EPIRUBICIN MEDAC injektionsvätska, lösning 2 mg/ml

1 ml lösning innehåller 2 mg epirubicinhydroklorid.

En 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml injektionsflaska innehåller 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg epirubicinhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt: natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Injektionsvätska, lösning.

Epirubicin används för behandling av en rad neoplastiska sjukdomar inklusive:

• Bröstcancer

• Avancerad ovarialcancer

• Magsäckscancer

• Småcellig lungcancer

Vid administrering intravesikalt har epirubicin visat sig var fördelaktigt för behandling av:

• Papillärt övergångsepitelkarcinom i urinblåsan

• Cancer in situ i urinblåsan

• Intravesikal profylax för att förhindra recidiv av ytligt karcinom i urinblåsan efter transuretral resektion

Dosering

För att undvika kardiotoxicitet ska en total kumulativ dos på 900–1 000 mg/m² epirubicinhydroklorid inte överskridas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Konventionell dos

När epirubicinhydroklorid används som monoterapi är rekommenderad dos till vuxna 60–90 mg/m² kroppsyta. Epirubicinhydroklorid ska injiceras intravenöst under 3–5 minuter. Dosen ska upprepas med 21 dagars intervall, beroende på patientens hematologiska status och benmärgsfunktion.

Om tecken på toxicitet, inklusive svår neutropeni/neutropen feber och trombocytopeni uppkommer (vilka kunde kvarstå ännu dag 21), kan det vara nödvändigt att modifiera dosen eller att skjuta upp efterföljande dos.

Hög dos

Epirubicin som monoterapi för högdosbehandling av lungcancer administreras enligt följande regimer:

• Småcellig lungcancer (tidigare obehandlad): 120 mg/m² epirubicinhydroklorid dag 1 med 3 veckors intervall.

Vid högdosbehandling kan epirubicin ges som en intravenös bolusdos under 3–5 minuter eller som en infusion i upp till 30 minuter.

Bröstcancer

Vid adjuvant behandling av patienter med tidig bröstcancer med positiva lymfknutor rekommenderas intravenösa doser av epirubicinhydroklorid på mellan 100 mg/m² (som engångsdos dag 1) till 120 mg/m² (i två delade doser dag 1 och 8) var 3:e till 4:e vecka, i kombination med cyklofosfamid och 5‑fluorouracil intravenöst samt tamoxifen oralt.

Lägre doser (60–75 mg/m² vid konventionell behandling och 105–120 mg/m² vid högdosbehandling) rekommenderas till patienter med nedsatt benmärgsfunktion till följd av tidigare kemoterapi eller strålbehandling, ålder eller neoplastisk benmärgsinfiltration. Den totala dosen per behandlingscykel kan delas upp och ges under 2–3 dagar i följd.

Följande doser av epirubicinhydroklorid används vanligtvis vid monoterapi och vid kombinationskemoterapi för behandling av andra tumörer enligt nedan:

^a Doser ges i allmänhet dag 1 eller dag 1, 2 och 3 med 21 dagars intervall

Kombinationsterapi

Om epirubicinhydroklorid används i kombination med andra cytotoxiska läkemedel ska dosen reduceras i enlighet med detta. Vanliga doser visas i tabellen ovan.

Nedsatt leverfunktion

Epirubicin elimineras i huvudsak via levern och gallvägarna. Hos patienter med nedsatt leverfunktion ska dosen reduceras baserat på bilirubinkoncentrationen i serum enligt följande:

Nedsatt njurfunktion

Måttligt nedsatt njurfunktion tycks inte kräva dosreduktion, enär endast en begränsad mängd epirubicin utsöndras denna väg. Dosjustering kan dock vara nödvändig hos patienter med kreatininkoncentrationen i serum > 5 mg/dl.

Pediatrisk population

Effekt och säkerhet för epirubicin för barn har ännu inte fastställts.

Administreringssätt

Epirubicin är avsett för endast intravenös eller intravesikal användning.

Intravenös administrering

Epirubicin bör administreras via en slang som är kopplad till en fritt flödande intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) efter kontroll att kanylen är korrekt placerad i venen. Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasation (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid extravasation ska administreringen upphöra omedelbart.

Intravesikal administrering

Epirubicin kan administreras intravesikalt för behandling av ytlig blåscancer och cancer in situ. Det ska inte ges intravesikalt för behandling av invasiva tumörer som penetrerat blåsväggen. Systemisk behandling eller kirurgi är lämpligare i dessa situationer (se avsnitt Kontraindikationer). Epirubicin har med framgång även använts intravesikalt som profylax efter transuretral resektion av ytliga tumörer för att förebygga återfall.

För behandling av ytlig blåscancer rekommenderas följande regim, se spädningstabellen nedan:

Instillation av 50 mg/50 ml (spädd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller vatten för injektionsvätskor) 1 gång i veckan under 8 veckor.

Om lokal toxicitet uppkommer: Reduktion av dosen till 30 mg/50 ml rekommenderas.

Cancer in situ: Upp till 80 mg/50 ml (beroende på patientens individuella tolerans).

Vid profylax: Administrering av 50 mg/50 ml 1 gång i veckan under 4 veckor följt av instillationer med samma dos 1 gång i månaden under 11 månader.

Spädningstabell för instillationslösningar i urinblåsan

Lösningen ska hållas kvar i urinblåsan i 1–2 timmar. För att undvika icke-önskvärd spädning med urin bör patienten instrueras att inte inta någon vätska under 12 timmar före instillation. Under instillationen bör patienten vändas emellanåt och instrueras att tömma urinblåsan då instillationstiden är slut.

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot andra antracykliner eller antracendioner.

Amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Intravenös användning

• ihållande myelosuppression

• allvarligt nedsatt leverfunktion

• allvarlig hjärtmuskelinsufficiens

• färsk hjärtinfarkt

• svåra arytmier

• tidigare behandlingar med maximala kumulativa doser av epirubicin och/eller andra antracykliner eller antracendioner (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• akuta systemiska infektioner

• instabil angina pectoris

• kardiomyopati

• akuta inflammatoriska hjärtsjukdomar

• allvarlig inflammation i slemhinnorna i munnen och/eller mag-tarmkanalen

Intravesikal användning

• urinvägsinfektioner

• invasiva tumörer som penetrerar blåsväggen

• katetriseringsproblem

• inflammation i urinblåsan

• hematuri

• sammandragen urinblåsa

• stor residualurinvolym

Allmänt

Epirubicin ska administreras endast under överinseende av behörig läkare med erfarenhet av användning av cytotoxiska läkemedel.

Patienterna ska ha återhämtat sig från akut toxicitet (såsom stomatit, mukosit, neutropeni, trombocytopeni och generaliserade infektioner) efter tidigare cytotoxisk behandling innan behandling med epirubicin påbörjas.

Trots att behandling med höga doser av epirubicinhydroklorid (t.ex. ≥ 90 mg/m² var 3:e till 4:e vecka) orsakar biverkningar som i allmänhet liknar dem som ses vid standarddoser (< 90 mg/m² var 3:e till 4:e vecka), kan svårighetsgraderna av neutropeni och stomatit/mukosit vara förhöjda. Behandling med höga doser av epirubicinhydroklorid kräver särskild vaksamhet vad gäller eventuella kliniska komplikationer på grund av grav myelosuppression.

Hjärtfunktion

Kardiotoxicitet är en risk som förenas med antracyklinbehandling och som kan manifesteras genom tidiga (d.v.s. akuta) eller sena (d.v.s. fördröjda) händelser.

Tidiga (d.v.s. akuta) händelser

Tidig kardiotoxicitet av epirubicin består i huvudsak av sinustakykardi och/eller avvikande elektrokardiogram (EKG), såsom icke‑specifika ST‑T‑förändringar. Takyarytmier, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner, ventrikulär takykardi och bradykardi samt atrioventrikulärt block och grenblock har också rapporterats. Dessa effekter förutsäger vanligtvis inte senare utveckling av fördröjd kardiotoxicitet, är sällan av klinisk betydelse och är vanligtvis övergående och reversibla och ingen orsak att avbryta behandlingen med epirubicin.

Sena (d.v.s. fördröjda) händelser

Fördröjd kardiotoxicitet utvecklas vanligtvis sent under behandlingen med epirubicin eller inom 2 till 3 månader efter avslutad behandling, men senare händelser (flera månader eller år efter avslutad behandling) har också rapporterats. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskning av vänster kammares ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF) och/eller som tecken eller symtom på kongestiv hjärtsvikt, såsom dyspné, lungödem, ödem i lågt belägna kroppsdelar, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleuravätskeutgjutning och galopprytm. Livshotande kongestiv hjärtsvikt är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och utgör den kumulativt dosbegränsande toxiciteten för läkemedlet.

Risken för kongestiv hjärtsvikt ökar snabbt med kumulativa totaldoser av epirubicinhydroklorid som överstiger 900 mg/m²; denna kumulativa dos får överskridas endast med särskild försiktighet (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Övervakning av hjärtfunktionen

Hjärtfunktionen måste bedömas innan patienten får behandling med epirubicin och kontrolleras under hela behandlingen för att minska risken för kraftigt nedsatt hjärtfunktion.

Risken kan reduceras genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och genom att omedelbart avbryta behandlingen med epirubicin vid första tecken på nedsatt hjärtfunktion. Bland de lämpliga kvantitativa metoderna för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) finns MUGA (multi‑gated radionuclide angiography) eller ekokardiografi. En utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA eller ekokardiografi rekommenderas före behandlingen (vid baslinjen), särskilt för patienter som har ökad risk för hjärttoxicitet. Upprepade MUGA- eller ekokardiografiundersökningar ska utföras för att fastställa LVEF, särskilt vid högre kumulativa antracyklindoser. Den teknik som används för bedömning ska vara densamma under hela uppföljningen.

Med tanke på risken för kardiomyopati får en kumulativ dos på 900 mg/m² epirubicinhydroklorid överskridas endast med särskild försiktighet.

Kardiomyopati inducerad av antracykliner förknippas med bestående reduktion av QRS‑vågen, förlängning av det systoliska intervallet (PEP) utöver normalvärdet och minskad ejektionsfraktion (LVEF). EKG‑förändringar kan vara ett tecken på antracyklininducerad kardiomyopati, men EKG är inte en sensitiv eller specifik metod för uppföljning av antracyklinrelaterad kardiotoxicitet.

Riskfaktorerna för kardiotoxicitet inkluderar aktiv eller latent kardiovaskulär sjukdom, tidigare eller samtidig strålbehandling mot mediastinum / det perikardiella området, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracendioner, samtidig användning av andra läkemedel som hämmar hjärtkontraktiliteten eller kardiotoxiska läkemedel (t.ex. trastuzumab) (se avsnitt Interaktioner). Risken ökar hos äldre.

Övervakningen av hjärtfunktionen måste vara mycket strikt hos patienter som får höga kumulativa doser och hos dem som har riskfaktorer. Kardiotoxicitet orsakad av epirubicin kan emellertid uppkomma vid lägre kumulativa doser oavsett om kardiella riskfaktorer föreligger eller inte.

Toxiciteten för epirubicin och andra antracykliner eller antracendioner torde vara additiv.

Det har kommit sporadiska rapporter om fetala/neonatala kardiotoxiska händelser, inklusive fosterdöd efter exponering för epirubicin in utero (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Kardiotoxicitet i kombination med trastuzumab

Hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass II‑IV) har observerats hos patienter som fått behandling med trastuzumab ensamt eller i kombination med antracykliner, såsom epirubicin. Hjärtsvikten kan vara måttlig eller svår och har associerats med dödsfall.

Trastuzumab och antracykliner, såsom epirubicin, bör för närvarande inte användas i kombination, förutom inom ramen för välkontrollerade kliniska prövningar med hjärtkontroll. Patienter som tidigare fått antracykliner löper också risk för kardiotoxicitet då de behandlas med trastuzumab, även om risken är lägre än vid samtidig användning av trastuzumab och antracykliner.

Den rapporterade halveringstiden för trastuzumab varierar. Substansen kan kvarstå i cirkulationen i upp till 7 månader efter administration. Läkare ska, om möjligt, därför undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 7 månader efter utsättning av trastuzumab. Om antracykliner används före denna tidpunkt rekommenderas noggrann kontroll av hjärtfunktionen.

Om symtomgivande hjärtsvikt utvecklas under behandling med trastuzumab efter behandling med epirubicin, bör hjärtsvikten behandlas med vanliga läkemedel för detta ändamål.

Hematologisk toxicitet

Liksom andra cytotoxiska preparat kan epirubicin orsaka myelosuppression. Patientens hematologiska profiler ska bedömas före och under varje epirubicinbehandlingscykel, detta ska inkludera differentialräkning av vita blodkroppar. Den hematologiska toxiciteten av epirubicin manifesterar sig i huvudsak som en dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) och är den vanligaste akuta dosbegränsande toxiciteten. Leukopeni och neutropeni är mest uttalade vid högdosbehandling, och når i de flesta fallen nadirvärdet 10 till 14 dagar efter administrering av läkemedlet. Detta är vanligtvis övergående och leukocyttalet/neutrofiltalet återgår oftast till det normala senast dag 21. Trombocytopeni och anemi kan också uppkomma. Kliniska konsekvenser av svår myelosuppression inkluderar feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödning, vävnadshypoxi eller dödsfall.

Sekundär leukemi

Sekundär leukemi, med eller utan preleukemisk fas, har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner, inklusive epirubicin. Sekundär leukemi är vanligare när antracykliner ges i kombination med antineoplastiska medel som skadar DNA; i kombination med strålbehandling; om patienterna tidigare behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller om antracyklindoserna har höjts. Dessa sekundära leukemier kan ha en latensperiod på 1‑3 år (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Gastrointestinala

Epirubicin framkallar kräkningar. Mukosit/stomatit uppkommer vanligtvis tidigt efter administrering av läkemedlet och kan, om mukositen/stomatiten är svår, utvecklas på några dagar till slemhinnesårnader. De flesta patienter återhämtar sig från denna biverkning senast under den tredje behandlingsveckan.

Leverfunktion

Epirubicin elimineras i huvudsak via levern och gallvägarna. Nivåerna av totalt bilirubin i serum och ASAT ska utvärderas före och under behandlingen med epirubicin. Patienter med förhöjda värden för bilirubin eller ASAT kan uppleva långsammare clearance av läkemedlet med en ökning av den totala toxiciteten som följd. Lägre doser rekommenderas till dessa patienter (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper). Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska inte ges epirubicin (se avsnitt Kontraindikationer).

Njurfunktion

Serumkreatinin ska bedömas före och under behandling. Dosjustering krävs hos patienter med serumkreatinin > 5 mg/dl (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Effekter vid injektionsstället

Förtjockning av blodkärlsväggen (fleboskleros) kan uppkomma av en injektion i ett litet kärl eller av upprepade injektioner i samma ven. Risken för flebit/tromboflebit vid injektionsstället minskar om de rekommenderade administreringsanvisningarna följs (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Extravasation

Extravasation av epirubicin under intravenös injektion kan ge lokal smärta, svåra vävnadslesioner (blåsor, svår cellulit) och nekros. Om tecken eller symtom på extravasation uppkommer under intravenös administrering av epirubicin, ska läkemedelsinfusionen omedelbart avbrytas. Extravasation av antracykliner kan förhindras eller minskas genom att genast använda en specifik behandling, t.ex. dexrazoxan (se vederbörande produktinformation). Patientens smärta kan mildras genom att kyla ner området och hålla det nerkylt och genom användning av hyaluronsyra och DMSO. Patienten bör kontrolleras noga under den efterföljande perioden, eftersom nekros kan uppkomma flera veckor senare. Om extravasation uppkommer, bör plastikkirurg konsulteras med tanke på eventuell excision.

Övrigt

Liksom med andra cytotoxiska preparat har enstaka fall av tromboflebit och tromboemboliska händelser, inklusive lungemboli (i några fall med dödlig utgång), rapporterats i samband med användning av epirubicin.

Tumörlyssyndrom

Epirubicin kan ge upphov till läkemedelsinducerad hyperurikemi som en följd av den omfattande purinkatabolismen som åtföljer snabb lys av neoplastiska celler (tumörlyssyndrom). Koncentrationerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör utvärderas efter initial behandling. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumörlyssyndrom.

Immunsuppressiva effekter/ökad känslighet för infektioner

Vaccination med levande vaccin av patienter som är immunsupprimerade av kemoterapeutiska preparat inklusive epirubicin ska undvikas, eftersom det kan resultera i dödliga infektioner (se avsnitt Interaktioner). Detta gäller även i 6 månader efter det att kemoterapin har avslutats. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan administreras till patienter som får epirubicin, men svaret på sådana vacciner kan vara försvagat. Kontakt med personer som nyligen vaccinerats mot polio bör undvikas.

Reproduktionssystem

Epirubicin kan orsaka genotoxicitet. Män och kvinnor som behandlas med epirubicin bör använda effektiva preventivmedel. Patienter som önskar få barn efter avslutad behandling bör rådas att söka genetisk rådgivning om detta är lämpligt och om rådgivning är tillgänglig (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Natrium

Detta läkemedel innehåller 0,154 mmol (eller 3,54 mg) natrium per ml injektionsvätska, lösning. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost. De olika förpackningsstorlekarna av Epirubicin medac innehåller följande mängder natrium:

5 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg), d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

10 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 35,42 mg natrium, motsvarande 1,77 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

25 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 88,55 mg natrium, motsvarande 4,43 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

50 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 177,1 mg natrium, motsvarande 8,86 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

100 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 354,21 mg natrium, motsvarande 17,71 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Ytterligare varningar och försiktighet för andra administreringsvägar

Intravesikal administrering

Administrering av epirubicin kan framkalla symtom på kemisk cystit (såsom dysuri, polyuri, nykturi, stranguri, hematuri, obehag från blåsan, nekros av blåsväggen) och sammandragning av urinblåsan. Speciell uppmärksamhet krävs vid katetriseringsproblem (t.ex. vid uretraobstruktion på grund av massiva intravesikala tumörer).

Vid urinreflux från blåsan in i njurbäckenet (vesikoureteral reflux) måste njurfunktionen kontrolleras regelbundet.

Epirubicin används huvudsakligen i kombination med andra cytotoxiska läkemedel. Additiv toxicitet kan uppkomma, som särskilt riktar sig mot benmärgseffekter/hematologiska effekter samt gastrointestinala effekter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Den potentiella risken för kardiotoxicitet kan öka hos patienter som samtidigt fått kardiotoxiska preparat (t.ex. 5‑fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin, taxaner) eller samtidig (eller tidigare) strålbehandling mot det mediastinala området. Användning av epirubicin i kombinationskemoterapi med andra potentiellt kardiotoxiska läkemedel och samtidig användning av andra kardioaktiva föreningar (t.ex. kalciumkanalblockerare) förutsätter kontroll av hjärtfunktionen under hela behandlingen.

Epirubicin metaboliseras i hög grad via levern. Förändringar av leverfunktionen inducerade av samtidiga behandlingar kan påverka metabolism, farmakokinetik, terapeutisk effekt och/eller toxicitet hos epirubicin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antracykliner, inklusive epirubicin, bör inte administreras i kombination med andra kardiotoxiska preparat, såvida inte patientens hjärtfunktion kontrolleras noga. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska preparat, särskilt sådana som har lång halveringstid såsom trastuzumab, kan också ha en ökad risk för kardiotoxicitet. Den rapporterade halveringstiden för trastuzumab varierar. Substansen kan kvarstå i cirkulationen i upp till 7 månader. Läkare ska, om möjligt, undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 7 månader efter utsättning av trastuzumab. Om antracykliner används före denna tidpunkt rekommenderas noggrann kontroll av hjärtfunktionen.

Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som får epirubicin. Detta gäller även i 6 månader efter det att kemoterapin har avslutats. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan administreras, men svaret på sådana vacciner kan vara försvagat. Under behandling med epirubicin bör patienter även undvika kontakt med personer som nyligen vaccinerats mot polio.

Cimetidin ökade AUC för epirubicin med 50 % och ska avslutas under behandling med epirubicin.

Om paklitaxel administreras före epirubicin, kan läkemedelskoncentrationen i plasmat av oförändrat epirubicin och dess metaboliter öka, de senare är dock varken toxiska eller aktiva. Samtidig administrering av paklitaxel eller docetaxel påverkade inte farmakokinetiken för epirubicin när epirubicin administrerades före taxanen. Kombinationen kan användas om man gör en förskjuten administrering mellan de två preparaten. Infusion av epirubicin och paklitaxel bör ske med minst 24 timmars intervall mellan de 2 preparaten.

En studie har visat att docetaxel kan öka koncentrationen i plasmat av epirubicinmetaboliter när docetaxel administrerats omedelbart efter epirubicin.

Verapamil (racemat) kan förändra farmakokinetiken för epirubicin. Dexverapamil (R‑enantiomer) kan eventuellt öka dess benmärgshämmande effekter.

Kinin kan öka den initiala distributionen av epirubicin från blodet till vävnaderna och påverka de röda blodkropparnas fördelning av epirubicin.

Samtidig behandling med interferon α_2b kan leda till reduktion av såväl halveringstid som den totala clearance för epirubicin.

Risken för en tydlig störning av hematopoesen måste beaktas hos patienter som tidigare behandlats med läkemedel som påverkar benmärgen (t.ex. cytostatika, sulfonamid, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrinderivat, antiretrovirala läkemedel).

Ökad myelosuppression kan uppkomma hos patienter som får kombinationsbehandling med antracyklin och dexrazoxan.

Läkemedel som fördröjer utsöndring av urinsyra (t.ex. sulfonamider, vissa diuretika) kan leda till ökad hyperurikemi när epirubicin används samtidigt.

Epirubicin binds till heparin; utfällning och effektförlust för båda dessa substanser kan förekomma.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av epirubicin av gravida kvinnor. Liksom de flesta andra cancermediciner har epirubicin uppvisat mutagena och karcinogena egenskaper hos djur (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Experimentella data från djurstudier tyder på att epirubicin kan orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor.

Graviditet

Användning av epirubicin ska undvikas under den 1:a trimestern. Tillgängliga humana data varken visar eller utesluter allvarliga medfödda missbildningar eller spontana aborter associerade med användning epirubicin under den 2:a och 3:e trimestern.

Kvinnor bör få fullständig information om den potentiella risken för fostret, och möjligheten till genetisk rådgivning ska övervägas om de blir gravida under behandling med epirubicin. Vid cancerkemoterapi ska epirubicin inte användas av gravida eller fertila kvinnor som kan bli gravida, om inte de eventuella fördelarna för modern överväger de eventuella riskerna för fostret.

Det har kommit sporadiska rapporter om övergående ventrikulär hypokinesi hos fostret och/eller det nyfödda barnet, övergående förhöjning av hjärtenzymer och fosterdöd på grund av misstänkt antracyklininducerad kardiotoxicitet efter exponering för epirubicin in utero under den 2:a och/eller 3:e trimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fostret och/eller det nyfödda barnet måste övervakas för kardiotoxicitet och tester måste utföras i enlighet med gängse riktlinjer.

Amning

Epirubicin utsöndras i mjölken hos råttor. Det är okänt om epirubicin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive andra antracykliner, utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för eventuella allvarliga biverkningar av epirubicin hos spädbarn som ammas, bör kvinnor sluta amma innan de tar detta läkemedel. Epirubicin medac är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Kvinnor ska rådas att inte amma under minst 7 dagar efter den sista dosen.

Fertilitet

Det finns ingen slutlgiltig information om huruvida epirubicin har en negativ påverkan på human fertilitet eller om det har teratogena effekter. Epirubicin kan inducera kromosomskada i humana spermier. Manliga patienter som behandlas med epirubicin ska söka råda om konservering av spermier före behandling, då det finns en risk för infertilitet på grund av behandling med epirubicin. Både män och kvinnor som får epirubicin ska informeras om den eventuella risken för en biverkning hos barnet och effekter på reproduktion.

Epirubicin kan orsaka amenorré eller menopaus i förtid hos premenopausala kvinnor.

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor ska informeras om att graviditet måste undvikas under behandling och att effektiva preventivmedel måste användas under minst 7 månader efter den sista dosen. Män som behandlas med epirubicin ska informeras om att effektiva preventivmedel måste användas under behandling och under minst 4 månader efter den sista dosen.

Effekten av epirubicin på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har inte utvärderats systematiskt.

Epirubicin kan leda till episoder av illamående och kräkningar, vilka tillfälligt kan leda till en nedsättning av förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med epirubicin med följande frekvenser:

Mer än 10 % av de behandlade patienterna kan förväntas få biverkningar. De vanligaste biverkningarna är myelosuppression, gastrointestinala biverkningar, anorexi, alopeci och infektion.

^§Efter intravesikal administrering

*Biverkning identifierad efter godkännandet för försäljning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Sekundär akut myeloisk leukemi med eller utan preleukemisk fas hos patienter behandlade med epirubicin i kombination med antineoplastiska preparat som skadar DNA.

Dessa leukemier har en kortvarig latens (1–3 år).

Blodet och lymfsystemet

Höga doser av epirubicin har administrerats på ett säkert sätt till ett stort antal obehandlade patienter med olika solida tumörer och har orsakat biverkningar som inte skiljer sig från dem som ses vid konventionella doser, med undantag för reversibel svår neutropeni (< 500 neutrofiler/mm³ under < 7 dagar) som förekom hos majoriteten av patienterna. Endast ett fåtal patienter krävde sjukhusinläggning och stödbehandling för svåra infektionskomplikationer vid höga doser.

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, vanligtvis reversibel, uppkommer hos 60–90 % av de behandlade patienterna. Det åtföljs av avsaknad av skäggväxt hos män.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mukosit kan uppkomma 5‑10 dagar efter påbörjad behandling och omfattar vanligtvis stomatit med områden med smärtsamma erosioner, ulceration och blödning, i huvudsak längs tungans sida och den sublinguala slemhinnan.

Lokal smärta och vävnadsnekros (efter oavsiktlig paravenös injektion) kan uppkomma.

Intravesikal administrering

Eftersom endast en liten mängd av den aktiva substansen reabsorberas efter intravesikal instillation är svåra systemiska biverkningar samt allergiska reaktioner sällsynta. Brännande känsla och frekvent urinering (pollakisuri) är lokala reaktioner som har rapporterats som vanliga. Enstaka fall av bakteriell eller kemisk cystit har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa biverkningar är i de flesta fall reversibla.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för

läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 Fimea

Akut överdosering med epirubicin resulterar i svår myelosuppression (inom 10‑14 dagar, i huvudsak leukopeni, och tromobocytopeni), gastrointestinala toxiska effekter (i huvudsak mukosit) och akuta hjärtkomplikationer (inom 24 timmar). Latent hjärtsvikt har observerats vid behandling med antracykliner mellan flera månader och upp till år efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling

Om förgiftningssymtom uppkommer ska administreringen av epirubicin stoppas omedelbart och symtomatisk behandling sättas in. En kardiolog bör konsulteras om hjärtat är involverat. I fall av uttalad myelosuppression bör det övervägas att ersätta de saknade blodkomponenterna och överföra patienten till ett sterilt rum. Epirubicin kan inte dialyseras effektivt in vivo. Någon specifik antidot är inte känd. Patienter måste övervakas noga.

Farmakoterapeutisk grupp: Antracykliner och närbesläktade substanser, ATC-kod: L01D B03

Epirubicin är ett cytotoxiskt aktivt antibiotikum i gruppen antracykliner.

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för epirubicin är relaterad till dess förmåga att binda till DNA. Cellodlingsstudier har visat snabb cellpenetrering, lokalisering i kärnan och hämning av nukleinsyrasyntes och mitos. Epirubicin har visat sig vara aktivt mot ett brett spektrum av experimentella tumörer, inklusive L1210- och P388‑leukemier, sarkom SA 180 (solida och ascitiska former), B16‑melanom, bröstcancer, Lewis lungkarcinom och colonkarcinom 38. Det har också visat sig vara aktivt mot humana tumörer transplanterade till atymiska nakna möss (melanom, bröst-, lung-, prostata- och äggstockscancer).

Absorption

Vid farmakokinetiska studier på patienter med cancer in situ i urinblåsan är plasmanivån av epirubicin efter intravesikal instillation vanligtvis låg (< 10 ng/ml). Någon signifikant systemisk resorption kan därför inte antas. Hos patienter med lesioner i urinblåsans slemhinna (t.ex. tumör, cystit, operationer) kan en högre resorptionsfrekvens förväntas.

Distribution

Hos patienter med normal lever- och njurfunktion föreligger efter intravenös tillförsel av 60‑150 mg/m² läkemedel ett triexponentiellt minskningsmönster med en mycket snabb första fas och en långsam terminal fas med en genomsnittlig halveringstid på cirka 40 timmar. Dessa doser är inom gränserna för farmakokinetisk linjäritet både när det gäller plasmaclearancevärden och metabolism.

Epirubicin elimineras i huvudsak via levern. Höga plasmaclearancevärden (0,9 l/min) indikerar att den långsamma elimineringen beror på omfattande vävnadsdistribution.

Metabolism

De huvudsakliga metaboliterna som har identifierats är epirubicinol (13‑OH epirubicin) och glukuronider av epirubicin och epirubicinol.

4’‑O‑glukuroniseringen skiljer epirubicin från doxorubicin och kan vara orsak till den snabbare elimineringen av epirubicin och dess reducerade toxicitet. Plasmanivåerna av huvudmetaboliten, 13‑OH‑derivat (epirubicinol) är konstant lägre och är praktiskt taget parallella med den oförändrade aktiva substansen.

Eliminering

Utsöndring via gallan utgör den huvudsakligen elimineringsvägen, cirka 40 % av den administrerade dosen återfinns i gallan inom 72 timmar. Den aktiva substansen passerar inte blod‑hjärnbarriären.

Urinutsöndring står för cirka 9–10 % av den administrerade dosen inom 48 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Mellan 60 och 120 mg/m² finns en omfattande linjär farmakokinetik, 150 mg/m² är i marginalen för doslinjäriteten.

Efter upprepad dosering av epirubicin var de huvudsakliga målorganen hos råtta, kanin och hund det hemolymfopoetiska systemet, magtarmkanalen, njurarna, levern och reproduktionsorganen. Epirubicin var dessutom kardiotoxiskt hos råtta, kanin och hund.

Epirubicin, liksom andra antracykliner, var mutagent, genotoxiskt, embryotoxiskt och karcinogent hos råtta. Embryotoxicitet sågs hos råtta vid kliniskt relevanta doser.

Inga missbildningar sågs hos råtta och kanin, men, liksom andra antracykliner och cytotoxiskt aktiva substanser, måste epirubicin betraktas som potentiellt teratogent.

En lokal toleransstudie på råtta och mus visade att extravasation av epirubicin orsakade vävnadsnekros.

Natriumklorid

Saltsyra (för pH‑justering)

Vatten för injektionsvätskor

Långvarig kontakt mellan läkemedlet och lösning med alkaliskt pH‑värde (inklusive natriumbikarbonatlösningar) ska undvikas, då detta leder till hydrolys (nedbrytning) av den aktiva substansen. Endast de spädningsmedel som anges i avsnitt Hållbarhet ska användas.

Fysisk inkompatibilitet för läkemedlet med heparin har rapporterats.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

2,5 år

Vid användning

Epirubicin medac kan spädas ytterligare, under aseptiska förhållanden, i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning och administreras som intravenös infusion. Kemisk och fysisk stabilitet vid användning har påvisats i 48 timmar vid 25 ºC i mörker.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten emellertid användas omedelbart. Om medlet inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstider och -förhållanden före användning. Dessa bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 ºC, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EPIRUBICIN MEDAC injektioneste, liuos
2 mg/ml (L:ei) 25 ml (111,63 €), 100 ml (409,17 €)

PF-selosteen tieto

Injektionsflaska av klart typ 1‑glas med fluoropolymerbelagda klorobutylgrummiproppar innehållande 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml eller 100 ml lösning av epirubicinhydroklorid 2 mg/ml.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

Läkemedlets utseende:

Klar, röd lösning

Epirubicin medac kan spädas ytterligare i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning och administreras som intravenös infusion. Information om stabilitet för infusionslösningar finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsvätskan, lösning innehåller inga konserveringsmedel och ej använd del av injektionsflaskan ska kasseras omedelbart i enlighet med lokala krav.

Riktlinjer för säker hantering och kassering av antineoplastiska medel

1. Om en infusionslösning ska beredas ska detta göras av utbildad personal under aseptiska förhållanden.

2. Beredning av en infusionslösning ska utföras i ett därför särskilt avsett aseptiskt område.

3. Adekvat skyddsklädsel, engångshandskar, skyddsglasögon, rock och munskydd ska användas.

4. Försiktighet måste iakttas för att undvika att läkemedlet oavsiktligt kommer i kontakt med ögonen. Vid ögonkontakt ska man spola med stora mängder vatten och/eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning och kontakta läkare.

5. Vid hudkontakt ska det berörda området noggrant tvättas med tvål och vatten eller natriumbikarbonatlösning. Skada dock inte huden genom att använda skrubborste. Tvätta alltid händerna när handskarna har tagits av.

6. Spill och läckage ska behandlas med utspädd natriumhypokloritlösning (1 % tillgängligt klor), helst genom blötläggning, och därefter vatten. Allt rengöringsmaterial ska kasseras enligt nedanstående anvisningar.

7. Gravid personal får inte hantera den cytotoxiska beredningen.

8. Adekvat försiktighet och noggrannhet ska iakttas vid kassering av föremål (sprutor, nålar mm) som använts för att bereda och/eller späda cytotoxiska läkemedel. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras i enlighet med gällande anvisningar.

EPIRUBICIN MEDAC injektioneste, liuos
2 mg/ml 25 ml, 100 ml

• Ei korvausta.

L01DB03

22.06.2023