PAMORELIN pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension 3,75 mg

Varje injektionsflaska innehåller triptorelinembonat motsvarande 3,75 mg triptorelin.

Efter upplösning i 2 ml spädningsvätska innehåller 1 ml färdigberedd suspension 1,875 mg triptorelin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

Prostatacancer

Pamorelin 3,75 mg är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad hormonberoende prostatacancer.

Pamorelin 3,75 mg är även indicerat för behandling av lokaliserad högrisk- eller lokalt avancerad hormonberoende prostatacancer i kombination med strålbehandling. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Bröstcancer

Som adjuvant behandling i kombination med tamoxifen eller aromatashämmare vid hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium hos kvinnor med hög risk för återfall som är konstaterat premenopausala efter avslutad kemoterapi (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering

Prostatacancer

Rekommenderad dos av Pamorelin 3,75 mg är 3,75 mg triptorelin (en injektionsflaska) en gång i månaden (var 4:e vecka) som en subkutan eller intramuskulär injektion.

Vid lokaliserad högrisk- eller lokalt avancerad hormonberoende prostatacancer, under och efter strålbehandling har kliniska data visat att strålbehandling som efterföljs av en längre androgen deprivationsbehandling är att föredra framför strålbehandling som efterföljs av en kortare androgen deprivationsbehandling. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper. Behandlingstiden för androgen deprivation som rekommenderas i medicinska riktlinjer för patienter med lokaliserad högrisk- eller lokalt avancerad hormonberoende prostatcancerpatienter som får strålbehandling är 2–3 år.

Patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, som inte har genomgått en kirurgisk kastration och som behandlas med en GnRH-agonist (såsom triptorelin) samt bedömts lämpliga för behandling med abirateronacetat (androgen biosynteshämmare) eller enzalutamid (androgenreceptorhämmare), måste ändå fortsätta stå på behandling med en GnRH-agonist.

Bröstcancer

Rekommenderad dos av Pamorelin 3,75 mg är 3,75 mg triptorelin (en injektionsflaska) en gång i månaden (var 4:e vecka) som en intramuskulär injektion i kombination med tamoxifen eller en aromatashämmare.

Behandling med triptorelin ska påbörjas efter avslutad kemoterapi, när premenopausal status har konstaterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling med triptorelin måste inledas minst 6–8 veckor innan behandling med aromatashämmare påbörjas. Minst två injektioner av triptorelin (med ett intervall på 4 veckor mellan injektionerna) ska ges innan behandling med aromatashämmare påbörjas.

Behandling med triptorelin får inte avbrytas under behandling med aromatashämmare för att undvika ökning av östrogenkoncentrationen i blodet hos premenopausala kvinnor.

Den rekommenderade behandlingstiden för adjuvant behandling i kombination med annan hormonterapi är upp till 5 år.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Pamorelin 3,75 mg har inte fastställts hos nyfödda barn, spädbarn, barn eller ungdomar och därmed är Pamorelin 3,75 mg inte avsett för användning hos dessa åldersgrupper.

Administreringssätt

Som med andra injektionsläkemedel ska injektionsstället regelbundet varieras.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Eftersom Pamorelin 3,75 mg är en suspension av mikrogranulat måste oavsiktlig intravaskulär injektion strikt undvikas.

Pamorelin 3,75 mg ska ges under övervakning av läkare.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot GnRH, dess analoger eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen (se även avsnitt Biverkningar).

Graviditet och amning.

Bröstcancer hos premenopausala kvinnor: insättande av aromatashämmare innan adekvat ovariell funktionshämning med triptorelin har uppnåtts (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Användning av GnRH-agonister kan leda till minskad bentäthet. Hos män tyder preliminära data på att användning av bisfosfonat i kombination med en GnRH-agonist kan minska förlusten av benmineral. Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med ytterligare riskfaktorer för osteoporos (t.ex. kroniskt alkoholmissbruk, rökning, långtidsbehandling med läkemedel som minskar bentätheten, t.ex. antiepileptika eller kortikosteroider, osteoporos i släkten, undernäring).

I sällsynta fall kan behandling med GnRH-agonister leda till avslöjande av tidigare oupptäckt gonadotrop hypofysadenom. Dessa patienter kan uppvisa hypofysapoplexi med plötslig huvudvärk, kräkningar, synpåverkan och oftalmoplegi.

Det finns en ökad risk för depression (som kan vara allvarlig) för patienter som behandlas med GnRH-agonister, som triptorelin. Patienterna ska informeras om detta och behandlas på lämpligt sätt om symtom uppkommer. Patienter med känd depression ska övervakas noggrant under behandlingen.

Kramper har rapporterats för GnRH-analoger, särskilt hos kvinnor. Vissa av dessa patienter hade riskfaktorer för anfall (såsom tidigare epilepsi, intrakraniella tumörer eller samtidig medicinering med läkemedel som är kända för att utgöra en risk för anfalls). Kramper har också rapporterats hos patienter utan sådana riskfaktorer.

Prostatacancer

Initialt ger triptorelin, liksom andra GnRH-agonister, en övergående ökning av serumtestosteronnivåerna. Detta kan i enstaka fall leda till tillfälligt förvärrade symtom på prostatacancer under de första behandlingsveckorna. För att motverka den initiala ökningen av serumtestosteron och kliniska symtom därav, ska tillägg av administrering av lämplig antiandrogen övervägas i början av behandlingen. Ett fåtal patienter kan uppleva en tillfällig försämring av fynd och symtom på prostatacancer (tumour flare) och en tillfälligt ökad cancerrelaterad smärta (metastassmärta), vilken kan behandlas symtomatiskt.

Som med andra GnRH-agonister har enstaka fall av medullakompression eller urinvägsobstruktion observerats. Om medullakompression eller nedsatt njurfunktion utvecklas, bör konventionell behandling av dessa komplikationer sättas in och i extrema fall en omedelbar orkidektomi (kirurgisk kastration) övervägas. Noggrann övervakning ska ske under de första behandlingsveckorna, särskilt hos patienter med metastaser i ryggkotor och risk för medullakompression samt hos patienter med urinvägsobstruktion.

Efter kirurgisk kastration ger triptorelin ingen ytterligare minskning av testosteronkoncentrationen i serum. Kastrationsnivåer av testosteron i serum som har uppnåtts i slutet av den första månaden, bibehålls så länge patienten får en injektion en gång i månaden (var 4:e vecka). Behandlingens effektivitet kan övervakas genom att mäta testosteronnivåerna och prostataspecifikt antigen i serum.

Långvarig androgen deprivation, antingen genom bilateral orkidektomi eller administrering av GnRH-analoger, är förknippad med en ökad risk för förlust av benmassa och kan leda till benskörhet och en ökad risk för frakturer.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt Interaktioner), bör läkaren bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för Torsades de pointes, innan behandling med Pamorelin påbörjas.

Utöver detta har det, från epidemiologiska data, observerats att patienter kan uppleva metabola förändringar (t.ex. glukosintolerans, fettlever) eller en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom under androgen deprivationsbehandling. Prospektiva data har dock inte påvisat att behandling med GnRH-analoger ökar kardiovaskulär mortalitet. Patienter med en betydande risk för metabola eller kardiovaskulära sjukdomar ska utredas noggrant innan behandling påbörjas och följas upp under androgen deprivationsbehandling. Försiktighet ska iakttas vid intramuskulär injektion hos patienter som behandlas med antikoagulantia på grund av en potentiell risk för hematom på injektionsstället.

Administrering av triptorelin i terapeutiska doser resulterar i en hämning av hypofysens gonadfunktion. Funktionen återställs vanligtvis till den normala efter avslutad behandling. Diagnostiska test av hypofysens gonadfunktion, utförda under behandlingen och efter avslutad behandling med GnRH-analoger, kan därför ge vilseledande svar.

På grund av androgenbrist kan behandling med GnRH-analoger öka risken för anemi. Denna risk bör bedömas hos patienter som behandlas och övervakas på lämpligt sätt.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Användning hos kvinnor

Det ska fastställas att patienten inte är gravid innan behandling med Pamorelin sätts in.

Användning av GnRH-agonister kan minska bentätheten med ca 1 % per månad under en behandlingsperiod på 6 månader. För varje 10 % minskning av bentätheten ökar risken för fraktur två till tre gånger.

Inga data finns tillgängliga för patienter med kliniskt fastställd osteoporos eller med riskfaktorer för osteoporos (t.ex. kroniskt alkoholmissbruk, rökning, långtidsbehandling med läkemedel som minskar bentätheten, t.ex. antiepileptika eller kortikosteroider, osteoporos i släkten, undernäring, t.ex. anorexi nervosa). Eftersom minskning av bentätheten troligen är mer skadlig hos dessa patienter ska behandling med triptorelin övervägas grundligt på individuell basis och endast påbörjas om fördelarna med behandlingen överväger riskerna. Ytterligare åtgärder för att motverka minskning av bentätheten bör övervägas.

Bröstcancer

För att uppnå adekvat ovariell funktionshämning hos premenopausala kvinnor, ska behandling med triptorelin ges under minst 6–8 veckor före insättandet av en aromatashämmare, och månadsvisa triptorelininjektioner ska ges enligt schema utan avbrott under hela behandlingen med aromatashämmare.

Kvinnor som är premenopausala vid sin bröstcancerdiagnos och som får amenorré efter kemoterapi kan bibehålla fortsatt östrogenproduktion från äggstockarna. Oavsett menstruationsstatus ska premenopausal status fastställas efter kemoterapi och innan insättande av triptorelin, genom att kontrollera att blodkoncentrationen av östradiol och follikelstimulerande hormon (FSH) är inom referensintervallen för premenopausala kvinnor. Detta för att undvika onödig behandling med triptorelin i händelse av kemoterapiinducerad menopaus. Efter insättandet av triptorelin, är det viktigt att kunna fastställa en adekvat ovariell funktionshämning (gonadotropinanalog-inducerad menopaus) genom en serie mätningar av cirkulerande FSH och östradiol för att avgöra om behandling med aromatashämmare i enlighet med gällande klinisk praxis kan vara lämplig för denna undergrupp av kvinnor. Följaktligen ska ovariell funktionshämning fastställas genom låga blodkoncentrationer av FSH och östradiol före behandlingsstarten med aromatashämmare och mätningar bör upprepas var tredje månad under kombinationsbehandlingen med triptorelin och aromatashämmare. Detta för att undvika en ökning av cirkulerande östrogen genom aromatasinhibitorinducerad rebound-effekt, med efterföljande konsekvenser på bröstcancern. Det är värt att notera att de cirkulerande FSH-nivåerna sänks som svar på gonadotropinanalog-inducerad ovariell funktionshämning (inducerad menopaus), till skillnad från i en naturlig menopaus där FSH-nivåer höjs.

Triptorelin som används som adjuvant terapi i kombination med tamoxifen eller en aromatashämmare, är associerat med en hög risk för osteoporos. En högre frekvens av osteoporos har rapporterats efter användning av triptorelin i kombination med en aromatashämmare än i kombination med tamoxifen (39 % vs 25 %).

Bentätheten ska mätas innan behandling med triptorelin, särskilt hos kvinnor som har flera riskfaktorer för osteoporos. Dessa patienter ska övervakas noggrant och behandling av, eller förebyggande behandling, mot osteoporos ska initieras vid behov.

Behandling med triptorelin i kombination med tamoxifen eller aromatashämmare av premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium, kräver noggrann bedömning av fördelar och risker.

Patienter som avbrutit sin triptorelinbehandling ska också avbryta sin behandling med aromatashämmare inom en månad efter den sista dosen av triptorelin (beredningsform som tas en gång i månaden).

Risken för muskuloskeletal påverkan (inklusive ledsmärta eller muskuloskeletal smärta) när triptorelin används i kombination med aromatashämmare är ca 89 % och ca 76 % med tamoxifen.

Den specifikt övervakade biverkningen hypertoni rapporterades med frekvensen mycket vanlig för både triptorelin i kombination med exemestan och triptorelin i kombination med tamoxifen (se avsnitt Biverkningar). Premenopausala kvinnor med bröstcancer som tar triptorelin i kombination med antingen exemestan eller tamoxifen ska regelbundet övervakas med avseende på kardiovaskulära riskfaktorer och blodtryck.

De specifikt övervakade biverkningarna, hyperglykemi och diabetes, rapporterades med frekvensen vanlig för både triptorelin i kombination med exemestan och triptorelin i kombination med tamoxifen (se avsnitt Biverkningar). Premenopausala kvinnor med bröstcancer som tar triptorelin i kombination med antingen exemestan eller tamoxifen ska regelbundet övervakas för att upptäcka eventuella riskfaktorer för diabetes genom regelbunden blodsockerövervakning och lämplig anti-diabetesbehandling ska sättas in i förekommande fall, i enlighet med nationella riktlinjer.

Depression förekom hos ungefär 50 % av patienterna som behandlades med triptorelin i kombination med antingen tamoxifen eller exemestan i alla behandlingsgrupper i TEXT- och SOFT-studien, men färre än 5 % av patienterna hade svår depression (grad 3–4). Patienter ska informeras om denna risk och behandlas på lämpligt sätt om symtom uppstår. Patienter som redan har eller tidigare har haft depression ska övervakas noggrant under behandlingen.

Speciell hänsyn ska även tas till förskrivarinformationen hos exemestan och tamoxifen med avseende på säkerhet vid kombinationsbehandling med triptorelin.

Kemoterapi kan framkalla tillfällig amenorré eller en permanent förlust av äggstockarnas funktion på grund av cytotoxiska skador på den gonadala vävnaden. Bevarande av premenopausal status, efter avslutad kemoterapibehandling, ska konfirmeras som rekommenderat i kliniska riktlinjer genom att fastställa att blodkoncentrationerna av östradiol och FSH befinner sig inom referensvärdena för premenopausala kvinnor.

Försiktighet ska iakttas när triptorelin administreras samtidigt med läkemedel som påverkar hypofysens gonadotropinsekretion och övervakning av patientens hormonnivåer rekommenderas.

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, ska en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Pamorelin 3,75 mg med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla Torsades de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Graviditet bör uteslutas innan Pamorelin föreskrivs.

Triptorelin ska inte användas under graviditet eftersom samtidig användning av GnRH-agonister teoretiskt sett kan leda till risk för spontan abort eller fostermissbildningar. Före behandling ska potentiellt fertila kvinnor undersökas noggrant för att utesluta graviditet. Icke-hormonella preventivmetoder ska användas under behandlingen tills menstruationen kommer tillbaka.

Amning

Triptorelin ska inte användas under amning.

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan dock nedsättas om patienten upplever yrsel, sömnighet eller synrubbningar (som är möjliga biverkningar av behandlingen eller resultat av den underliggande sjukdomen).

Allmän tolerans hos män

Eftersom patienter med lokalt avancerad eller metastaserande hormonberoende prostatacancer vanligen är äldre och har andra, för denna åldersgrupp, ofta förekommande sjukdomar, har mer än 90 % av patienterna inkluderade i kliniska prövningar rapporterat biverkningar. Det är ofta svårt att bedöma om det finns ett orsakssamband. De vanligaste rapporterade biverkningarna relaterade till triptorelinbehandling, liksom för andra GnRH-agonister eller vid kirurgisk kastration, berodde på förväntade farmakologiska effekter. Dessa effekter innefattar värmevallningar och minskad libido.

Med undantag för immunoallergiska reaktioner (sällsynta) och reaktioner på injektionsstället (< 5 %) är samtliga biverkningar förväntade i samband med förändringar av testosteronnivån.

Följande rapporterade biverkningar anses åtminstone som möjligen relaterade till triptorelinbehandling. De flesta är kända i samband med biokemisk eller kirurgisk kastration.

Frekvensen av biverkningarna är klassificerad enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Frekvensen baseras på klasseffektfrekvenser gemensamma för alla GnRH-agonister.

** Har rapporterats efter den första injektionen hos patienter med hypofysadenom.

Triptorelin orsakar en övergående ökning av testosteronnivåer i serum inom den första veckan efter den initiala injektionen av depotformuleringen. Som en följd av den initiala ökningen av testosteronnivåer kan ett fåtal av patienterna (≤ 5 %) uppleva tillfälligt förvärrade sjukdomssymtom från sin prostatacancer (tumour flare), vanligen i form av en ökning av symtom relaterade till urinering (< 2 %) och metastassmärta (5 %), som kan behandlas symtomatiskt. Dessa symtom är övergående och försvinner vanligen inom en till två veckor. Enstaka fall av försämring av sjukdomssymtom, antingen urinvägsobstruktion eller medullakompression orsakad av metastaser, har observerats. Av den anledningen ska patienter med metastaser i ryggkotor och/eller övre eller nedre urinvägsobstruktion noggrant övervakas under de första behandlingsveckorna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Användning av GnRH-agonister för att behandla prostatacancer kan förknippas med ökad förlust av benmassa och kan leda till osteoporos och ökar risken för skelettfraktur. Det kan också medföra en felaktig diagnos av skelettmetastaser.

Ökat antal lymfocyter har rapporterats hos patienter i samband med GnRH-analogbehandling. Antagligen är denna sekundära lymfocytos relaterad till GnRH-inducerad kastration och synes påvisa att könshormoner är involverade i tillbakabildningen av brässen.

Tryckkänsliga infiltrationer på injektionsstället har rapporterats som mindre vanlig biverkning för andra triptorelinläkemedel efter subkutan injektion.

Patienter som behandlas under lång tid med GnRH-analoger i kombination med strålbehandling kan få fler biverkningar, främst gastrointestinala som kan härledas till strålbehandlingen.

Allmän tolerans hos kvinnor (se avsnitt Varningar och försiktighet)

På basen av tillgängliga data från kliniska studier där kvinnor behandlades med triptorelin i andra fall än som adjuvant behandling för bröstcancer (korttidsbehandling upp till 6 månader) var de vanligaste rapporterade biverkningarna (förväntade hos 10 % av kvinnor eller mer) som en följd av minskade östrogennivåer huvudvärk, minskad libido, sömnstörningar, humörsvängningar, dyspareuni, dysmenorré, genital blödning, ovariellt hyperstimuleringssyndrom, ovariell hypertrofi, bäckensmärta, magsmärta, torrhet i vulva och vagina, hyperhidros och värmevallningar.

Följande biverkningar, ansedda som åtminstone möjligen relaterade till triptorelinbehandling, har rapporterats. De flesta av dessa är kända i samband med kemisk eller kirurgisk kastration.

Frekvensen av biverkningarna är klassificerad enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Frekvensen av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktion kan inte fastställas och deras frekvens anges därför som ”ingen känd frekvens”.

Biverkningstabellen baseras på kliniska data om användning av olika beredningsformer av triptorelin för andra indikationer än bröstcancer (t.ex. kvinnlig infertilitet, endometrios och behandling av livmoderfibrom före operation) samt klasseffekter av GnRH-agonister.

* Långvarig användning: Frekvensen baseras på klasseffektfrekvenser gemensamma för alla GnRH-agonister.

** Kortvarig användning: Frekvensen baseras på klasseffektfrekvenser gemensamma för alla GnRH-agonister.

*** Har rapporterats efter den första injektionen hos patienter med hypofysadenom.

**** Efter godkännandet för försäljning, har kramper rapporterats hos patienter som fått GnRH-analoger, inklusive triptorelin.

I början av behandlingen under den initiala ökningen av östradiolnivåer i plasma är det mycket vanligt (≥ 10 %) att symtomen på endometrios (inklusive bäckensmärta och dysmenorré) förvärras. Dessa symtom är övergående och försvinner vanligen inom en till två veckor.

Genital blödning (inklusive menorragi och metrorragi) kan uppträda under månaden efter den första injektionen.

Användning av preparatet för behandling av infertilitet i kombination med gonadotropiner kan leda till ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Ovariell hypertrofi, bäckensmärta och/eller magsmärta kan förekomma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Långvarig användning av GnRH-analoger kan leda till förlust av benmassa, som är en riskfaktor för osteoporos.

Bröstcancer

Under de 5 åren som TEXT- och SOFT-studierna pågick var de vanligast observerade biverkningarna för triptorelinbehandling i kombination med tamoxifen eller aromatashämmare, värmevallningar, muskuloskeletala symtom, trötthet, sömnlöshet, hyperhidros, torrhet i vulva och vagina samt depression.

Frekvenserna för de biverkningar som rapporterats med triptorelin i kombination med tamoxifen (N=2325) eller exemestan (N=2318) visas i följande tabell. Klassificering är följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

För att fullständigt beskriva biverkningsprofilen för ovariell funktionshämning i kombination med endera exemestan eller tamoxifen, ska de biverkningar av triptorelin som identifierats hos kvinnor och män i tabellerna ovan även beaktas utöver ovanstående identifierade biverkningarna.

Osteoporos har rapporterats i högre frekvens när triptorelin har använts i kombination med exemestan än i kombination med tamoxifen (39 % mot 25 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletala symtom och frakturer har också oftare rapporterats i kombination med exemestan än i kombination med tamoxifen (89 % mot 76 % och 6,8 % mot 5,2 %).

Hypertension, som man tittat särskilt på, har rapporterats som ”mycket vanlig” biverkning både när triptorelin har kombinerats med exemestan och med tamoxifen (exemestan: 23 %, tamoxifen: 22 %).

Hyperglykemi och diabetes, som man också tittat särskilt på, har rapporterats med samma frekvens både när triptorelin har kombinerats med exemestan och med tamoxifen (hyperglykemi: exemestan, 2,6 % och tamoxifen, 3,4 %, diabetes: exemestan, 2,3 % och tamoxifen, 2,3 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets-och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Administreringssätt och farmaceutiska egenskaper av Pamorelin 3,75 mg gör oavsiktlig eller avsiktlig överdosering osannolik. Erfarenhet av överdosering hos människa saknas. Djurstudier tyder på att inga andra effekter än avsedda terapeutiska effekter på könshormonkoncentration och reproduktionsorgan visar sig vid höga doser av Pamorelin 3,75 mg. Om överdosering skulle inträffa är symtomatisk behandling indicerad.

Farmakoterapeutisk grupp: Hormoner och liknande medel, gonadotropinfrisättande hormonanaloger.

ATC-kod: L02A E04

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Vid kontinuerlig tillförsel i terapeutiska doser verkar triptorelin, en GnRH-agonist, som en potent hämmare av gonadotropinsekretionen. Djur- och humanstudier visar initialt en övergående ökning av nivåerna av luteiniseringshormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH), testosteron hos handjur respektive manliga patienter efter administrering av triptorelin. Kontinuerlig tillförsel av triptorelin resulterar emellertid i minskad sekretion av LH och FSH och en hämning av testikulär och ovarial steroidgenes. Hos män sker en minskning i av testosteronnivåerna i serum till nivåer som normalt ses efter kirurgisk kastration inom 2 till 4 veckor efter behandlingsstart. Detta leder till en åtföljande atrofi av de yttre könsorganen. Effekten är i regel reversibel efter avslutad behandling.

I experimentella modeller resulterade tillförsel av triptorelin i en hämning av tillväxt av vissa hormonkänsliga prostatatumörer hos djur.

Klinisk effekt och säkerhet

Prostatacancer

Efter en intramuskulär injektion av Pamorelin 3,75 mg till friska frivilliga män ökade serumtestosteronnivåerna först till högsta nivå vid dag 4 för att sedan sjunka till låga nivåer efter 4 veckor. 8 veckor efter injektionen hade testosteronnivåerna ökat igen. En liknande förändring i testosteronnivåer observerades hos patienter med avancerad prostatacancer vilka injicerades intramuskulärt med triptorelinembonat. Efter den andra injektionen bibehölls testosteronnivåerna inom kastrationsgränsen.

Hos patienter med lokalt avancerad prostatacancer visade flera randomiserade långtidsstudier på fördelar med androgendeprivationsterapi i kombination med strålning jämfört med endast strålbehandling (RTOG 85–31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al ., JAMA, 2008).

I en randomiserad klinisk fas III-studie (EORTC 22961) som omfattade 970 patienter med lokalt avancerad prostatacancer (främst T2c-T4 med några T1c-T2b patienter med patologiska regionala nodala metastaser) varav 483 randomiserades till androgen supressionsbehandling under kort tid (6 månader) i kombination med strålbehandling och 487 randomiserades till långtidsbehandling (3 år), analyserades (non-inferiority analys) jämförbarheten mellan korttids- med långtidshormonbehandlingen under och efter LHRH-agonistbehandlingen. LHRH-agonistbehandlingen innefattande huvudsakligen triptorelin (62,2 %) eller goserelin (30,1 %).

Den totala mortaliteten vid 5 år i gruppen som fick korttidshormonbehandling och gruppen som fick långtidshormonbehandling 19,0 % respektive 15,2 %, med en relativ risk på 1,42 (övre ensidig 95,71 % CI = 1,79; och tvåsidig 95,71 % CI = [1,09, 1,85], p = 0,65 för non-inferiority och p = 0,0082 för post-hoc test av skillnad mellan behandlingsgrupperna. Mortaliteten vid 5 år specifikt relaterad till prostatacancern i gruppen som fick korttidshormonbehandling och i gruppen som fick långtidshormonbehandling var 4,78 % respektive 3,2 %, med en relativ risk på 1,71 (95 % CI = [1,14–2,57], p = 0,002).

Total livskvalitet mätt med hjälp av QLQ-C30 skilde sig inte signifikant mellan de två grupperna (p = 0,37).

Grunden för indikationen lokaliserad högriskprostatacancer är baserad på publicerade studier med strålbehandling i kombination med GnRH-analoger. Analyser av kliniska data från fem publicerade studier (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, och D'Amico et al., JAMA, 2008), visar samtliga på fördel för GnRH-analog i kombination med strålbehandling. Tydlig differentiering av respektive studiepopulation för indikationerna lokalt avancerad prostatacancer och lokaliserad högriskprostatacancer var inte möjlig i de publicerade studierna.

Hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, har kliniska studier visat nyttan av att lägga till abirateronacetat (en androgen biosynteshämmare) eller enzalutamid (en androgenreceptorhämmare) till GnRH-analogbehandlingen (såsom triptorelin).

Bröstcancer

Kliniska studier utförda hos premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium, har gjorts med triptorelin för att undertrycka äggstockssekretionen av östradiol (den huvudsakliga källan till östrogen). Baserat på de studier som gjordes på friska kvinnor och kvinnor med endometrios, uppnås effekt av triptorelin 3–4 veckor efter administrering.

I två fas III studier (SOFT och TEXT) undersöktes fördelarna med 5-årig behandling av ovariell funktionshämning i kombination med tamoxifen jämfört med kombination med aromatashämmaren (exemestan) hos premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium.

Triptorelin var den huvudsakliga behandlingsmetoden som användes för att uppnå ovariell funktionshämning (91 % av de randomiserade patienterna i SOFT-studien och 100 % i TEXT-studien). De resterande 9 % av kvinnorna i SOFT-studien hade genomgått en bilateral ooforektomi eller bilateral ovariestrålbehandling.

SOFT-studien inkluderade patienter som efter bröstkirurgi förblev premenopausala efter avslutad adjuvans eller neoadjuvant kemoterapi, samt premenopausala kvinnor som inte hade fått kemoterapi och för vilka adjuvans med tamoxifen monoterapi ansågs som lämplig behandling. Patienterna randomiserades för att erhålla exemestan i kombination med ovariell funktionshämning (E+OFS), tamoxifen i kombination med ovariell funktionshämning (T+OFS) eller tamoxifen (T) som monoterapi. I TEXT-studien inkluderades kvinnor som efter bröstkirurgi, randomiserades till behandling med T+OFS eller E+OFS; de som fick kemoterapi påbörjade det samtidigt som med GnRH-analogen, efter randomiseringen. Effektiviteten i båda studierna uppmättes med användning av den primära ändpunkten för 5-årig sjukdomsfri överlevnad (disease-free survival, DFS) och sekundära ändpunkter för bröstcancerfritt intervall (breast cancer-free interval, BCFI), framtida återfallsfria intervall (distant recurrence-free interval, DRFI) och övergripande överlevnad (overall survival, OS).

SOFT-studiens resultat SOFT-studien var designad för att svara på frågan om mervärdet av att lägga till OFS till tamoxifen som adjuvant behandling av premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium.

Denna OFS-frågeställning jämförde DFS mellan patienter som slumpmässigt tilldelats T+OFS kontra monoterapi med T. Vid medianuppföljning 67 månader (5,6 år) rapporterades DFS-händelser för 299/2033 patienter (14,7 %) i avsikt-att-behandla-populationen (intention-to-treat, ITT).

Sammanlagt fick 53,3 % av patienterna tidigare kemoterapi (dvs patienter som tenderade att ha stor risk för återkommande bröstcancer). Den absoluta skillnaden vid 5 år var mer anmärkningsvärd bland patienter som tidigare fick kemoterapi: DFS, 80,7 % (T+OFS) jämfört med 77,1 % (T) (Tabell 1).

Tabell 1 OFS-frågeställningen: 67-månaders effektresultat för patienter som tidigare fick kemoterapi (ITT-populationen)

BCFI = bröstcancerfritt intervall (breast cancer-free interval), DFS = sjukdomsfri överlevnad, DRFI = framtida återfallsfria intervall (distant recurrence-free interval), ITT = avsikt-att-behandla (intention-to-treat), OFS = ovariell funktionshämning (ovarian function suppression), OS = övergripande överlevnad (overall survival), T = tamoxifen

a Sjukdomsfri överlevnad = den första förekomsten av lokal eller avlägsen återkommande, kontralateral bröstcancer, eller död från vilken som helst orsak.

b Övergripande överlevnadsdata ofullgången vid 67 månader.

Kombinerade resultat från SOFT- och TEXT studierna

TEXT studien var designad att utvärdera aromatashämmare (exemestan) vid adjuvansbehandling av premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt stadium och som behandlas med OFS.

I analysen gällande studiefrågan om aromatashämmare studerades både TEXT- och SOFT-studierna och DFS hos patienterna som slumpmässigt tilldelades E+OFS kontra T+OFS jämfördes.

Vid medianuppföljning 68 månader (5,7 år), rapporterades DFS-händelser för 514/4690 patienter (11,0 %) i ITT-populationen. Sammantaget förbättrades den uppskattade 5-åriga DFS med 91,1 % (95 % CI, 89,7 % till 92,3 %) bland patienter som behandlades med E+OFS kontra 87,3% (95 % CI, 85,7 % till 88,7 %) bland patienter som behandlades med T+OFS (riskförhållande (HR) = 0,717; 95 % CI, 0,602 till 0,855; p = 0,0002). Tabell 2 visar effektresultatet för patienter som fick tidigare kemoterapi i analysen gällande aromatashämmaren.

Tabell 2 Frågeställningen gällande aromatashämmaren: 68-månaders effektresultat för patienter som tidigare fick kemoterapi (ITT populationen)

BCFI = bröstcancerfritt intervall (breast cancer-free interval), DFS = sjukdomsfri överlevnad (disease-free survival), E = exemestan, DRFI = framtida återfallsfria intervall (distant recurrence-free interval), ITT = avsikt-att-behandla (intention-to-treat), OFS = ovariell funktionshämning (ovarian function suppression), OS = övergripande överlevnad (overall survival), T = tamoxifen

a Sjukdomsfri överlevnad = den första förekomsten av lokal eller avlägsen återkommande, kontralateral bröstcancer, eller död från vilken som helst orsak.

b Övergripande överlevnadsdata ofullgången vid 68 månader.

En uppdaterad analys efter en uppföljning på 8 år (median), har bekräftat den positiva nytta/riskprofilen för 5-årig triptorelinbehandling.

Hos män

Absorption

Efter en intramuskulär injektion av Pamorelin 3,75 mg hos friska frivilliga män var den genomsnittliga toppkoncentrationen av triptorelin i serum 28,4 ng/ml efter 1–3 timmar och 0,084 ng/ml 4 veckor efter injektionen. Den absoluta biotillgängligheten av intramuskulärt administrerat triptorelin var ca 83 % jämfört med intravenöst administrerat triptorelin. Ingen signifikant ackumulering har påvisats vid upprepad intramuskulär administrering av Pamorelin 3,75 mg varje månad.

Distribution

Resultat från farmakokinetiska studier utförda på friska män visar att triptorelin uppvisar trifasisk distribution och elimination med halveringstider på ca 6 minuter, 45 minuter och 3 timmar efter en intravenös bolusdos.

Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin är distributionsvolymen för triptorelin vid steady state ca 30 l hos friska frivilliga män. Eftersom det saknas bevis för att triptorelin, vid kliniskt relevanta koncentrationer, binds till plasmaproteiner är proteinbindningsinteraktioner osannolika.

Biotransformation

Triptorelins metaboliter har inte fastställts hos människa. I humanstudier tyder emellertid farmakokinetiska data på att C-terminala fragment producerade genom vävnadsnedbrytning antingen bryts ned fullständigt i vävnaderna eller snabbt bryts ned ytterligare i plasma, eller utsöndras via njurarna.

Eliminering

Triptorelin elimineras både via levern och njurarna. Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin till friska frivilliga män utsöndrades 42 % i urinen som oförändrad triptorelin, vilket ökade till 62 % hos personer med nedsatt leverfunktion. Eftersom kreatininclearance (Cl_creat) hos friska frivilliga var 150 ml/min och endast 90 ml/min hos personer med nedsatt leverfunktion, tyder detta på att levern är den mest betydande elimineringsvägen. Hos dessa friska frivilliga var den verkliga halveringstiden för triptorelin 2,8 timmar och totalt clearance av triptorelin 212 ml/min bestående av eliminering via levern och njurarna.

Hos kvinnor

Efter en intramuskulär injektion av Pamorelin 3,75 mg hos friska premenopausala kvinnor, observerades den maximala koncentrationen (C_max) av triptorelin cirka 2 timmar efter administrering och det geometriska medelvärdet för C_max var 18,5 ng/ml.

Andra särskilda patientgrupper

Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin till personer med lätt nedsatt njurfunktion (Cl_creat 40 ml/min), var halveringstiden för triptorelin 6,7 timmar. Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (Cl_creat 8,9 ml/min) var halveringstiden 7,81 timmar och hos patienter med nedsatt leverfunktion (Cl_creat 89,9 ml/min) 7,65 timmar.

Hur farmakokinetiken för triptorelin påverkas av ålder och ras har inte studerats systematiskt. Farmakokinetiska data erhållna från unga (20–22 år) friska frivilliga män, med ett förhöjt kreatininclerarance (ca 150 ml/min), visade dock att triptorelin eliminerades dubbelt så fort hos den yngre populationen. Detta beror på att triptorelinclearance är korrelerat till total kreatininclearance, som minskar med åldern.

Med anledning av den stora säkerhetsmarginalen för triptorelin och eftersom Pamorelin 3,75 mg är en depåformulering rekommenderas ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Det farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållandet för triptorelin kan inte utvärderas på ett enkelt sätt, eftersom det är icke-linjärt och tidsberoende. Sålunda inducerar triptorelin en dosberoende ökning av LH- och FSH-frisättning efter snabb tillförsel hos personer som inte tidigare har behandlats.

Administrerad som en depåformulering stimulerar triptorelin LH- och FSH-sekretionen under de första dagarna efter given dos och som en följd även testosteronsekretionen. Resultaten från olika biotillgänglighetsstudier visar att maximal ökning av testosteron uppnås efter ungefär 4 dagar med en ekvivalent C_max, vilken är oberoende av frisättningshastigheten för triptorelin. Denna initiala effekt upprätthålls inte trots kontinuerlig tillförsel av triptorelin utan följs av en progressiv minskning av testosteronnivåerna. Även i detta fall kan triptorelinexponeringen variera märkbart utan en generell effekt på testosteronkoncentrationerna.

Efter en intramuskulär injektion av Pamorelin 3,75 mg hos friska premenopausala kvinnor, var tiden till östradiolsuppression ca 4,2 dagar (geometriskt medelvärde) och östradiolsuppressionen varade ca 26,7 dagar (geometriskt medelvärde). Trots stora interindividuella skillnader, sågs generellt en östradiolsuppression 5 dagar efter administrering av Pamorelin 3,75 mg som varade i ca 30 dagar.

Toxiciteten av triptorelin mot extragenitala organ är låg.

Observerade effekter var huvudsakligen relaterade till farmakologiska effekter av triptorelin som orsakade försämring av sjukdomen.

I kroniska toxicitetsstudier vid kliniskt relevanta doser inducerade triptorelin makro- och mikroskopiska förändringar i reproduktionsorganen på råtta, hund och apa av hankön. Detta ansågs vara en följd av undertryckt gonadfunktion orsakad av läkemedlets farmakologiska effekt. Förändringarna var delvis reversibla vid tillfrisknande. Triptorelin framkallade inte någon embryotoxicitet, teratogenicitet eller några effekter på avkommans utveckling (F1-generationen) eller dess reproduktionsförmåga efter subkutan administrering av 10 mikrogram/kg till råtta dagarna 6 till 15 under dräktigheten. Vid 100 mikrogram/kg observerades en minskning av moderns vikt och ett ökat antal resorptioner.

Triptorelin är inte mutagen in vitro eller in vivo. Efter 18 månaders behandling har ingen cancerogen effekt observerats hos möss, vilka har behandlats med triptorelin i doser upp till 6000 mikrogram/kg. En 23 månaders karcinogenicitetsstudie på råtta har visat en nästan 100 % incidens av benigna hypofystumörer vid alla dosnivåer, med prematur död som följd. En ökad incidens av hypofystumörer hos råttor är en vanlig effekt i samband med GnRH-agonistbehandling. Den kliniska relevansen är inte känd.

Pulver:

poly (d,l-laktid-koglykolid)
mannitol
karmellosnatrium
polysorbat 80

Spädningsvätska:

vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

Färdigblandad suspension ska användas omedelbart.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska beredd suspension användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PAMORELIN injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten
3,75 mg (L:ei) 1 pakkaus (injektioruisku ja 2 neulaa) (140,47 €)

PF-selosteen tieto

Injektionsflaska med pulver: 6 ml genomskinlig ljusbrun (typ I glas) injektionsflaska med brombutylpropp och aluminiumlock med purpurfärgad flip-off-kapsyl.

Ampull med vätska: genomskinlig, färglös ampull (typ I glas) innehållande 2 ml steril spädningsvätska för suspension.

Förpackning innehållande:

• 1 injektionsflaska, 1 ampull och 1 blister innehållande 1 injektionsspruta och 2 injektionsnålar
• 3 injektionsflaskor, 3 ampuller och 3 blister innehållande 1 injektionsspruta och 2 injektionsnålar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Pulvret är ett vitt till benvitt pulver.

Spädningsvätskan är en klar lösning.

Suspension för injektion ska rekonstitueras med aseptisk teknik och endast genom att använda medföljande ampull med spädningsvätska.

Instruktionerna för beredning som följer här och som anges i bipacksedeln måste följas strikt.

Spädningsvätskan dras upp i medföljande spruta genom att använda nålen (20 G, utan stickskydd) som är avsedd för att bereda suspensionen för injektion och överförs till injektionsflaskan med pulver. Pulvret rekonstitueras genom att försiktigt skaka injektionsflaskan från sida till sida i en pendlande rörelse tillräckligt länge för att få en homogen, mjölkliknande suspension. Vänd inte injektionsflaskan upp och ner.

Det är viktigt att kontrollera att det inte finns kvar osuspenderat pulver i flaskan. Den erhållna suspensionen dras tillbaka i sprutan, utan att vända på injektionsflaskan. Nålen ska sedan bytas ut till injektionsnålen (20 G med stickskydd) och injektionen ges.

Eftersom produkten är en suspension ska den injiceras direkt efter beredning för att undvika utfällning.

Endast avsett för engångsbruk.

Använda nålar, eventuellt oanvänd suspension eller annat avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PAMORELIN injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten
3,75 mg 1 pakkaus

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
• Peruskorvaus (40 %).

L02AE04

15.01.2025