MALARONE filmdragerad tablett 250/100 mg

En tablett innehåller 250 mg atovakvon och 100 mg proguanilhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Malarone är en kombination av atovakvon och proguanilhydroklorid med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av Plasmodium falciparum i leverstadiet. Malarone är indicerat för:

Profylax mot Plasmodium falciparum malaria.

Behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum.

Eftersom Malarone är effektivt både mot P. falciparum som är känslig eller resistent mot andra malariamedel, rekommenderas det framför allt som profylax och behandling av P. falciparum-malaria i områden där denna patogen kan ha utvecklat resistens mot andra malariamedel.

Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel ska beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar WHO:s och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Administreringssätt

Dosen ska tas tillsammans med föda eller mjölk (förbättrar absorptionen) vid samma tidpunkt varje dag.

Om patienten inte tolererar föda ska Malarone ändå tas, även om den systemiska exponeringen av atovakvon kommer att bli lägre. Dosen ska upprepas om patienten kräks inom en timme efter dosintaget.

Dosering

Profylax:

Profylax ska:

• påbörjas 24 eller 48 timmar före ankomst till malariaendemiskt område
• fortsätta under hela vistelsen
• fortsätta i 7 dagar efter det att området lämnats.

Säkerhet och effekt av Malarone har fastställts i studier på upp till 12 veckor hos bofasta, semi-immuna personer i endemiska områden.

Hos icke-immuna personer var den genomsnittliga exponeringstiden i kliniska studier 27 dagar.

Dosering till vuxna

1 tablett dagligen.

Malarone tabletter rekommenderas inte som malariaprofylax till personer som väger mindre än 40 kg. Malarone 62,5 mg/25 mg tabletter rekommenderas som malariaprofylax till personer som väger < 40 kg.

Behandling

Dosering till vuxna
4 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar.

Dosering till barn
11–20 kg: 1 tablett dagligen under tre på varandra följande dagar

21–30 kg: 2 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar

31–40 kg: 3 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar

> 40 kg: Vuxendosering

Dosering till äldre
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Dosering vid nedsatt leverfunktion
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med svårt nedsatt leverfunktion saknas. Inga speciella försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar förväntas dock vara nödvändiga (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Dosering vid nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska studier indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till Malarone för behandling av akut P. falciparum malaria (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). För profylaxbehandling av P. falciparum malaria hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion se avsnitt Kontraindikationer.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Malarone är kontraindicerat som profylaxbehandling av P. falciparum malaria till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

Personer som tar Malarone som profylax eller behandling av malaria ska upprepa dosen om kräkning inträffar inom en timme efter intag. Vid diarré ska normal dosering fortsätta. Absorptionen av atovakvon kan reduceras hos patienter med diarré eller kräkningar, men i kliniska prövningar med Malarone som malariaprofylax sågs inget samband mellan diarré eller kräkningar och minskad effekt. Liksom vid behandling med andra malariamedel rekommenderas personer med diarré eller kräkningar fortsätta med egna malariaförebyggande skyddsåtgärder (myggmedel, myggnät, osv.).

För patienter med akut malaria som lider av diarré eller kräkningar ska alternativ behandling övervägas. Om Malarone används för behandling av malaria hos dessa patienter ska parasitemin och patientens kliniska tillstånd noggrant övervakas.

Malarone har inte studerats vid cerebral malaria eller andra allvarliga former av komplicerad malaria såsom patienter med hyperparasitemi, lungödem eller njursvikt.

Enstaka fall av allvarliga allergiska reaktioner (inklusive anafylaxi) har rapporterats hos patienter som tar Malarone. Om patienten drabbas av en allergisk reaktion ska Malarone sättas ut omgående och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt Biverkningar).

Malarone har ingen effekt på Plasmodium vivax hypnozoiter eftersom parasitologiska återfall var vanliga när P. vivax -malaria behandlades med enbart Malarone. Resenärer som utsätts för kraftig exponering av P. vivax eller P. ovale, samt de som utvecklar malaria orsakad av någon av dessa parasiter, behöver tilläggsbehandling med ett läkemedel som är verksamt mot hypnozoiter.

I händelse av förnyade utbrott av P. falciparum -infektion efter behandling med Malarone, eller om profylaxbehandlingen med Malarone misslyckats, ska patienten behandlas med ett annat medel mot schizonter, eftersom detta kan tyda på resistenta parasiter.

Parasitemin ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt behandlas med tetracyklin (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av Malarone och efavirenz eller boostrade proteashämmare ska om möjligt undvikas (se avsnitt Interaktioner). Samtidig administrering av Malarone och rifampicin eller rifabutin rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av metoklopramid rekommenderas ej. Annan antiemetisk behandling ska ges (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller -behandling påbörjas och avslutas med Malarone hos patienter som står på kontinuerlig behandling med warfarin eller annan kumarinliknande antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner).

Atovakvon kan öka halterna av etoposid och dess metaboliter (se avsnitt Interaktioner). Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till Malarone för behandling av akut P. falciparum-malaria (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Säkerhet och effekt av Malarone tabletter (atovakvon 250 mg/proguanilhydroklorid 100 mg) som malariaprofylax hos patienter som väger mindre än 40 kg och vid behandling av malaria hos barn som väger mindre än 11 kg har inte fastställts.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte, eftersom de har visat sig sänka atovakvonkoncentrationerna med ca 50 % respektive 34 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med metoklopramid har medfört signifikant lägre (ca 50 %) plasmakoncentration av atovakvon (se avsnitt Varningar och försiktighet). Annan antiemetisk behandling ska användas.

Det har observerats att koncentrationen av atovakvon sänktes med så mycket som 75 % när det gavs samtidigt som efavirenz eller boostrade proteashämmare. Kombination ska om möjligt undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Proguanil kan förstärka effekten av warfarin och andra kumarinliknande antikoagulantia, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Mekanismen för denna potentiella läkemedelsinteraktion har inte fastställts. Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller -behandling påbörjas och avslutas med atovakvon/proguanil hos patienter som står på kontinuerlig behandling med orala antikoagulantia. Baserat på INR-värdet kan dosen av orala antikoagulantia eventuellt behöva justeras under pågående Malarone-behandling eller efter avslutad behandling med Malarone.

Samtidig behandling med tetracykliner har medfört lägre plasmakoncentration av atovakvon.

Samtidig administrering av atovakvon i doser om 45 mg/kg/dag vid profylax mot Pneumocystis jiroveci -pneumoni (PCP) till barn (n=9) med akut lymfoblastisk leukemi ökade plasmakoncentrationerna (AUC) av etoposid och dess metabolit etoposid-katekol med i genomsnitt 8,6 % (P=0,055) respektive 28,4 % (P=0,031) (i jämförelse med samtidig administrering av etoposid och sulfametoxazol/trimetoprim). Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med etoposid (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Proguanil metaboliseras huvudsakligen via CYP2C19. Emellertid är eventuella farmakokinetiska interaktioner med andra CYP2C19-substrat, så som hämmare (t.ex. moklobenid, fluvoxamin) eller inducerare (t.ex. artemisinin, karbamazepin) okända (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet

Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av atovakvon och proguanilhydroklorid till gravida kvinnor saknas och den eventuella risken är okänd.

Kombinationen visade inte några tecken på teratogenicitet i djurstudier. De individuella komponenterna har inte visat någon effekt på förlossningen eller pre- och postnatal utveckling. I en teratogenicitetsstudie sågs toxicitet hos dräktiga kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Malarone ska endast ges till gravida kvinnor om man bedömer att fördelen av behandling av modern överväger eventuell risk för fostret.

Proguanilkomponenten i Malarone verkar genom inhibering av parasitär dihydrofolatreduktas. Det finns inga kliniska data som tyder på att tillägg med folat minskar effekten av läkemedlet. Kvinnor i fertil ålder som får folat för att förhindra neuralrörsdefekter ska fortsätta med detta tillägg under Malarone-behandling.

Amning

I studier gjorda på råttor uppmättes atovakvonkoncentrationer i mjölk till 30 % av plasmakoncentrationen hos modern. Det är inte känt om atovakvon utsöndras i human modersmjölk.

Proguanil utsöndras i små mängder i human modersmjölk.

Malarone ska inte ges till ammande mödrar.

Yrsel har rapporterats. Personer som upplever yrsel ska inte köra bil, hantera maskiner eller delta i andra aktiviteter som kan utsätta dem själva eller andra för fara.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier för malariabehandling med Malarone var magsmärtor, huvudvärk, anorexi, illamående, kräkningar, diarré och hosta. De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier med Malarone vid malariaprofylax var huvudvärk, magsmärtor och diarré.

Följande biverkningar har rapporterats ha ett misstänkt (eller åtminstone möjligt) samband med behandling av atovakvon-proguanil i kliniska prövningar och spontanrapportering efter godkännandet för försäljning. Följande frekvensindelning har använts: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Det finns begränsade långtidsdata avseende säkerhet hos barn. Särskilt långtidseffekter av Malarone på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats.

¹ Frekvens är tagen från märkningen för atovakvon. Patienter som har deltagit i kliniska prövningar med atovakvon har fått högre doser och har ofta haft komplikationer av avancerad hiv-sjukdom. I kliniska prövningar med atovakvon-proguanil kan dessa händelser ha förekommit med en lägre frekvens eller inte alls.
² Observerats från spontanrapportering efter godkännandet för försäljning och frekvensen är därför inte känd.
³Observerats med proguanil.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns otillräckligt med erfarenhet för att kunna förutsäga konsekvenserna eller föreslå specifik behandling vid överdosering med Malarone. Emellertid var de observerade effekterna som rapporterats vid överdosering med atovakvon jämförbara med läkemedlets kända biverkningar. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas och gängse understödjande behandling ges.

Farmakoterapeutisk grupp: malarialäkemedel, ATC-kod: P01BB51

Verkningsmekanism

De två verksamma substanserna i Malarone, atovakvon och proguanilhydroklorid, ingriper i två olika steg i pyrimidinsyntesen som krävs för replikation av nukleinsyra. Atovakvon utövar sin effekt mot P. falciparum via hämning av mitokondriell elektrontransport, på cytokrom bc₁-komplexnivå, och det leder till kollaps av mitokondriell membranpotential. Proguanil har två olika verkningsmekanismer. En verkningsmekanism för proguanil, via dess metabolit cykloguanil, är hämning av dihydrofolatreduktas vilket avbryter deoxitymidylatsyntesen. Proguanil har också antimalariaaktivitet som är oberoende av metaboliten cykloguanil. Proguanil, men inte cykloguanil, förstärker atovakvons förmåga att bryta ner malariaparasitens mitokondriella membranpotential. Denna sist nämnda mekanism kan vara förklaringen till den synergistiska effekt som ses när atovakvon och proguanil används i kombination.

Mikrobiologi

Atovakvon har en potent aktivitet mot Plasmodium spp (in vitro IC₅₀ mot P. falciparum är 0,23–1,43 ng/ml).

Ingen korsresistens föreligger mellan atovakvon och något annat malariamedel som används för närvarande. Bland mer än 30 P. falciparum-isolat var resistens påvisad in vitro mot klorokin (41 % av isolaten), kinin (32 % av isolaten), meflokin (29 % av isolaten) och halofantrin (48 % av isolaten) men inte mot atovakvon (0 % av isolaten).

Proguanils antimalariaeffekt utövas framför allt via huvudmetaboliten cykloguanil (in vitro IC₅₀ mot olika P. falciparum-stammar är 4-20 ng/ml; viss aktivitet hos proguanil och en annan metabolit (4-klorfenylbiguanid) ses in vitro vid 600-3000 ng/ml).

Synergistisk effekt mot P. falciparum har visats av kombinationen atovakvon och proguanil i in vitro-studier Denna förstärkta effekt har även visats i kliniska studier på både immuna och icke-immuna patienter.

Det föreligger inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovakvon och proguanil vid rekommenderad dosering. I kliniska studier där barn fick Malarone doserat efter kroppsvikt, var dalvärdet för atovakvon, proguanil och cykloguanil inom det intervall som observerats hos vuxna.

Absorption

Atovakvon är en höggradigt lipofil substans med låg vattenlöslighet. Hos HIV-infekterade patienter, är den absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 750 mg atovakvon intaget tillsammans med föda 23 %, med en inter-individuell variation på ca 45 %.

Om atovakvon intas tillsammans med fettrik föda ökar absorptionshastigheten och totalmängden som absorberas. AUC ökar med 2–3 gånger och C_max 5 gånger i förhållande till om dosen intas på fastande mage. Malarone ska intas tillsammans med mat eller mjölk (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Proguanilhydroklorid absorberas snabbt och mycket bra oberoende av födointag.

Distribution

Skenbar distributionsvolym av atovakvon och proguanil är beroende av kroppsvikt.

Atovakvon är höggradigt proteinbundet > 99 %, men konkurrerar inte in vitro med andra läkemedel med hög proteinbindning. Interaktioner p.g.a. förändring av proteinbindningsgrad är därför osannolika.

Efter oralt intag var distributionsvolymen av atovakvon hos vuxna och barn cirka 8,8 l/kg.

Proguanil är till 75 % proteinbundet. Efter oralt intag varierade distributionsvolymen av proguanil hos vuxna och barn från 20 till 42 l/kg.

I human plasma påverkar inte atovakvon och proguanil varandras proteinbindning.

Metabolism

Det finns inget som tyder på att atovakvon metaboliseras. Mängden som utsöndras i urinen är försumbar, medan modersubstansen huvudsakligen (> 90 %)utsöndras i oförändrad form i faeces.

Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis, främst via det polymorfa cytokrom P450-isoenzymet 2C19. Mindre än 40 % utsöndras i oförändrad form i urin. Även metaboliterna cykloguanil och 4-klorfenylbiguanid utsöndras i urinen.

Vid intag av Malarone i rekommenderade doser tycks graden av metabolismen av proguanil inte ha några konsekvenser för behandling eller profylax av malaria.

Eliminering

Halveringstiden för atovakvon är hos vuxna cirka 2–3 dygn och hos barn 1–2 dygn.

Halveringstiden för proguanil och cykloguanil är cirka 12–15 timmar för både vuxna och barn.

Oral clearance för atovakvon och proguanil ökar med ökande kroppsvikt och är ca 70 % högre hos en person som väger 80 kg jämfört med en person som väger 40 kg. Medelvärdet för oral clearance hos barn och vuxna mellan 10 och 80 kg varierade från 0,8 till 10,8 l/timme för atovakvon och från 15 till 106 l/timme för proguanil.

Farmakokinetik hos äldre

Det är ingen kliniskt signifikant skillnad mellan äldre och yngre patienter när det gäller den genomsnittliga hastigheten för eller omfattningen av absorption av atovakvon eller proguanil. Systemisk biotillgänglighet av cykloguanil är större hos äldre jämfört med yngre patienter (AUC ökar med 140 % och C_max med 80 %), men det är ingen skillnad i halveringstid (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion

Det är ingen skillnad i oral clearance och/eller AUC för atovakvon, proguanil eller cykloguanil hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.

C_max och AUC för atovakvon är reducerad med 64 % respektive 54 % hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion förlängs halveringstiden för proguanil (T_1/2=39 timmar) och cykloguanil (T_1/2=37 timmar), vilket resulterar i en möjlig ackumulation av läkemedel vid upprepad dosering (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är det ingen kliniskt signifikant skillnad i exponering med atovakvon jämfört med hos patienter med normal leverfunktion.

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökar AUC för proguanil med 85 %, men ingen skillnad ses i halveringstiden, C_max och AUC för cykloguanil minskar med 65–68 %.

Data på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Toxicitetsstudier med upprepad dosering

I toxicitetsstudier med upprepad dosering av kombinationen atovakvon/proguanilhydroklorid var fynden helt relaterade till proguanil och sågs vid doser som inte gav någon signifikant skillnad i exponeringsgrad jämfört med förväntad klinisk exponering. Eftersom användningen av proguanil, vid behandling och profylax av malaria, har varit omfattande och utan säkerhetsproblem vid doser motsvarande de som används i kombinationen, anses dessa fynd ha liten klinisk relevans.

Reproduktionstoxikologiska studier

Hos råttor och kaniner sågs inga tecken på teratogenicitet för kombinationen. Data saknas för effekten av kombinationen när det gäller fertilitet eller pre- och postnatal utveckling, men studier på de enskilda komponenterna i Malarone har inte visat någon effekt på dessa parametrar. I en teratogenicitetsstudie på kanin där kombinationen användes, sågs en oförklarlig toxicitet hos moderdjuret vid systemisk exponering motsvarande den som observerats hos människor vid klinisk användning.

Mutagenicitet

Ett stort antal mutagenicitetstester har utförts. Varken atovakvon eller proguanil tycks ha mutagen aktivitet givet var för sig.

Mutagenicitetsstudier har inte utförts för atovakvon i kombination med proguanil.

Cykloguanil, den aktiva metaboliten av proguanil, gav även negativt utslag i Ames-test men positivt utslag i muslymfomtest och -mikrokärntest. De positiva testutslagen som cykloguanil (en dihydrofolatantagonist) gav upphov till reducerades signifikant eller upphävdes med tillskott av folsyra.

Karcinogenicitet

Onkogenicitetsstudier på möss med enbart atovakvon har visat en ökad incidens av hepatocellulära adenom och karcinom. Inga sådana fynd observerades hos råtta och mutagenicitetsstudierna var negativa. Fynden tycks vara orsakade av artspecifik känslighet för atovakvon på mus och anses inte ha klinisk betydelse.

Onkogenicitetsstudier med proguanil enbart gav inga belägg för karcinogenicitet hos råttor och möss.

Onkogenicitetsstudier med proguanil i kombination med atovakvon har inte utförts.

Tablettkärna:

poloxamer 188

mikrokristallin cellulosa

lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

povidon K30

natriumstärkelseglykolat (typ A)

magnesiumstearat

Filmöverdrag:

hypromellos

titandioxid (E171)

röd järnoxid (E172)

makrogol 400

polyetylenglykol 8000

Ej relevant.

5 år

Inga särskilda förvaringsförhållanden.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MALARONE tabletti, kalvopäällysteinen
250/100 mg (L:ei) 12 fol (33,00 €)

PF-selosteen tieto

PVC-aluminium/papper barnsäker blisterförpackning innehållande 12 tabletter.

Läkemedlets utseende:

Tabletterna är rosa, runda och bikonvexa, med ”GX CM3” ingraverat på ena sidan.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MALARONE tabletti, kalvopäällysteinen
250/100 mg 12 fol

• Ei korvausta.

P01BB51

01.05.2023