56, 98 eller 280 filmdragerade tabletter.

Multipelförpackningar med 280 filmdragerade tabletter, bestående av 4 kartonger, vardera innehållande 70 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Vita, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VCL” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 15 mm (längd) x 5,9 mm (bredd).

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Blekgula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VDL” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 15 mm (längd) x 5,9 mm (bredd).

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Gula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VEL” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 15 mm (längd) x 5,9 mm (bredd).

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Brungula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VHL” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 15 mm (längd) x 5,9 mm (bredd).

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Brungula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VFL” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 19 mm (längd) x 7,5 mm (bredd).

Inga särskilda anvisningar.

EXFORGE HCT tabletti, kalvopäällysteinen
5/160/12,5 mg 28 fol, 98 fol
10/160/12,5 mg 28 fol, 98 fol
10/320/25 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DX01

11.02.2025