LESCOL DEPOT depottablett 80 mg

Aktiv substans: fluvastatin (som fluvastatinnatrium)

En depottablett innehåller 84,24 mg fluvastatinnatrium motsvarande 80 mg fluvastatin som fri syra.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett

Dyslipidemi

Behandling av vuxna med primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som ett tillägg till diet när effekten av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t ex motion, viktnedgång) är otillräcklig.

Sekundär prevention vid koronar hjärtsjukdom

Sekundär prevention av större kardiovaskulära händelser hos vuxna med koronar hjärtsjukdom efter ballongdilatation (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering

Vuxna

Dyslipidemi

Innan behandling med Lescol Depot inleds, ska patienten hålla en kolesterolsänkande standarddiet, som bör fortsätta under behandlingen.

Start- och underhållsdoser bör anpassas individuellt enligt utgångsnivån för LDL-C och behandlingsmålet som ska uppnås.

Det rekommenderade doseringsintervallet är 20 till 80 mg/dag. För patienter som behöver en sänkning av LDL-C på < 25 % kan en startdos på 20 mg fluvastatin ges på kvällen. För patienter som behöver en sänkning av LDL-C på ≥ 25 %, är rekommenderad startdos 40 mg fluvastatin på kvällen. Dosen kan titreras upp till en maximal dos på 80 mg fluvastatin dagligen, given antingen som engångsdos (en Lescol Depot 80 mg depottablett) när som helst på dygnet eller som en 40 mg fluvastatindos två gånger dagligen (en dos på morgonen och en på kvällen).

Maximal lipidsänkande effekt efter en given dos erhålls inom 4 veckor. Dosjusteringar ska göras med minst 4 veckors intervall.

Sekundär prevention vid koronar hjärtsjukdom

Hos patienter med koronar hjärtsjukdom är lämplig daglig dos efter ballongdilatation 80 mg.

Lescol Depot är effektivt som monoterapi. När Lescol Depot används i kombination med kolestyramin eller andra resiner, ska det ges minst 4 timmar efter resinet för att undvika signifikant interaktion då läkemedlet binds till resinet. I de fall då samtidig användning med fibrater eller niacin är nödvändig, ska nyttan och riskerna med samtidig behandling noggrant övervägas (för användning med fibrater eller niacin se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Innan behandling med fluvastatin inleds hos barn och ungdomar från 9 år och äldre med heterozygot familjär hyperkolesterolemi ska patienten påbörja en kolesterolsänkande standarddiet som bör fortsätta under behandlingen.

Rekommenderad startdos är 20 mg fluvastatin. Dosjusteringar ska göras med 6 veckors intervall. Doseringen ska anpassas individuellt baserat på nivån för LDL-C och behandlingsmålet som ska uppnås. Den maximala dygnsdosen är 80 mg antingen som 40 mg fluvastatin som kapslar två gånger dagligen eller som en Lescol Depot 80 mg depottablett en gång dagligen.

Användning av fluvastatin i kombination med nikotinsyra, kolestyramin, eller fibrater hos barn och ungdomar har inte studerats.

Lescol Depot har endast studerats hos barn från 9 år och äldre med heterozygot familjär hyperkolesterolemi.

Nedsatt njurfunktion

Lescol Depot elimineras via levern, varvid mindre än 6 % av administrerad dos utsöndras via urinen.

Farmakokinetiken för fluvastatin kvarstår oförändrad hos patienter med mild till svår njurinsufficiens.

Ingen dosjustering är därför nödvändig för dessa patienter. Emellertid, på grund av begränsad erfarenhet av doser > 40 mg/dag vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 0,5 ml/s eller 30 ml/min), bör dessa doser påbörjas med försiktighet.

Nedsatt leverfunktion

Lescol Depot är kontraindicerat för patienter med aktiv leversjukdom eller oförklarliga kvarstående förhöjningar av serumtransaminaser (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos denna åldersgrupp.

Administreringssätt

Lescol Depot tabletter kan tas med mat eller på tom mage och ska sväljas hela med ett glas vatten.

Lescol Depot är kontraindicerat:

• För patienter med överkänslighet mot fluvastatin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• För patienter med aktiv leversjukdom eller oförklarliga kvarstående förhöjningar av serumtransaminaser (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet och Biverkningar).
• Under graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Leverfunktion

Efter introduktionen på marknaden har fall av både dödlig och icke-dödlig leversvikt relaterade till vissa statiner, inklusive Lescol Depot, rapporterats. Även om ett orsakssamband med Lescol Depot-behandling inte har påvisats, bör patienterna rådas att rapportera alla eventuella symtom eller tecken på leversvikt (t ex illamående, kräkningar, aptitlöshet, gulsot, nedsatt hjärnfunktion, lätt att få blåmärken eller blöda) och utsättning av behandlingen bör övervägas.

Liksom för andra lipidsänkande medel rekommenderas att leverfunktionsprover tas innan behandlingen påbörjas, 12 veckor efter att behandlingen påbörjats eller efter dosökning och därefter med jämna intervall hos alla patienter. Om det sker en höjning av aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) med mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet och de förhöjda värdena kvarstår under lång tid ska behandlingen avbrytas. I mycket sällsynta fall har hepatit observerats, möjligen läkemedelsrelaterad, som försvunnit när behandlingen satts ut.

Försiktighet bör iakttas när Lescol Depot administreras till patienter med tidigare leversjukdom eller högt alkoholintag i anamnesen.

Skelettmuskulatur

Myopati har rapporterats i sällsynta fall med fluvastatin. Muskelinflammation och rabdomyolys har rapporterats i mycket sällsynta fall. Hos patienter med oförklarliga diffusa myalgier, muskelömhet eller muskelsvaghet och/eller markerad höjning av kreatinkinas- (CK-) värden, ska myopati, muskelinflammation eller rabdomyolys övervägas. Patienterna ska därför uppmanas att omgående rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelömhet eller muskelsvaghet speciellt i samband med sjukdomskänsla eller feber.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

Interaktion med fusidinsyra

Lescol Depot får inte administreras samtidigt med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter att behandlingen med fusidinsyra avslutats. Hos patienter för vilka systemisk behandling med fusidinsyra anses nödvändig bör statinbehandlingen avbrytas för hela den tid som behandling med fusidinsyra pågår. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några fall som lett till döden) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt Interaktioner). Patienterna bör uppmanas att kontakta läkare omedelbart om de upplever symtom på muskelsvaghet, muskelsmärta eller muskelömhet.

Statinbehandlingen kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall, då förlängd systemisk fusidinsyra behandling behövs, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, bör samtidig administrering av Lescol Depot endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

Kreatinkinasmätning

Det finns för närvarande inget belägg för att kräva rutinmässig kontroll av totalkreatinkinasvärdet i plasma eller andra muskelenzymnivåer hos symtomfria patienter som behandlas med statiner. Ska kreatinkinasvärdet bestämmas ska det inte göras efter kraftig fysisk ansträngning eller då någon annan möjlig orsak till förhöjt CK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras.

Före behandling

Liksom alla andra statiner, ska fluvastatin förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys och dess komplikationer. Ett kreatinkinasvärde bör bestämmas före behandling med fluvastatin i följande situationer:

• Nedsatt njurfunktion
• Hypotyreos
• Känd anamnes av ärftliga muskelsjukdomar, personlig eller i familjen
• Tidigare muskeltoxicitet vid behandling med statiner eller fibrater
• Alkoholmissbruk
• Sepsis
• Hypotension
• Efter hård muskelträning
• Omfattande kirurgisk operation
• Svåra metabola, endokrina eller elektrolytrubbningar
• Hos äldre (> 70 år), ska nödvändigheten av dessa bestämningar beaktas utifrån förekomst av andra predisponerande faktorer för rabdomyolys.

I sådana situationer ska en risk-nyttabedömning av behandlingen göras och klinisk övervakning rekommenderas. Om CK-värdet är klart förhöjt före behandlingsstart (> 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet), ska värdet åter bestämmas inom 5 till 7 dagar för att bekräfta resultatet. Om CK-värdet förblir klart förhöjt (> 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet) före behandlingsstart, ska behandling inte inledas.

Under behandling

Om muskelsymtom som muskelsmärtor, muskelsvaghet eller kramper inträffar hos patienter som behandlas med fluvastatin, bör deras CK-värden bestämmas. Behandlingen bör upphöra om dessa värden är klart förhöjda (> 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet).

Om muskelsymtomen är svåra och ger dagliga besvär, även om CK-värdena är förhöjda till ≤ 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet, bör man överväga att upphöra med behandlingen.

Skulle symtomen upphöra och CK-värdena återgår till de normala, kan återinsättning av fluvastatin eller en annan statin övervägas med en lägre dos och under noggrann övervakning.

Risken för myopati har rapporterats vara förhöjd hos patienter som får immunsuppressiva läkemedel (inklusive ciklosporin), fibrater, nikotinsyra eller erytromycin tillsammans med andra HMG-CoA-reduktashämmare. Enstaka fall av myopati har rapporterats efter godkännandet för försäljning vid samtidig behandling med fluvastatin och ciklosporin, samt fluvastatin och kolkiciner. Lescol Depot ska användas med försiktighet hos patienter som får sådana läkemedel samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Interstitiell lungsjukdom

I sällsynta fall har interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar). Sjukdomen kan innebära symtom som dyspné, torrhosta och försämrat allmäntillstånd (trötthet, viktnedgång och feber). Behandling med statiner bör avbrytas om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom.

Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver sedvanlig diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av den gynnsamma effekten på blodkärlen och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l; BMI >30 kg/m²; förhöjda triglycerider; hypertension) ska övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella behandlingsriktlinjer.

Myasthenia gravis eller okulär myasteni

I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt Biverkningar). Lescol Depot ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

För patienter under 18 år har effekt och säkerhet för behandlingsperioder längre än två år inte studerats. Det finns inga data tillgängliga om effekten av långtidsbehandling på fysisk, psykisk och sexuell utveckling. Långtidseffekten av Lescol Depot-behandling under barndomen på morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte studerats (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Fluvastatin har bara undersökts hos minst 9 år gamla barn med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (för detaljer, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). De potentiella riskerna och nyttan bör noggrant utvärderas innan behandling för prepubertala barn inleds, eftersom data om användningen i denna grupp är mycket begränsade.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi

Inga data finns tillgängliga om användning av fluvastatin hos patienter med den mycket sällsynta sjukdomen homozygot familjär hyperkolesterolemi.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Fibrater och niacin

Samtidig administrering av fluvastatin och bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin (nikotinsyra) hade ingen kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten för fluvastatin eller det andra lipidsänkande medlet. Då en ökad risk för myopati och/eller rabdomyolys har setts hos patienter som fått HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med dessa substanser, bör nyttan och riskerna med samtidig behandling noga övervägas och dessa kombinationer ska endast användas med särskild försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kolkiciner

Muskeltoxicitet, inkluderande muskelsmärta och -svaghet samt rabdomyolys, har i enstaka fall rapporterats vid samtidig administrering av kolkiciner. Nyttan och riskerna med samtidig behandling bör noga övervägas och dessa kombinationer bör endast användas med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ciklosporin

Resultat från studier med njurtransplanterade patienter tyder på att fluvastatins biotillgänglighet (upp till 40 mg/dag) inte är kliniskt signifikant förhöjd hos patienter med stabilt inställd dos av ciklosporin. Resultat från en annan studie, där Lescol Depot tabletter (80 mg fluvastatindepottabletter) administrerades till njurtransplanterade patienter med stabilt inställd dos av ciklosporin, visade att fluvastatins exponering (AUC) och högsta koncentration (C_max) ökade tvåfaldigt jämfört med tidigare data från friska frivilliga. Även om ökningen av fluvastatinnivåerna inte var kliniskt signifikant bör denna kombination användas med försiktighet. Lägsta möjliga startdos och underhållsdos för fluvastatin ska användas om det ges i kombination med ciklosporin.

Lescol Depot tabletter (80 mg fluvastatindepottabletter) hade ingen effekt på biotillgängligheten för ciklosporin när det gavs samtidigt.

Warfarin och andra kumarinderivat

Hos friska frivilliga påverkades inte plasmanivåerna av warfarin eller protrombintiden negativt vid samtidig administrering av fluvastatin och warfarin (enkeldos) jämfört med warfarin givet ensamt.

Emellertid har enskilda fall av blödning och/eller ökning av protrombintid rapporterats som mycket sällsynt biverkning hos patienter som fått fluvastatin samtidigt med warfarin eller andra kumarinderivat. Protrombintiden bör övervakas då fluvastatinbehandling inleds, avslutas och då dosen ändras hos patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat.

Rifampicin

Administrering av fluvastatin till friska frivilliga som förbehandlats med rifampicin resulterade i en 50 % minskning av fluvastatins biotillgänglighet. Trots att det för närvarande inte finns några kliniska bevis för att den lipidsänkande effekten hos fluvastatin ändras, kan justering av fluvastatindosen vara nödvändig hos patienter som genomgår långtidsbehandling med rifampicin (t ex behandling av tuberkulos) för att säkerställa en tillfredsställande sänkning av lipidnivåerna.

Orala antidiabetika

För patienter som behandlas med orala sulfonureider (glibenklamid [glyburid], tolbutamid) för icke-insulinberoende (typ 2-) diabetes mellitus leder tillägg av fluvastatin inte till någon kliniskt signifikant ändring i glykemisk kontroll. Hos patienter med typ 2-diabetes (n=32) behandlade med glibenklamid ökade medelvärdet för C_max, AUC och t_½ för glibenklamid med ca 50 %, 69 % respektive 121 % vid samtidig administrering av fluvastatin (40 mg två gånger dagligen under 14 dagar). Glibenklamid (5 till 20 mg/dag) ökade medelvärdet för C_max och AUC för fluvastatin med 44 % respektive 51 %. I denna studie sågs inga förändringar i glukos-, insulin- och C-peptidnivåer. Patienter som behandlas med glibenklamid (glyburid) och fluvastatin samtidigt ska dock fortsatt övervakas när fluvastatindosen ökas till 80 mg per dag.

Gallsyrebindare

Fluvastatin ska ges minst 4 timmar efter ett resin (t ex kolestyramin) för att undvika en signifikant interaktion pga läkemedlets bindning till resinet.

Flukonazol

Vid administrering av fluvastatin till friska frivilliga som förbehandlats med flukonazol (CYP2C9-hämmare) sågs en ökning av exponeringen för fluvastatin (AUC) och den högsta koncentrationen (C_max) med ca 84 % resp. 44 %. Även om det inte var kliniskt klarlagt att säkerhetsprofilen för fluvastatin ändrades hos patienterna som förbehandlats med flukonazol i 4 dagar, ska fluvastatin användas med försiktighet i kombination med flukonazol.

Histamin-2-receptorantagonister och protonpumpshämmare

Samtidig administrering av fluvastatin och cimetidin, ranitidin eller omeprazol resulterar i en ökning av biotillgängligheten för fluvastatin, vilket emellertid är utan klinisk betydelse.

Fenytoin

Förändringarna i fenytoins farmakokinetik vid samtidigt intag av fluvastatin är relativt små och inte kliniskt signifikanta. Rutinövervakning av plasmanivåer av fenytoin är därför tillräckligt vid samtidigt intag av fluvastatin.

Kardiovaskulära läkemedel

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner har setts när fluvastatin administreras samtidigt med propranolol, digoxin, losartan, klopidogrel eller amlodipin. Baserat på farmakokinetiska data är det inte nödvändigt med särskild övervakning eller dosjustering när fluvastatin administreras samtidigt med dessa läkemedel.

Itrakonazol och erytromycin

Samtidig administrering av fluvastatin och de potenta cytokrom P450 (CYP) 3A4-hämmarna itrakonazol och erytromycin hade minimal effekt på fluvastatins biotillgänglighet. Eftersom detta enzym har ringa påverkan på metabolismen av fluvastatin, antas andra CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, ciklosporin) sannolikt inte påverka fluvastatins biotillgänglighet.

Fusidinsyra

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller både och) är tillsvidare okänd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några fall som lett till döden) hos patienter som fått denna kombination.

Om systemisk behandling med fusidinsyra är nödvändig, bör behandlingen med Lescol Depot avbrytas för hela den tid som behandling med fusidinsyra pågår. Se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Grapefruktjuice

Baserat på fluvastatins avsaknad av interaktioner med andra CYP3A4-substrat förväntas inte fluvastatin interagera med grapefruktjuice.

Kvinnor som kan bli gravida

Kvinnor som kan bli gravida ska använda en tillförlitlig preventivmetod.

Om en patient blir gravid under behandling med Lescol Depot ska behandlingen avbrytas.

Graviditet

Det finns otillräckliga data om användning av fluvastatin under graviditet.

Då HMG-CoA-reduktashämmare minskar syntesen av kolesterol och möjligen av andra biologiskt aktiva substanser som härstammar från kolesterol, kan de eventuellt orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor. Därför är Lescol Depot kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning

Baserat på prekliniska data antas det att fluvastatin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det finns otillräckligt med information om effekterna av fluvastatin hos nyfödda/spädbarn.

Lescol Depot är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

I djurförsök observerades inga effekter på hanens och honans fertilitet.

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

De vanligast rapporterade biverkningarna är lindriga mag-tarmsymtom, sömnlöshet och huvudvärk.

Biverkningarna (Tabell 1) är listade enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Inom varje systemorganklass är biverkningarna rangordnade efter frekvens, den mest frekventa först. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna är baserade på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar

* Baserat på erfarenheter av Lescol (fluvastatin) efter introduktionen på marknaden enligt spontana fallrapporter och litteraturstudier. Eftersom dessa reaktioner rapporterats frivilligt i en population av okänd storlek är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt beräkna frekvensen, som därför kategoriseras som okänd.

Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

• sömnstörningar, inklusive sömnlöshet och mardrömmar
• minnesförlust
• sexuell dysfunktion
• depression
• diabetes mellitus: Frekvensen är beroende av riskfaktorer (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l; BMI > 30 kg/m²; förhöjda triglycerider; hypertoni).
• tendinopati; ibland med senruptur som komplikation

Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Säkerheten för fluvastatin hos barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats hos 114 patienter i åldrarna 9 till 17 år i två öppna icke-jämförande kliniska studier och befanns vara liknande den man sett hos vuxna. I ingendera studien sågs någon effekt på tillväxt eller sexuell mognad. Möjligheterna för studierna att påvisa behandlingseffekter av den här typen var dock små.

Laboratorievärden

Biokemiska avvikelser i leverfunktionen förekommer i samband med behandling med HMG-CoA-reduktashämmare och andra lipidsänkande läkemedel. Baserat på poolade analyser av kontrollerade kliniska studier sågs bekräftade ökningar av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet hos 0,2 % av dem som fått fluvastatinkapslar 20 mg/dag, hos 1,5 % till 1,8 % av dem som fått fluvastatinkapslar 40 mg/dag, hos 1,9 % av dem som fått Lescol Depot depottabletter 80 mg/dag och hos 2,7 % till 4,9 % av dem som fått fluvastatinkapslar 40 mg två gånger dagligen. Majoriteten av patienterna med dessa onormala biokemiska värden var asymtomatiska. Markant förhöjda CK-värden till mer än 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet har setts hos ett mycket litet antal patienter (0,3–1,0 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

I dagsläget finns begränsad erfarenhet av överdosering med fluvastatin. Specifik behandling saknas för överdosering med Lescol Depot. Inträffar överdosering ska patienten ges symtomatisk och understödjande behandling efter behov. Leverfunktionsprover och S-CK-värden ska följas.

Farmakoterapeutisk grupp: HMG CoA-reduktashämmare, ATC-kod: C10AA04.

Fluvastatin är en helsyntetisk, kolesterolsänkande, kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, som katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonsyra, en prekursor till olika steroler, däribland kolesterol. Fluvastatins effekt utövas huvudsakligen i levern och det är ett racemat av de två erytroenantiomererna av vilka den ena utövar farmakologisk effekt. Hämningen av kolesterolbiosyntesen reducerar mängden kolesterol i levercellerna. Detta stimulerar syntesen av LDL-receptorer och därigenom ökar upptaget av LDL-partiklar. Det slutliga resultatet av dessa mekanismer är en sänkning av plasmakoncentrationen av kolesterol.

Lescol Depot reducerar totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG), samt ökar HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi.

I 12 placebokontrollerade studier hos patienter med Typ IIa och IIb hyperlipoproteinemi, administrerades Lescol kapslar (fluvastatin) ensamt till 1621 patienter i dygnsdoserna 20 mg, 40 mg och 80 mg (40 mg två gånger dagligen) under minst 6 veckor. I en 24-veckors analys resulterade dagliga doser på 20 mg, 40 mg och 80 mg i dosrelaterad reduktion av total-C, LDL-C, Apo B och triglycerider och höjning av HDL-C (se Tabell 2).

I tre pivotala studier med 24 veckors aktiv behandling administrerades Lescol Depot (80 mg fluvastatindepottabletter) till fler än 800 patienter och jämfördes med Lescol (fluvastatinkapslar) 40 mg, en eller två gånger dagligen. Lescol Depot 80 mg, given som daglig engångsdos, reducerade signifikant total-C, LDL-C, triglycerider och Apo B (se Tabell 2).

Terapeutiskt svar erhölls inom 2 veckor och maximalt svar inom 4 veckor. Efter 4 veckors behandling var mediansänkningen av LDL-C 38 % och vid 24 veckor (ändpunkt) var mediansänkningen av LDL-C 35 %. Signifikant ökning av HDL-C kunde också ses.

Tabell 2 Medianvärdet av den procentuella förändringen av lipidparametrar från utgångsnivån till vecka 24 Placebokontrollerade studier (fluvastatin 20 mg och 40 mg kapslar) och kontrollerade studier med aktivt jämförelsepreparat (Lescol Depot)

¹ Data för fluvastatin 20 mg och 40 mg kapslar från 12 placebokontrollerade studier

² Data för Lescol Depot 80 mg depottabletter från tre 24-veckors kontrollerade studier

I “Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study” (LCAS), utvärderades fluvastatins effekt på koronar ateroskleros med kvantitativ koronarangiografi hos manliga och kvinnliga patienter (35 till 75 år gamla) med kranskärlssjukdom och utgångsnivåer för LDL-C på 3,0 till 4,9 mmol/l (115 till 190 mg/dl). I denna randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska prövning behandlades 429 patienter med antingen fluvastatin 40 mg/dag eller placebo. Kvantitativa koronarangiogram utvärderades vid behandlingsstart och efter 2,5 års behandling och var utvärderingsbara hos 340 av 429 patienter. Under 2,5 år saktade fluvastatinbehandlingen ned progressionen av koronaraterosklerosförändringar med 0,072 mm (95 % konfidensintervall för behandlingsskillnad ‑0,1222 till ‑0,022 mm) mätt som förändring i minsta lumendiametern (fluvastatin ‑0,028 mm mot placebo ‑0,100 mm). Ingen direkt korrelation mellan de angiografiska resultaten och risken för kardiovaskulära händelser har visats.

I “Lescol Intervention Prevention Study” (LIPS) utvärderades fluvastatins effekt på större hjärthändelser (major adverse cardiac events, MACE, dvs hjärtdöd, icke-fatal hjärtinfarkt och koronar revaskularisering) hos patienter med koronar hjärtsjukdom som tidigare genomgått en första, lyckad perkutan koronarintervention. I studien ingick både manliga och kvinnliga patienter (18 till 80 år gamla) med utgångsnivåer för total-C från 3,5 till 7,0 mmol/l (135 till 270 mg/dl).

I denna randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade prövning reducerade fluvastatin (n=844), givet som fluvastatin 80 mg dagligen under 4 år, signifikant risken för första större hjärthändelse med 22 % (p=0,013) jämfört med placebo (n=833).

Det primära effektmåttet, MACE, förekom hos 21,4 % av patienterna som behandlades med fluvastatin jämfört med 26,7 % av patienterna som behandlades med placebo (absoluta riskskillnaden: 5,2 %, 95 % CI: 1,1 till 9,3). Dessa fördelaktiga effekter noterades särskilt hos patienter med diabetes mellitus och hos patienter med sjukliga förändringar i flera kranskärl.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Säkerhet och effekt av Lescol (fluvastatinkapslar) och Lescol Depot (fluvastatindepottabletter) hos barn och ungdomar i åldrarna 9–16 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i två öppna, okontrollerade studier med 2 års behandling. 114 patienter (66 pojkar och 48 flickor) behandlades med fluvastatin givet som antingen kapslar (20 mg/dag till 40 mg två gånger dagligen) eller som Lescol Depot 80 mg depottabletter en gång dagligen enligt ett dostitreringsschema baserat på responsen för LDL-C.

Den första studien inkluderade 29 prepubertala pojkar, 9–12 år, som hade en LDL-C-nivå > 90:e percentilen för åldersgruppen och en förälder med primär hyperkolesterolemi och antingen prematur ischemisk hjärtsjukdom eller senxantom i familjen. Genomsnittligt utgångsvärde för LDL-C var 226 mg/dl motsvarande 5,8 mmol/l (intervall: 137–354 mg/dl, motsvarande 3,6–9,2 mmol/l). Alla patienter behandlades inledningsvis med fluvastatinkapslar 20 mg dagligen med dosjustering var 6:e vecka till 40 mg dagligen och sedan 80 mg dagligen (40 mg två gånger dagligen) för att uppnå ett målvärde för LDL-C på 96,7 till 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l till 3,2 mmol/l).

Den andra studien inkluderade 85 pojkar och flickor, 10 till 16 år gamla, som hade LDL-C > 190 mg/dl (motsvarande 4,9 mmol/l) eller LDL-C > 160 mg/dl (motsvarande 4,1 mmol/l) och en eller flera riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom, eller LDL-C > 160 mg/dl (motsvarande 4,1 mmol/l) och en påvisad defekt i LDL-receptorn. Genomsnittligt utgångsvärde för LDL-C var 225 mg/dl (motsvarande 5,8 mmol/l) (intervall: 148–343 mg/dl motsvarande 3,8–8,9 mmol/l). Alla patienter behandlades inledningsvis med fluvastatinkapslar 20 mg dagligen med dosjustering var 6:e vecka till 40 mg dagligen och sedan 80 mg dagligen (Lescol Depot 80 mg depottablett) för att uppnå ett målvärde för LDL-kolesterol på < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller postpubertala (n=69 effektvärderade).

I den första studien (prepubertala pojkar) minskade dagliga doser av Lescol 20 till 80 mg plasmanivåerna av totalkolesterol och LDL-C med 21 % respektive 27 %. Det genomsnittligt uppnådda LDL-C var 161 mg/dl motsvarande 4,2 mmol/l (intervall: 74–336 mg/dl motsvarande 1,9–8,7 mmol/l). I den andra studien (pojkar och flickor i puberteten eller postpubertala), minskade dagliga doser av Lescol 20 till 80 mg plasmanivåerna av totalkolesterol och LDL-C med 22 % respektive 28 %. Det genomsnittligt uppnådda LDL-kolesterolet var 159 mg/dl motsvarande 4,1 mmol/l (intervall: 90–295 mg/dl motsvarande 2,3–7,6 mmol/l).

För majoriteten av patienterna i bägge studierna (83 % i första studien och 89 % i den andra) titrerades dosen upp till den maximala dagliga dosen 80 mg. I slutet av studierna hade 26 till 30 % av patienterna i bägge studierna uppnått det uppställda målet på LDL-kolesterol < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Absorption

Fluvastatin absorberas snabbt och fullständigt (98 %) efter peroral administrering av en lösning till fastande frivilliga. Efter peroral administrering av Lescol Depot depottabletter (fluvastatin) och jämförd med kapslar var absorptionshastigheten av fluvastatin nästan 60 % lägre, och fluvastatin kvarstod i kroppen (mean residence time) ungefär 4 timmar längre. Efter intag av mat absorberas substansen långsammare.

Distribution

Fluvastatin utövar sin huvudsakliga effekt i levern som också är det huvudsakliga organet för dess metabolism. Den absoluta biotillgängligheten uppskattad från systemisk blodkoncentration är 24 %. Den skenbara distributionsvolymen (Vz/f) för läkemedlet är 330 liter. Mer än 98 % av det cirkulerande läkemedlet är bundet till plasmaproteiner, och dess bindning påverkas varken av fluvastatinkoncentrationen, warfarin, salicylsyra eller glyburid.

Metabolism

Fluvastatin metaboliseras huvudsakligen i levern. Komponenterna som cirkulerar i blodet är fluvastatin och den farmakologiskt inaktiva N-desisopropylpropionsyrametaboliten. De hydroxylerade metaboliterna har farmakologisk aktivitet, men cirkulerar inte systemiskt.

Det finns flera, alternativa cytokrom P450 (CYP450)-metaboliseringsvägar för biotransformering av fluvastatin och fluvastatins metabolism är därmed relativt okänslig för CYP450-hämning.

Fluvastatin hämmade enbart metabolismen för ämnen som metaboliseras av CYP2C9. Trots den potential för kompetitiv interaktion som förekommer mellan fluvastatin och ämnen som är CYP2C9-substrat, som diklofenak, fenytoin, tolbutamid och warfarin, tyder kliniska data på att denna interaktion är osannolik.

Eliminering

Efter administration av 3H-fluvastatin till friska frivilliga är utsöndrad radioaktivitet ungefär 6 % i urin och 93 % i faeces, och fluvastatin utgör mindre än 2 % av totalt utsöndrad radioaktivitet. Plasmaclearance (CL/f) för fluvastatin hos människa är beräknad till 1,8 ± 0,8 l/min. Steady-stateplasmakoncentrationer för fluvastatin visar inte på ackumulering efter administration av 80 mg dagligen. Efter peroral administrering av 40 mg Lescol var den terminala halveringstiden i eliminationsfasen för fluvastatin 2,3 ± 0,9 timmar.

Särskilda patientgrupper

Plasmakoncentrationen för fluvastatin varierar inte med ålder eller kön hos befolkningen i allmänhet.

Emellertid sågs ökat behandlingssvar hos kvinnor och äldre personer. Då fluvastatin till största delen elimineras via gallvägarna och utsätts för signifikant presystemisk metabolism, finns en möjlig risk för läkemedelsackumulering hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Farmakokinetiska data för barn saknas.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- och utvecklingstoxicitet visade inte några andra risker för människa än väntat utgående från den farmakologiska verkningsmekanismen. En rad förändringar som är typiska för HMG-CoA-reduktashämmare har identifierats i toxikologiska studier. Baserat på kliniska observationer rekommenderas redan att leverfunktionsprover tas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Toxicitet hos djur var antingen inte relevant för humant bruk eller inträffade vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Trots de teoretiska överväganden som rör kolesterolets roll i embryots utveckling, tyder inte djurförsök på någon embryotoxisk eller teratogen potential för fluvastatin.

Lescol Depot 80 mg depottabletter:

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Hydroxipropylcellulosa

Kaliumvätekarbonat

Povidon

Magnesiumstearat

Filmhölje:

Hypromellos

Makrogol 8000

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Lescol Depot 80 mg depottabletter förpackade i HDPE-burk och Alu/Alu-blisterförpackning:

3 år.

Lescol Depot 80 mg depottabletter:

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LESCOL DEPOT depottabletti
80 mg (L:ei) 28 fol (15,20 €), 98 fol (41,96 €)

PF-selosteen tieto

Lescol Depot 80 mg depottabletter:

Plastburkar av HDPE.

Förpackningar med 28, 30, 50, 98 och 100 (2x50 eller 1x100) st depottabletter.

Sjukhusförpackningar med 300 (15x20) och 600 (30x20) st depottabletter.

Alu/Alu-blisterförpackning (7 eller 14 depottabletter per tablettkarta)

Förpackning med 7, 14, 28 (4x7 eller 2x14), 28 (perforerat endosblister), 30, 42, 49 (7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 och 98 (14x7 eller 7x14) st depottabletter.

Sjukhusförpackning med 28, 56, 98 och 490 depottabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Gula, runda, något bikonvexa filmdragerade tabletter med avfasade kanter, cirka 10 mm i diameter, märkta ”LE” på ena sidan.

Inga särskilda anvisningar.

LESCOL DEPOT depottabletti
80 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206), Periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) (211).
• Peruskorvaus (40 %).

C10AA04

23.01.2024