ERBITUX infusionsvätska, lösning 5 mg/ml

En ml infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg cetuximab.

En injektionsflaska à 20 ml innehåller 100 mg cetuximab.

En injektionsflaska à 100 ml innehåller 500 mg cetuximab.

Cetuximab är en chimär monoklonal IgG₁-antikropp framställd i en cellinje från däggdjur (Sp2/0) genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Infusionsvätska, lösning.

Erbitux är indicerat för behandling av patienter med epidermal tillväxtfaktor (EGFR)-uttryckande, RAS vildtyp metastaserande kolorektalcancer

• i kombination med irinotekanbaserad kemoterapi,

• vid första linjens behandling i kombination med FOLFOX,

• som monoterapi till patienter som inte svarat på oxaliplatin- och irinotekanbaserad terapi och som är intoleranta mot irinotekan.

För mer information, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Erbitux är indicerat för behandling av vuxna patienter med BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer

• i kombination med enkorafenib och FOLFOX som första linjens behandling.

• i kombination med enkorafenib hos patienter som tidigare fått systemisk behandling.

För mer information, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper, för patienturval baserat på biomarkörer, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Erbitux är indicerat för behandling av patienter med skivepitelcancer i huvud och hals

• i kombination med strålbehandling för lokalt avancerad sjukdom,

• i kombination med platinabaserad kemoterapi för recidiverande och/eller metastaserande sjukdom.

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkeaineiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä.

Erbitux skall ges under ledning av läkare med erfarenhet av användning av antitumorala läkemedel. Noggrann övervakning krävs under infusionen och under minst 1 timme efter avslutad infusion. Tillgång till akututrustning måste säkerställas.

Dosering

Före den första infusionen måste patienten premedicineras med ett antihistamin och en kortikosteroid minst 1 timme före administrering av cetuximab. Denna premedicinering rekommenderas före alla påföljande infusioner.

Kolorektal cancer

RAS vildtyp metastaserande kolorektalcancer

Cetuximab används i kombination med kemoterapi eller som monoterapi hos patienter med RAS vildtyp metastaserande kolorektal cancer (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Innan behandling med Erbitux påbörjas måste vildtyp RAS (KRAS och NRAS) ha påvisats. Mutationsstatus ska bestämmas av ett erfaret laboratorium med validerade testmetoder för detektion av KRAS‑mutationer (exon 2, 3 och 4) och NRAS‑mutationer (exon 2, 3 och 4) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Erbitux kan ges en gång per vecka eller varannan vecka.

Dosering en gång per vecka

Erbitux ges en gång per vecka. Den första dosen är 400 mg cetuximab per m² kroppsyta. Samtliga påföljande veckodoser är 250 mg/m².

Dosering varannan vecka

Erbitux ges en gång varannan vecka. Varje dos är 500 mg cetuximab per m² kroppsyta.

BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer

Cetuximab används i kombination med enkorafenib och FOLFOX eller enkorafenib hos patienter med BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Innan behandling med Erbitux påbörjas måste BRAF V600E-mutation ha påvisats. Mutationsstatus ska bestämmas med CE-märkt IVD avsedd för detta ändamål. Om CE-märkt IVD inte är tillgänglig, ska en alternativ validerad metod användas.

I kombination med enkorafenib hos patienter som tidigare fått systemisk behandling

Erbitux ges en gång per vecka. Den allra första dosen är 400 mg cetuximab per m² kroppsyta. Samtliga påföljande veckodoser är 250 mg/m².

I kombination med enkorafenib och FOLFOX

Erbitux ges en gång varannan vecka. Varje dos är 500 mg cetuximab per m² kroppsyta.

Angående dosering eller rekommenderade dosjusteringar för samtidigt använda kemoterapeutika och enkorafenib, se produktinformationen för dessa läkemedel. Kemoterapeutika De får inte ges tidigare än 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab. Enkorafenib ska ges innan infusionen av cetuximab påbörjasBehandlingen med cetuximab bör fortsätta tills sjukdomsprogression.

Skivepitelcancer i huvud och hals

I kombination med strålbehandling

Cetuximab används samtidigt med strålbehandling hos patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals. Behandlingen med cetuximab bör inledas en vecka före strålbehandling och pågå till slutet av perioden med strålbehandling.

Erbitux ges en gång per vecka. Den första dosen är 400 mg cetuximab per m² kroppsyta. Samtliga påföljande veckodoser är 250 mg/m².

I kombination med platinabaserad kemoterapi

Hos patienter med recidiverande och/eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals används cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av cetuximab som underhållsbehandling fram till sjukdomsprogression (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Kemoterapi får inte ges tidigare än 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab.

Erbitux kan ges en gång per vecka eller varannan vecka.

Dosering en gång per vecka

Erbitux ges en gång per vecka. Den första dosen är 400 mg cetuximab per m² kroppsyta. Samtliga påföljande veckodoser är 250 mg/m².

Dosering varannan vecka

Erbitux ges en gång varannan vecka. Varje dos är 500 mg cetuximab per m² kroppsyta.

Särskilda patientgrupper

Cetuximab har inte studerats hos patienter med existerande hematologiska sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering krävs hos äldre, men erfarenheten är begränsad för patienter 75 år och äldre.

Hittills har studier gjorts på patienter med lätt (CRCL ≥60 och <90 ml/min) och måttligt (CRCL ≥30 och <60 ml/min) nedsatt njurfunktion liksom patienter med lätt nedsatt leverfunktion, enligt kriterier fastställda av NCI-ODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Effekten av måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, definierad enligt NCI-ODWG-kriterier, på cetuximabs farmakokinetik har inte bedömts. Cetuximabs farmakokinetik hos patienter med gravt (CRCL ≥15 och <30 ml/min) nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom har inte utvärderats. Se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av cetuximab för en pediatrisk population för de godkända indikationerna.

Administreringssätt

Erbitux 5 mg/ml skall ges intravenöst via infusionspump, droppinfusion eller sprutpump (för hanteringsanvisningar, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

För att minimera risken för infusionsrelaterade reaktionen bör initialdosen administreras långsamt (se avsnitt Varningar och försiktighet). Rekommenderad infusionstid är 120 minuter. För påföljande administrering av cetuximab får infusionshastigheten inte överstiga 10 mg/min. Om den initiala infusionen tolereras väl är rekommenderad infusionstid 60 minuter vid veckovis dosering av 250 mg/m² och 120 minuter vid dosering varannan vecka av 500 mg/m².

Erbitux är kontraindicerat för patienter med kända allvarliga (grad 3 eller 4) överkänslighetsreaktioner mot cetuximab.

Kombinationen av Erbitux och oxaliplatininnehållande kemoterapi är kontraindicerad för patienter med RAS muterad metastaserande kolorektalcancer (mCRC) eller för dem vars RAS status vid mCRC status är okänd (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Innan kombinationsbehandling inleds måste kontraindikationerna för samtidigt använda kemoterapeutika och strålbehandling beaktas.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infusionsrelaterade, inklusive anafylaktiska, reaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, kan vara vanliga, i vissa fall med dödlig utgång. Vid en allvarlig infusionsrelaterad reaktion skall behandlingen med cetuximab avbrytas omedelbart och definitivt och akutbehandling kan krävas. Vissa av dessa reaktioner kan vara anafylaktiska/ anafylaktoida till sin art eller motsvara ett cytokinfrisättningssyndrom (CRS). Symptomen kan uppträda under den första infusionen och i upp till flera timmar efteråt eller vid efterföljande infusioner. Patienterna bör uppmärksammas på möjligheten att de kan uppträda sent och instrueras att kontakta sin läkare om symptom eller tecken på en infusionsrelaterad reaktion uppträder. Symtom kan omfatta bronkospasm, urtikaria, ökning eller sänkning av blodtrycket, medvetslöshet eller chock. I sällsynta fall har angina pectoris, myokardinfarkt eller hjärtstillestånd observerats.

Anafylaktiska reaktioner kan uppträda så tidigt som inom de första minuterna av den första infusionen t.ex. på grund av förformade IgE antikroppar som korsreagerar med cetuximab. Dessa reaktioner förknippas vanligtvis med bronkospasm och urtikaria. De kan uppträda trots premedicinering.
Risken för anafylaktiska reaktioner är mycket högre hos patienter med en anamnes på allergi mot rött kött eller fästingbett eller positiva resultat på tester av IgE antikroppar mot cetuximab (α 1-3 galaktos). Hos dessa patienter bör cetuximab administreras först efter en noggrann bedömning av nytta/risk, inklusive alternativa behandlingar, och bara under noggrann övervakning av välutbildad personal med återupplivningsutrustning till hands.

Den första dosen bör administreras långsamt samtidigt som alla vitala tecken övervakas noggrant i minst två timmar. Om en infusionsrelaterad reaktion uppkommer inom de första 15 minuter av den första infusionen, ska infusionen avbrytas. En noggrann bedömning av nytta/risk bör göras, inklusive överväganden om patienten kan ha förformade IgE antikroppar innan en påföljande infusion ges.

Om en infusionsrelaterad reaktion utvecklas senare under infusionen eller vid en påföljande infusion, beror vidare behandling på reaktionens svårighetsgrad:

a) Grad 1: fortsätt med långsam infusion under noggrann övervakning

b) Grad 2: fortsätt med långsam infusion och behandla omedelbart symtomen

c) Grad 3 och 4: avbryt omedelbart infusionen, behandla symtomen aktivt och avråd från ytterligare användning av cetuximab

Ett cytokinfrisättningssyndrom (CRS) uppträder vanligtvis inom en timme efter infusion och är mindre vanligt förknippad med bronkospasm och urtikaria. CRS är normalt allvarligast i samband med den första infusionen.

Lätt till måttliga infusionsrelaterade reaktioner är mycket vanliga och innefattar symtom som feber, frossa, yrsel eller dyspné, som uppträder i ett tidsmässigt nära samband med främst den första cetuximabinfusionen. Om patienten får en lätt till måttligt svår infusionsrelaterad reaktion, kan infusionshastigheten minskas. Den lägre infusionshastigheten bör sedan användas vid alla påföljande infusioner.

En noggrann övervakning av patienter krävs, i synnerhet under den första administreringen. Speciell uppmärksamhet bör iakttas vid behandling av patienter med nedsatt allmäntillstånd eller existerande hjärt-lungsjukdom.

Andningspåverkan

Fall av interstitiell lungsjukdom (ILD), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats varav majoriteten av patienterna kom från den japanska populationen.
Confounding eller bidragande faktorer, t.ex. samtidig cytostatikabehandling, som är känd för att vara associerad med ILD, och existerande lungsjukdom var vanliga i fall med dödlig utgång. Sådana patienter ska övervakas noga. Vid symtom (t.ex. dyspné, hosta, feber) eller röntgenfynd som tyder på ILD ska diagnostisk utredning ske omedelbart.
Om interstitiell lungsjukdom diagnostiseras, måste cetuximab sättas ut och patienten ges lämplig behandling.

Hudreaktioner

De huvudsakliga biverkningarna av cetuximab är hudreaktioner, som kan vara allvarliga, speciellt i kombination med kemoterapi. Risken för sekundära infektioner (främst bakteriella) är ökad och fall av staphylococcal scalded skin syndrome, nekrotiserande fasciit och sepsis, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

Hudreaktioner är mycket vanliga och uppehåll eller utsättande av behandlingen kan krävas. Enligt riktlinjer för klinisk praxis bör profylaktisk användning av perorala tetracykliner (6 8 veckor) och topikal applicering av fuktgivande 1 % hydrokortisonkräm övervägas. Medel- till högpotenta topikala kortikosteroider eller perorala tetracykliner har använts för behandling av hudreaktioner.

Om en patient utvecklar en intolerabel eller allvarlig hudreaktion (≥ grad 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) måste behandlingen med cetuximab avbrytas. Behandlingen kan endast återupptas om reaktionen går tillbaka till grad 2.

Om svår hudreaktion uppträder för första gången kan behandlingen återupptas utan någon ändring i dosnivån.

Om svåra hudreaktioner uppträder för andra eller tredje gången skall behandlingen med cetuximab avbrytas igen.
Om reaktionen har gått tillbaka till grad 2 kan behandling endast återupptas med en dossänkning på 20 % (200 mg/m2 kroppsyta vid veckovis dosering, 400 mg/m2 kroppsyta vid dosering varannan vecka) efter den andra förekomsten, och med en dossänkning på 40 % (150 mg/m2 kroppsyta vid veckovis dosering, 300 mg/m2 kroppsyta vid dosering varannan vecka) efter den tredje förekomsten.

Om allvarliga hudreaktioner uppträder för fjärde gången eller inte går tillbaka till grad 2 under behandlingsavbrott skall behandlingen med cetuximab avbrytas definitivt.

Elektrolytrubbningar

Gradvis sjunkande magnesiumhalter i serum förekommer ofta och kan leda till allvarlig hypomagnesemi. Hypomagnesemin är reversibel efter utsättande av cetuximab. Till följd av diarré kan dessutom hypokalemi utvecklas. Hypokalcemi kan också förekomma; särskilt i kombination med platinabaserad kemoterapi kan frekvensen av svår hypokalcemi öka.

Elektrolythalterna i serum bör kontrolleras före och regelbundet under behandling med cetuximab. Elektrolyttillförsel rekommenderas vid behov.

Neutropeni och associerade infektiösa komplikationer

Patienter som får cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi löper ökad risk för svår neutropeni, som kan leda till efterföljande infektiösa komplikationer, som febril neutropeni, pneumoni eller sepsis. Noggrann kontroll rekommenderas för sådana patienter, särskilt de med hudlesioner, mukosit eller diarré, som kan underlätta uppkomsten av infektioner (se avsnitt Biverkningar).

Kardiovaskulära störningar

En ökad frekvens av allvarliga och ibland dödliga kardiovaskulära händelser och behandlingsutlösta dödsfall har observerats vid behandling av icke småcellig lungcancer, skivepitelcancer i huvud- och halsregion samt kolorektal cancer. I några studier har ett samband med ålder ≥ 65 eller allmäntillstånd observerats. Vid förskrivning av cetuximab skall hänsyn tas till patienternas kardiovaskulära status, allmäntillstånd och samtidig administrering av kardiotoxiska substanser såsom fluoropyrimidiner.

Ögonpåverkan

Patienter som uppvisar tecken och symtom som tyder på keratit, t.ex. akut eller förvärrad ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller röda ögon ska omedelbart remitteras till en ögonspecialist.

Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandlingen med cetuximab avbrytas eller sättas ut. Om keratit diagnostiseras ska fördelarna och riskerna med fortsatt behandling noggrant övervägas.

Cetuximab ska användas med försiktighet hos patienter med en anamnes på keratit, ulcerös keratit eller mycket torra ögon. Användning av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och ulceration.

Patienter med kolorektal cancer och RAS-muterade tumörer

Cetuximab skall inte användas vid behandling av patienter med kolorektal cancer vars tumörer har RAS-mutationer eller för vilka RAS-tumörstatus är okänd. Resultat från kliniska studier visar en negativ nytta-risk-balans vid tumörer med RAS-mutationer. I synnerhet sågs negativa effekter på överlevnadstid utan progression (PFS) och total överlevnadstid (OS) vid tillägg till FOLFOX4 hos dessa patienter (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Liknande fynd rapporterades också när cetuximab gavs som tillägg till XELOX i kombination med bevacizumab (CAIRO2). I denna studie visades emellertid inte heller några positiva effekter på PFS eller OS hos patienter med tumörer av KRAS vildtyp.

Särskilda patientgrupper

Cetuximab har inte studerats hos patienter med en eller flera av följande laboratorieparametrar:
• hemoglobin < 90 g/l
• leukocyter < 3x109/l
• absolut neutrofilantal < 1,5x109/l
• trombocyter < 100x109/l

Erfarenhet av cetuximab i kombination med strålbehandling vid kolorektalcancer är begränsad.

Hittills har studier gjorts på patienter med lätt (CRCL ≥60 och <90 ml/min) och måttligt (CRCL ≥30 och <60 ml/min) nedsatt njurfunktion liksom patienter med lätt nedsatt leverfunktion, enligt kriterierna fastställda av NCI-ODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Effekten av måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, definierad enligt NCI-ODWG-kriterier, på cetuximabs farmakokinetik har inte bedömts. Cetuximabs farmakokinetik hos patienter med gravt (CRCL ≥15 och <30 ml/min) nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom har inte utvärderats. Se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper.

Pediatrisk population

Effekten av cetuximab hos pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts. I en fas I-studie har inga nya säkerhetssignaler identifierats hos pediatriska patienter.

I kombination med platinabaserad kemoterapi kan frekvensen av svår leukopeni eller svår neutropeni öka, och därmed leda till en högre frekvens av infektiösa komplikationer, som febril neutropeni, pneumoni och sepsis, jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kombination med infunderat fluoropyrimidiner kan frekvensen av hjärtischemi, inklusive hjärtinfarkt och hjärtsvikt, liksom frekvensen av hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi) öka, jämfört med användning av fluoropyrimidiner.

I kombination med kapecitabin och oxaliplatin (XELOX) kan frekvensen av svår diarré öka.

En formell interaktionsstudie har visat att farmakokinetiken hos cetuximab inte påverkades av samtidig administrering av en engångsdos av irinotekan (350 mg/m² kroppsyta). Också farmakokinetiken för irinotekan var oförändrad när cetuximab gavs samtidigt.

Inga ytterligare formella interaktionsstudier med cetuximab har utförts på människa.

Graviditet

EGFR är inblandad i fosterutvecklingen. Begränsade observationer av djur tyder på att cetuximab och andra IgG₁-antikroppar passerar placentabarriären. Djurdata visar inga tecken på teratogenitet. Beroende på dosen observerades emellertid ökad abortincidens (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Tillräckliga data från gravida eller ammande kvinnor är inte tillgängliga.

Det rekommenderas starkt att Erbitux vid graviditet eller till kvinnor som inte använder adekvat preventivmetod endast ges i de fall där de potentiella fördelarna för mamman överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Kvinnor bör inte amma under behandling med Erbitux och under 2 månader efter avslutad behandling, eftersom det inte är känt om cetuximab utsöndras i bröstmjölk.

Fertilitet

Det finns inga data om cetuximabs effekt på fertiliteten hos människa. Effekter på fertiliteten hos hanar och honor har inte utvärderats i formella djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier avseende förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Om patienterna upplever behandlingsrelaterade symtom som påverkar deras förmåga att koncentrera sig eller att reagera bör de inte framföra fordon eller använda maskiner till dess att effekten avklingat.

De huvudsakliga biverkningarna av cetuximab är hudreaktioner, som uppträder hos över 80 % av patienterna, hypomagnesemi, som uppträder hos över 10 % av patienterna, och infusionsrelaterade reaktioner, som uppträder med lätta till måttligt svåra symtom hos över 10 % av patienterna och med svåra symtom hos över 1 % av patienterna.

Säkerheten för cetuximab i kombination med enkorafenib (300 mg peroralt en gång dagligen) (doserat i enlighet med dess produktresumé) utvärderades hos 216 patienter med BRAF V600E-muterad metastaserande koloretalcancer, baserat på fas III-studien ARRAY-818-302. De vanligaste biverkningarna (>25 %) rapporterade i denna population var: utmattning, illamående, diarré, akneiform dermatit, buksmärta, artralgi/muskuloskeletal smärta, minskad aptit, hudutslag och kräkningar.

Den samlade frekvensen av utsättning av studieläkemedlet på grund av någon biverkning var 1,9 % hos patienter behandlade med cetuximab i kombination med enkorafenib.

Säkerheten för cetuximab i kombination med enkorafenib (300 mg peroralt en gång dagligen) och FOLFOX utvärderades hos 259 patienter med BRAF V600E-muterad metastaserande koloretalcancer, baserat på studien C4221015 – BREAKWATER (nedan kallade den poolade EC+FOLFOX-populationen, d.v.s. samtliga patienter som fick enkorafenib och cetuximab (EC)+FOLFOX i studiens olika delar). De vanligaste biverkningarna (>25 %) rapporterade i denna population var: perifer neuropati, neutropeni, illamående, utmattning, anemi, diarré, kräkningar, minskad aptit, hudutslag, trombocytopeni, buksmärta, blödning, artralgi/muskuloskeletal smärta, pyrexi, förstoppning, slemhinneinflammation och infektion.

Den samlade frekvensen av utsättning av studieläkemedlet på grund av någon biverkning var 3,5 % hos patienter behandlade med cetuximab i kombination med enkorafenib och FOLFOX.

Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan.

Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell: Biverkningar

*sammansatta termer som inkluderade fler än en rekommenderad term

^a inkluderar men är inte begränsad till extrasystolier, supraventrikulär takykardi, förmakstakykardi och sinustakykardi

^b inkluderar men är inte begränsad till angioödem, anafylaktisk reaktion, läkemedelsöverkänslighet, överkänslighet, överkänslighetsvaskulit och urtikaria

^c inkluderar men är inte begränsad till urinvägsinfektion, gastroenterit, peritonit, cellulit, bukinfektion, gastrointestinal infektion, infektion, nedre luftvägsinfektion, viral och bakteriell pneumoni, virusinfektion

^d inkluderar men är inte begränsad till myalgi, muskelsvaghet, muskelspasm, muskelskada, myopati, myosit

^e inkluderar men är inte begränsad till keratoakantom, skivepitelkarcinom och skilvepitelkarcinom i huden

^f inkluderar men är inte begränsad till kölddysestesi, dysestesi, hyperestesi, hypoestesi, neuralgi, perifer neuropati, neurotoxicitet, parestesi, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati

^g inkluderar men är inte begränsad till generaliserat erytem, plantarerytem

^h inkluderar exfoliativ dermatit, hudexfoliation, exfoliativt hudutslag

ⁱ inkluderar blödning på olika ställen inklusive, men inte begränsat till, cerebral blödning, intrakraniell blödning, vaginal blödning, kraftig menstruationsblödning, blödning mellan menstruationer, hematochezi, epistaxis, hemoptys, hemotorax, gastrointestinal blödning och hematuri

Hudreaktioner

Hudreaktioner kan utvecklas hos fler än 80 % av patienterna och uppträder huvudsakligen som akneliknande hudutslag och/eller, mindre ofta, som pruritus, torr hud, deskvamation, hypertrikos, eller nagelsjukdomar (t.ex. paronyki). Cirka 15 % av hudreaktionerna är allvarliga, inklusive enstaka fall av hudnekros. Flertalet hudreaktioner utvecklas under de tre första behandlingsveckorna. I de flesta fall går de i regress utan kvarstående men efter upphörd behandling om rekommendationerna angående dosjustering följs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Superinfektion i hudlesioner
Hudlesioner som framkallas av cetuximab kan predisponera patienten för superinfektioner (t.ex. med S. aureus), som kan leda till efterföljande komplikationer, t.ex. cellulit, erysipelas eller, möjligen med dödlig utgång, staphylococcal scalded skin syndrome, nekrotiserande fasciit eller sepsis.

Kombinationsbehandling

När cetuximab används i kombination med kemoterapeutika, se även produktinformationen för respektive preparat.

I kombination med platinabaserad kemoterapi kan frekvensen av svår leukopeni eller svår neutropeni öka, och därmed leda till en högre frekvens av infektiösa komplikationer, som febril neutropeni, pneumoni och sepsis, jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kombination med infunderat fluoropyrimidiner kan frekvensen av hjärtischemi, inklusive hjärtinfarkt och hjärtsvikt, liksom frekvensen av hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi) öka, jämfört med användning av fluoropyrimidiner.

I kombination med enkorafenib och FOLFOX eller enkorafenib identifierades inga nya biverkningar andra än dem som man för närvarande vet förekommer med cetuximab, enkorafenib eller FOLFOX. Ingen betydelsefull ökning av frekvensen eller svårighetsgraden av kända biverkningar förekom. Se produktinformationen för enkorafenib och för de enskilda läkemedelskomponenterna i FOLFOX.

I kombination med lokal strålbehandling av huvud- och halsregionen var de ytterligare biverkningarna de som är typiska för strålbehandling (som mukosit, stråldermatit, dysfagi eller leukopeni, huvudsakligen i form av lymfocytopeni). I en randomiserad, kontrollerad klinisk studie på 424 patienter, var de rapporterade frekvenserna av allvarlig akut strålningsdermatit och mukosit liksom sena strålbehandlingsrelaterade incidenter något högre hos de patienter som fick strålbehandling i kombination med cetuximab än hos dem som fick enbart strålbehandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Det finns än så länge begränsad erfarenhet av veckovisa administreringar av doser högre än 250 mg/m² kroppsyta eller administrering varannan vecka av doser högre än 500 mg/m² kroppsyta. I kliniska studier med doser upp till 700 mg/m² givna varannan vecka överensstämde säkerhetsprofilen med den som beskrivs ovan i avsnitt Biverkningar.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01FE01

Verkningsmekanism

Cetuximab är en chimär monoklonal IgG₁-antikropp specifikt riktad mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR).

Signaler via EGFR medverkar till kontrollen av cellöverlevnad, cellcykelreglering, angiogenes, cellmigration och invasion av celler/metastasering.

Cetuximab binder till EGFR med en affinitet som är ungefär 5 till 10 gånger högre än affiniteten hos endogena ligander. Cetuximab blockerar bindningen av endogena ligander, vilket hämmar receptorns funktion. Vidare induceras internalisering av EGFR, vilket kan leda till nedreglering av EGFR. Cetuximab riktar även cytotoxiska effektorceller i immunsystemet mot EGFR-uttryckande tumörceller (antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, ADCC).

Cetuximab binder inte till andra receptorer som tillhör HER-familjen.

Proteinprodukten av protoonkogenen RAS (rat sarcoma) är en central nedströms EGFR-signaltransduktor. I tumörer bidrar EGFR:s aktivering av RAS till EGFR-medierad ökad proliferation, överlevnad och produktion av proangiogena faktorer.

RAS är en av de mest frekvent aktiverade familjerna av onkogener vid cancer hos människa. Mutationer av RAS-genen på vissa ställen på exon 2, 3 och 4 leder till konstitutiv aktivering av RAS-proteiner oberoende av EGFR-signalering.

Farmakodynamisk effekt

I både in vitro- och in vivo-analyser hämmar cetuximab proliferation och inducerar apoptos hos humana tumörceller som uttrycker EGFR. In vitro hämmar cetuximab bildningen av angiogena substanser hos tumörceller och blockerar endotelcellernas migration. In vivo hämmar cetuximab tumörcellers produktion av angiogena substanser och minskar neovaskularisering och metastasering.

Vid BRAF-muterad kolorektalcancer har induktion av EGFR-medierad aktivering av MAPK-signalvägen identifierats som en resistensmekanism mot BRAF-hämmare. Kombinationer av BRAF-hämmare och substanser riktade mot EGFR har visats förbättra antitumöreffekten i icke-kliniska modeller.

Antigenicitet

Utveckling av humana antichimära antikroppar (HACA) är en klasspecifik effekt för monoklonala chimära antikroppar. Tillgängliga data på utveckling av HACA är begränsade. Mätbara HACA-titrar noterades hos 3,4 % av de studerade patienterna med en förekomst mellan 0 % till 9,6 % i kolorektalcancerstudier. Inga konklusiva data angående neutraliserande effekt av HACA mot cetuximab finns tillgängliga. Utvecklingen av HACA var inte korrelerad till överkänslighetsreaktioner eller annan biverkan hos cetuximab.

Kolorektal cancer

RAS vildtyp metastaserande kolorektalcancer

En diagnostisk analys (EGFR pharmDx) användes för immunhistokemisk detektion av EGFR-uttryck i tumörvävnad. En tumör ansågs uttrycka EGFR om en färgad cell kunde identifieras. Ungefär 75 % av patienterna med metastaserande kolorektalcancer som testades inför de kliniska studierna hade EGFR-uttryckande tumörer och bedömdes därför som inkluderbara för cetuximabbehandling. Effekt och säkerhet av cetuximab är ej dokumenterad hos patienter med tumörer där EGFR inte detekterades.

Studiedata visar att patienter med metastaserande kolorektalcancer och aktiverande RAS-mutationer högst osannolikt har nytta av behandling med cetuximab eller en kombination av cetuximab och kemoterapi och som tillägg till FOLFOX4 påvisades en signifikant negativ effekt på överlevnadstid utan progression (PFS).

Cetuximab som monoterapi eller i kombination med kemoterapi har utvärderats i 5 randomiserade, kontrollerade kliniska studier och flera understödjande studier. De 5 randomiserade studierna utvärderade totalt 3734 patienter med metastaserande kolorektalcancer hos vilka EGFR-uttryck kunde påvisas och som hade ECOG-index på ≤ 2. De flesta patienterna hade ECOG-index på ≤ 1. I samtliga studier gavs cetuximab i enlighet med beskrivningen i avsnitt Dosering och administreringssätt.

KRAS-status på exon 2 identifierades som en prediktiv faktor för behandling med cetuximab i 4 av de randomiserade, kontrollerade studierna (EMR 62 202‑013, EMR 62 202‑047, CA225006 och CA225025). KRAS-mutationsstatus var tillgänglig för 2072 patienter. Ytterligare post‑hoc‑analyser utfördes för studierna EMR 62 202‑013 och EMR 62 202‑047, där även andra mutationer på RAS‑generna (NRAS och KRAS) än KRAS på exon 2 fastställdes. Endast i studie EMR 62 202-007 var post‑hoc‑analys inte möjlig.

Dessutom undersöktes cetuximab i kombination med kemoterapi i en forskarinitierad randomiserad kontrollerad fas‑III studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy; kontinuerlig kemoterapi plus cetuximab eller intermittent kemoterapi). I denna studie var EGFR-uttryck inget inklusionskriterium. Tumörprover från cirka 81 % av patienterna analyserades retrospektivt med avseende på KRAS-uttryck.

FIRE‑3, en klinisk fas‑III studie sponsrad av prövaren, jämförde behandlingen FOLFIRI i kombination med antingen cetuximab eller bevacizumab som första linjens behandling av patienter med KRAS på exon 2 vildtyp mCRC. Ytterligare post‑hoc‑analyser av mutationer på RAS‑generna, andra än KRAS på exon 2, har inte utvärderats.

Cetuximab i kombination med kemoterapi

• EMR 62 202-013: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes kombinationen av cetuximab och irinotekan plus 5-fluorouracil/folinsyra givet som infusion (FOLFIRI) (599 patienter) med enbart samma kemoterapi. Hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttrycker KRAS vildtyp 63 %. För bedömning av RAS‑status fastställdes andra mutationer än de på exon 2 av KRAS‑genen i samtliga utvärderbara tumörprover från populationen med KRAS exon 2 vildtyp (65 %). Den RAS-muterade populationen består av patienter med kända KRAS‑mutationer på exon 2 samt dessutom identifierade RAS‑mutationer.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5-FU/FA, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression

• EMR 62 202-047: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes kombinationen av cetuximab och oxaliplatin plus kontinuerligt infunderat 5-fluorouracil/folinsyra (FOLFOX4) (169 patienter) med enbart samma kemoterapi (168 patienter). Hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttrycker KRAS vildtyp 57 %. För bedömning av RAS‑status fastställdes andra mutationer än de på exon 2 av KRAS‑genen i samtliga utvärderbara tumörprover från populationen med KRAS på exon 2 vildtyp. Den RAS-muterade populationen består av patienter med kända KRAS exon 2‑mutationer samt dessutom identifierade RAS‑mutationer.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, FOLFOX4 = oxaliplatin plus 5-FU/FA givet som kontinuerlig infusion, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression, NE = ej skattningsbar

I synnerhet observerades en negativ effekt av cetuximabtillägg i populationen med RAS‑mutant.

• COIN: Detta var en öppen, trearmad, randomiserad studie på 2445 patienter med inoperabel metastaserande eller lokoregional kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom och jämförde oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (infunderat 5‑fluorouracil/folinsyra [OxMdG] eller kapecitabin [XELOX]) i kombination med cetuximab med enbart samma kemoterapiregim. Den tredje experimentella armen använde en intermittent OxMdG- eller XELOX-regim utan cetuximab. Data för XELOX-regimen och den tredje experimentella armen presenteras inte.

Tumörprover från cirka 81 % av patienterna analyserades retrospektivt för KRAS-uttryck, av vilka 55 % var KRAS vildtyp. Av dessa fick 362 patienter cetuximab och oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (117 patienter OxMdG och 245 patienter XELOX) och 367 patienter fick enbart oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (127 patienter OxMdG och 240 patienter XELOX). Av populationen med KRAS mutant fick 297 patienter cetuximab och oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (101 patienter OxMdG och 196 patienter XELOX) och 268 patienter fick enbart oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (78 patienter OxMdG och 190 patienter XELOX).

Effektdata avseende OxMdG-regimen från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, OxMdG = oxaliplatin plus infunderat 5‑FU/FA, OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression

Vid tidsrelaterade slutpunkter kunde inga trender som indikerade klinisk nytta visas för patienter som fick cetuximab i kombination med XELOX-regimen.

Det fanns signifikanta dosreduktioner och fördröjningar av kapecitabin- eller oxaliplatinadministrering, huvudsakligen beroende på högre frekvens av diarré i den cetuximabinnehållande armen. Dessutom fick signifikant färre patienter som behandlats med cetuximab andra linjens behandling.

FIRE‑3 (Första linjens behandling med cetuximab i kombination med FOLFIRI): FIRE‑3 studien var en randomiserad jämförande multicenterstudie i fas III som undersökte 5‑FU, folinsyra och irinotekan (FOLFIRI) i kombination med antingen cetuximab eller bevacizumab hos patienter med KRAS på exon 2 vildtyp metastaserande kolorektalcancer (mCRC). RAS‑status kunde analyseras i tumörprover från 407 patienter med KRAS exon 2 vildtyp som avspeglade 69 % av den totala patientpopulationen med KRAS exon 2 vildtyp (592 patienter). Av dessa hade 342 patienter tumörer av RAS vildtyp medan RAS‑mutationer identifierades hos 65 patienter. Den RAS-muterade populationen består av dessa 65 patienter samt av 113 patienter med KRAS exon 2 muterade tumörer behandlade innan studieinklusionen begränsades till mCRC-patienter med KRAS exon 2 vildtyp.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5‑FU/FA, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression

I populationen med KRAS vildtyp i studien CALGB/SWOG 80405 (n=1137) visades inte att cetuximab + kemoterapi var överlägset bevacizumab plus kemoterapi baserat på en interimsanalys. Analyser av populationen med RAS vildtyp krävs för att utvärdera dessa data korrekt.

• CA225006: Denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som hade fått initial kombinationsbehandling med oxaliplatin och fluoropyrimidin för metastaserande sjukdom jämförde kombinationen av cetuximab och irinotekan (648 patienter) med enbart irinotekan (650 patienter). Efter sjukdomsprogression sattes behandling med EGFR-riktade medel in hos 50 % av patienterna i den arm som fick enbart irinotekan.

I den totala populationen, oberoende av KRAS-status, var resultaten som rapporterades för cetuximab plus irinotekan (648 patienter) mot enbart irinotekan (650 patienter): medianvärde för total överlevnadstid (OS) 10,71 mot 9,99 månader (HR 0,98), medianöverlevnadstid utan progression (PFS) 4,0 mot 2,6 månader (HR 0,69) och objektiv svarsfrekvens (ORR) 16,4 % mot 4,2.

Avseende KRAS-status fanns tumörprover tillgängliga endast från 23 % av patienterna (300 av 1298). Från den KRAS-utvärderade populationen hade 64 % av patienterna (192) KRAS- tumörer av vildtyp och 108 patienter KRAS-mutationer. Baserat på dessa data och eftersom ingen fristående granskning av avbildningsdata genomfördes betraktas resultat avseende mutationsstatus som ej tolkningsbara.

• EMR 62 202-007: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer efter uteblivet svar på irinotekanbaserad behandling för metastaserande sjukdom som senaste behandling före enrollering till studien jämfördes kombinationen cetuximab och irinotekan (218 patienter) med enbart cetuximab (111 patienter).

Kombinationen av cetuximab och irinotekan jämfört med enbart cetuximab minskade den totala risken för sjukdomsprogression med 46 % och ökade den objektiva svarsfrekvensen signifikant. I den randomiserade studien uppnådde förbättringen av total överlevnadstid inte statistisk signifikans. Emellertid hade närmare 50 % av patienterna i monoterapiarmen fått en kombination av cetuximab och irinotekan efter sjukdomsprogression, vilket kan ha påverkat den totala överlevnadstiden.

Cetuximab som monoterapi

• CA225025: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som tidigare fått oxaliplatin-, irinotekan- och fluoropyrimidinbaserad behandling för metastaserande sjukdom jämfördes tillägg av cetuximab som monoterapi till bästa understödjande behandling (BSC, Best Supportive Care) (287 patienter) med bästa understödjande behandling (285 patienter). Andelen patienter vars tumörer uttrycker KRAS vildtyp hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var 58 %.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

BSC = bästa understödjande behandling, CI = konfidensintervall, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression

BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer

Cetuximab i kombination med enkorafenib – studien ARRAY-818-302 (BEACON)

Cetuximab i kombination med enkorafenib utvärderades i en randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen multicenterstudie (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Lämpliga patienter måste ha BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer som hade progredierat efter 1 eller 2 tidigare regimer. Rekryterade patienter var lämpliga för behandling med cetuximab enligt lokalt godkänd märkning med hänsyn till tumörens RAS-status. Tidigare användning av RAF-hämmare, MEK-hämmare och EGFR-hämmare var förbjuden. Randomiseringen stratifierades efter ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funktionsstatus och tidigare användning av läkemedel innehållande irinotekan och cetuximab.

Totalt 665 patienter randomiserades (1:1:1) till att få cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg peroralt dagligen (n=220) eller cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg peroralt dagligen och binimetinib 45 mg peroralt två gånger dagligen (n=224) eller kontrollbehandling (cetuximab med irinotekan eller cetuximab med irinotekan/5-fluorouracil/folinsyra (FOLFIRI), n=221). Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Effektmåtten för effektivitet var total överlevnad (OS) och objektiv svarsfrekvens (ORR) enligt bedömning av en blindad fristående central granskningskommitté (BIRC), som jämförde cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg med kontrollbehandlingen. Andra effektmått sammanfattas i tabellen nedan.

Patienternas medianålder var 61 år (intervall 26‑91), 47 % var män och 83 % var vita. 51 % av patienterna hade ECOG funktionsstatus 0 vid studiestart och 51 % hade tidigare fått irinotekan. 46,8 % av patienterna hade minst 3 organ med tumörengagemang vid studiestart.

Mediantiden för exponering var 3,2 månader hos patienter behandlade med cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg, och 1,4 månader hos patienter behandlade med cetuximab/irinotekan eller cetuximab/FOLFIRI (kontrollgrupp). Hos patienter behandlade med cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg var medianvärdet för relativ dosintensitet (RDI) 98 % för enkorafenib och 93,5 % för cetuximab. I kontrollgruppen var median-RDI 85,4 % för cetuximab, 75,7 % för irinotekan och i undergruppen av patienter som fick folinsyra och 5-FU var median-RDI 75,2 % respektive 75 %.

Cetuximab i kombination med enkorafenib 300 mg visade en statistiskt signifikant förbättring av OS, ORR och PFS jämfört med kontrollbehandlingen. Effektresultat från denna studie är sammanfattade i tabellen och figuren nedan.

Studien ARRAY-818-302 BEACON CRC: Effektdata

CI = konfidensintervall; HR = hazard ratio; ORR = objektiv svarsfrekvens; OS = total överlevnad

^a Randomiserad fas 3, hela analyssetet

^b Stratifierat efter ECOG funktionsstatus, källa till cetuximab och tidigare användning av irinotekan vid randomisering

^c Upprepat CI framtagen med användning av Lan DeMets O’Brien-Fleming-gränser associerade med observerad informationsfraktion vid interimanalysen

^d 1-sidigt

^e Bland de första 331 randomiserade patienterna

^f Clopper-Pearsons metod

^g Cochran Mantel-Haenszel-test

^h Nominellt p-värde

Studien ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad (brytdatum: 15 augusti 2019)

Cetuximab i kombination med enkorafenib och FOLFOX – studien C4221015 (BREAKWATER)

Cetuximab i kombination med enkorafenib och mFOLFOX6 utvärderades i en randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen multicenterstudie (BREAKWATER). Lämpliga patienter måste ha MSS/pMMR (utom om patienter med bekräftad dMMR- eller MSI-H-status inte kan få immunkontrollpunktshämmare), RAS vildtyp, BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer som inte behandlats tidigare. Andra viktiga lämplighetskriterier inkluderade ingen tidigare systemisk behandling för metastaserande sjukdom, frånvaro av tidigare behandling med någon selektiv BRAF-hämmare eller EGFR-hämmare, tumör som inte är MSI-H (hög mikrosatellitinstabilitet) eller dMMR (defekt mismatch repair) om inte patienten är olämplig för behandling med immunkontrollpunktshämmare, tumör som inte är RAS-muterad eller för vilken RAS-mutationsstatus är okänd och ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funktionsstatus 0‑1. Randomiseringen stratifierades efter ECOG funktionsstatus (0 kontra 1) och region (USA/Kanada kontra Europa kontra övriga världen).

Rekryterade patienter med bekräftad RAS vildtyp var lämpliga för behandling med cetuximab och mFOLFOX6. Tidigare användning av BRAF-hämmare eller EGFR-hämmare var förbjuden. Randomiseringen stratifierades efter ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funktionsstatus och region.

Patienterna randomiserades initialt 1:1:1 till en av följande behandlingsgrupper, och sedan 1:1 efter att rekryteringen till cetuximab+ enkorafenib-gruppen avbröts (158 patienter):

• cetuximab 500 mg/m² i.v. infusion varannan vecka i kombination med enkorafenib 300 mg peroralt en gång dagligen (cetuximab+enkorafenib-grupp)

• cetuximab 500 mg/m² i.v. infusion varannan vecka i kombination med enkorafenib 300 mg peroralt en gång dagligen och mFOLFOX6 varannan vecka (cetuximab+enkorafenib+mFOLFOX6-grupp)

• mFOLFOX6 (varannan vecka) eller FOLFOXIRI (varannan vecka) eller CAPOX (var tredje vecka), vardera med eller utan bevacizumab (administrerat enligt förskrivningsanvisningar).

mFOLFOX6 bestod av oxaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus, sedan 5-FU 2 400 mg/m² som kontinuerlig i.v. infusion under 46‑48 timmar; CAPOX bestod av oxaliplatin 130 mg/m² i.v. infusion och kapecitabin 1 000 mg/m² oral tablett två gånger dagligen på dag 1‑14; FOLFOXIRI bestod av irinotekan 165 mg/m², oxaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m², 5-FU 2 400 eller 3 200 mg/m² (enligt lokal standardvård) som kontinuerlig i.v. infusion under 46‑48 timmar.

Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycket, förlorad för uppföljning eller död. Endast resultaten för den godkända regimen (cetuximab i kombination med enkorafenib och mFOLFOX6) beskrivs nedan.

De primära effektmåtten var PFS och ORR enligt bedömning av BICR. Ytterligare effektmått inkluderade OS och svarets varaktighet (DoR) enligt bedömning av BICR. OS och PFS bedömdes för alla randomiserade patienter. ORR och DoR bedömdes för undergruppen bestående av de första 110 randomiserade patienterna i vardera grupp.

Totalt 236 patienter randomiserades till cetuximab+encorafenib+mFOLFOX6-gruppen och 243 till kontrollgruppen. Bland dessa patienter var medianåldern 61 år, 50 % var kvinnor, 60 % var vita, 37 % var asiater, 0,4 % var av blandad etnicitet, 0,2 % var svarta eller afroamerikaner och 2,5 % var utan rapporterad etnicitet. Tolv procent (12 %) var av latinamerikansk härkomst, 81 % var inte av latinamerikansk härkomst och 7 % hade ingen rapporterad härkomst. Femtiofyra procent (54 %) hade ECOG funktionsstatus 0 vid studiestart.

Cetuximab i kombination med enkorafenib och mFOLFOX6 visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS, ORR och OS jämfört med den aktiva jämförelsebehandlingen. Effektresultat från denna studie är sammanfattade i tabellen och figuren nedan.

Studien C4221015: Effektresultat

^a ORR-undergrupp hela analyssetet

^b p-värde baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test (CMH-test)

^c Stratifierat efter ECOG funktionsstatus vid randomisering och geografisk region vid randomisering

^d 1-sidigt

^e Randomiserad fas 3, hela analyssetet

^f Hazard ratio baserad på Cox proportionella hazardmodell; under proportionell hazard indikerar en hazard ratio <1 en minskning av hazardfrekvensen för EC+mFOLFOX6 jämfört med kontrollbehandlingen

^g p-värdet från log-rank-testet

BIRC = blindad fristående central granskningskommitté; CI = konfidensintervall; CR = komplett svar; HR = hazard ratio; NE = ej skattningsbar; ORR = objektiv svarsfrekvens; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiellt svar; SD = stabil sjukdom

Studien C4221015: Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad (brytdatum: 6 januari 2025)

Skivepitelcancer i huvud och hals

Immunhistokemisk detektion av EGFR-uttryck utfördes inte eftersom över 90 % av patienterna med skivepitelcancer i huvud och hals har tumörer som uttrycker EGFR.

Cetuximab i kombination med strålbehandling för lokalt avancerad sjukdom

• EMR 62 202-006: Denna randomiserade studie jämförde cetuximab i kombination med strålbehandling (211 patienter) med enbart strålbehandling (213 patienter) hos patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals. Behandlingen med cetuximab inleddes en vecka före strålbehandling och gavs vid de doser som beskrivs i avsnitt Dosering och administreringssätt till slutet av perioden med strålbehandling.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, OS = total överlevnadstid, ett ”+” visar att den övre gränsen inte hade uppnåtts

Patienter med god prognos enligt tumörstadium, Karnofskyindex (KPS) och ålder hade mer uttalad nytta av att cetuximab kombinerades med strålbehandling. Ingen klinisk positiv effekt kunde påvisas hos patienter med KPS ≤ 80 som var 65 år eller äldre.

Kombinationen med cetuximab och kemo-strålbehandling har ännu inte blivit tillräckligt undersökt. Därför är nytta/risk-förhållandet ännu inte fastställt.

Cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi för recidiverande och/eller metastaserande sjukdom

• EMR 62 202-002: Denna randomiserade studie hos patienter med recidiverande och/eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals, som inte tidigare fått kemoterapi för denna sjukdom, jämförde kombinationen av cetuximab och cisplatin eller karboplatin plus infusion av 5-fluorouracil (222 patienter) med enbart samma kemoterapi (220 patienter). Behandlingen i cetuximabarmen bestod av upp till 6 cykler av platinabaserad kemoterapi i kombination med cetuximab följt av cetuximab som underhållsbehandling fram till sjukdomsprogression.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, CTX = platinabaserad kemoterapi, ORR = objektiv svarsfrekvens, OS = total överlevnadstid, PFS = överlevnadstid utan progression

Patienter med god prognos enligt tumörstadium, Karnofskyindex (KPS) och ålder hade mer uttalad nytta av att cetuximab kombinerades med platinabaserad kemoterapi. I motsats till överlevnadstid utan progression, kunde ingen positiv effekt påvisas för total överlevnadstid hos patienter med KPS ≤ 80 som var 65 år eller äldre.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för cetuximab för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationerna adenokarcinom i kolon och rektum eller orofaryngeal, laryngeal eller nasal epitelcancer (med undantag av nasofaryngealt karcinom och lymfoepiteliom, information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetiken hos cetuximab har studerats när cetuximab givits som monoterapi eller i kombination med samtidig cytostatika- eller strålningsbehandling i kliniska studier. Cetuximab uppvisade dosberoende farmakokinetik vid doser mellan 5 och 500 mg/m² kroppsyta, givet som intravenösa infusioner en gång per vecka.

När en startdos av cetuximab på 400 mg/m² kroppsyta administrerades var distributionsvolymen i medeltal ungefär likvärdig med det vaskulära rummet (2,9 l/m² med en spridning på 1,5 till 6,2 l/m²). C_max (± standardavvikelsen) var i medeltal 185±55 mikrogram per ml. Clearance var i medeltal 0,022 l/h per m² kroppsyta. Cetuximab har lång halveringstid med värden från 70 till 100 timmar.

När cetuximab administrerades som monoterapi enligt regimen med dosering varje vecka (laddningsdos på 400 mg/m² följd av veckovisa doser på 250 mg/m²) uppnådde serumkoncentrationerna av cetuximab steady state-nivåer efter tre veckors behandling. De maximala plasmakoncentrationerna var i medeltal 155,8 mikrogram per ml under vecka 3 och 151,6 mikrogram per ml under vecka 8 medan motsvarande dalvärden var 41,3 respektive 55,4 mikrogram per ml. I en studie där cetuximab gavs i kombination med irinotekan var dalvärdena för cetuximabnivåerna i medeltal 50,0 mikrogram per ml under vecka 12 och 49,4 mikrogram per ml under vecka 36.

När cetuximab administrerades enligt regimen med dosering varannan vecka (500 mg/m² varannan vecka) uppnådde serumkoncentrationerna steady state-nivåer efter fem veckors behandling med cetuximab som monoterapi. De maximala plasmakoncentrationerna var i medeltal 297 mikrogram per ml under vecka 5 medan motsvarande dalvärden var 31,0 mikrogram per ml.

Flera nedbrytningsvägar som kan bidra till metabolismen av antikroppar har beskrivits. I alla dessa nedbrytningsvägar ingår biologisk nedbrytning av antikroppen till mindre molekyler, d.v.s. små peptider eller aminosyror.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

opulationsfarmakokinetiska I en integrerad analyser av alla kliniska studier har det visadets att de farmakokinetiska egenskaperna hos cetuximab inte påverkas av ras, ålder, kön, njur- eller leverstatus inte hade några kliniskt relevanta effekter på cetuximabs farmakokinetiska egenskaper. Ett samband observerades mellan kön och läkemedelsexponering, med högre exponering hos kvinnor, men detta ansågs inte vara kliniskt relevant.

Endast patienter utan signifikant njur- och leverfunktionsnedsättning har studerats hittills (serumkreatinin ≤ 1,5 gånger, transaminaser ≤ 5 gånger och bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre gränsen för normalvärdena).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys hade lätt (CRCL ≥60 och <90 ml/min) och måttligt (CRCL ≥30 och <60 ml/min) nedsatt njurfunktion ingen kliniskt betydelsefull effekt på cetuximabs farmakokinetik jämfört med individer med normal (CRCL ≥90 ml/min) njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Cetuximabs farmakokinetik hos patienter med gravt (CRCL ≥15 och <30 ml/min) nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom har inte utvärderats.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys hade lätt nedsatt leverfunktion, definierad enligt NCI-ODWG, ingen kliniskt betydelsefull effekt på cetuximabs farmakokinetik jämfört med individer med normal leverfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Effekten av måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, definierade enligt NCI-ODWG-kriterier, på cetuximabs farmakokinetik har inte utvärderats.

Pediatrisk population

I en fas I-studie på pediatriska patienter (1-18 år) med refraktära solida tumörer administrerades cetuximab i kombination med irinotekan. De farmakokinetiska resultaten var jämförbara med dem för vuxna.

Huvudfyndet som observerades i toxicitetsstudier (en toxicitetsstudie med kronisk upprepad dosering och en embryofetal utvecklingsstudie) på cynomolgus-apor var dosberoende hudförändringar, som uppträdde från dosnivåer som motsvarade de som används till människa.

En embryofetal toxicitetsstudie på cynomolgus-apor visade inga tecken på teratogenitet. Beroende på dosen observerades emellertid en ökad abortfrekvens.

Gängse studier avseende gentoxicitet och lokal tolerans inkluderande oavsiktlig administrering på annat sätt än den avsedda visade inte några särskilda risker för människa.

Inga formella djurexperimentella studier har utförts för att påvisa eventuell karcinogen potential hos cetuximab eller för att visa dess effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet.

Toxikologiska studier med samtidig administrering av cetuximab och kemoterapeutika har inte utförts.

Prekliniska data angående effekten av cetuximab på sårläkning finns inte tillgängliga. I prekliniska sårläkningsmodeller har dock EGFR-selektiva tyrosinkinashämmare försenat sårläkningen.

Natriumklorid

Glycin

Polysorbat 80

Citronsyramonohydrat

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

4 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet har vid användning av Erbitux 5 mg/ml visats under 48 timmar vid 25°C om lösningen bereds enligt anvisningarna i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Erbitux innehåller inte något antimikrobiellt konserveringsmedel eller bakteriostatiskt medel. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter öppnande. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och skall normalt inte vara längre tid än 24 timmar vid 2 till 8°C, om inte injektionsflaskan öppnats under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvaringsanvisningar efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ERBITUX infuusioneste, liuos
5 mg/ml (L:ei) 20 ml (300,75 €), 100 ml (1405,04 €)

PF-selosteen tieto

20 ml eller 100 ml lösning i en injektionsflaska (typ I-glas) med en propp (halobutylgummi) och förslutning (aluminium/polypropen).

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

Eventuellt kommer inte injektionsflaskor av alla storlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Färglös lösning.

Erbitux kan ges som droppinfusion, med en infusionspump eller med sprutpump. En separat infusionsslang måste användas för infusionen och slangen skall spolas med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning vid slutet av infusionen.

Erbitux 5 mg/ml är kompatibelt med

• påsar av polyeten (PE), etylvinylacetat (EVA) eller polyvinylklorid (PVC),

• infusionsset av polyeten (PE), polyuretan (PUR), etylvinylacetat (EVA), polyolefintermoplast (TP) eller polyvinylklorid (PVC),

• sprutor av polypropen (PP) till sprutpump.

Det är viktigt att säkerställa att infusionen bereds aseptiskt.

Erbitux 5 mg/ml skall beredas enligt följande:

• För administrering med infusionspump eller droppinfusion (spädd med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %)): Tag en infusionspåse av passande storlek med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Beräkna erforderlig volym Erbitux. Töm ut motsvarande volym av natriumkloridlösningen från infusionspåsen med hjälp av en steril spruta med lämplig nål. Tag en lämplig steril spruta och sätt på lämplig nål. Dra upp den volym av Erbitux som krävs ur en injektionsflaska. Överför Erbitux till den iordninggjorda infusionspåsen. Upprepa proceduren tills den beräknade volymen har uppnåtts. Anslut infusionsslangen och fyll den med spädd Erbitux innan infusionen startas. Använd droppinfusion eller infusionspump för administreringen. Ställ in och kontrollera hastigheten som anges i avsnitt Dosering och administreringssätt.

• För administrering med infusionspump eller droppinfusion (ospädd): Beräkna erforderlig volym Erbitux. Tag en lämplig steril spruta (minst 50 ml) och sätt på lämplig nål. Dra upp den volym av Erbitux som krävs ur en injektionsflaska. Överför Erbitux till en steril lufttom behållare eller påse. Upprepa proceduren tills den beräknade volymen har uppnåtts. Anslut infusionsslangen och fyll den med Erbitux innan infusionen startas. Ställ in och kontrollera hastigheten som anges i avsnitt Dosering och administreringssätt.

• För administrering med sprutpump: Beräkna erforderlig volym Erbitux. Tag en lämplig steril spruta och sätt på lämplig nål. Dra upp den volym av Erbitux som krävs ur en injektionsflaska. Ta bort nålen och sätt in sprutan i sprutpumpen. Anslut infusionsslangen till sprutan, ställ in och kontrollera hastigheten som anges i avsnitt Dosering och administreringssätt och starta infusionen efter att ha fyllt slangen med Erbitux eller steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Upprepa vid behov denna procedur tills den beräknade volymen har infunderats.

ERBITUX infuusioneste, liuos
5 mg/ml 20 ml, 100 ml

• Ei korvausta.

L01FE01

30.06.2026