ZYBAN depottablett 150 mg

En tablett innehåller 150 mg bupropionhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett

För rökavvänjning hos nikotinberoende patienter, i kombination med motiverande stöd.

Dosering

Vuxna

Behandlingen påbörjas när patienten fortfarande röker. Ett datum för rökstopp fastställs under de två första behandlingsveckorna med Zyban, företrädesvis under den andra veckan.

Den initiala dosen är 150 mg 1 gång dagligen i 6 dagar, från dag 7 höjs dosen till 150 mg 2 gånger per dag.Det bör vara minst 8 timmar mellan 2 doser.

Maximal engångsdos ska ej överstiga 150 mg och den maximala dygnsdosen ska ej överstiga 300 mg.

Sömnsvårigheter är en mycket vanlig biverkning som kan begränsas genom att undvika dosering av Zyban i samband med sänggåendet (under förutsättning att det är minst 8 timmar mellan doserna).

Pediatrisk population

Behandling av barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte, då säkerhet och effekt med Zyban tabletter inte har utvärderats hos denna grupp.

Äldre

Försiktighet ska iakttas vid behandling av äldre. Det går inte att utesluta att vissa individer kan vara mer känsliga för biverkningar av Zyban. Den rekommenderade doseringen hos äldre är 150 mg 1 gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leverinsufficiens

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion.

Med anledning av att en större variabilitet i farmakokinetiken har observerats hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är rekommenderad dosering hos dessa patienter 150 mg 1 gång dagligen.

Njurinsufficiens

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med njurinsufficiens. Rekommenderad dosering hos dessa patienter är 150 mg 1 gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Zyban ska användas i enlighet med riktlinjer för rökavvänjning.

Förskrivaren ska utvärdera patientens motivation att sluta röka. Behandling för rökavvänjning har större sannolikhet att lyckas hos patienter som är motiverade och som får motiverande stöd.

Patienter bör behandlas i 7-9 veckor. Om ingen effekt kan ses vid 7 veckor börbehandlingen avbrytas.

Zyban tabletter ska sväljas hela. Tabletterna ska inte delas, krossas eller tuggas eftersom det kan leda till en ökad risk för biverkningar, inklusive krampanfall.

Zyban kan tas med eller utan föda (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper).

Avslutande av behandling

Även om utsättningssymtom inte är att förvänta med Zyban kan en gradvis nedtrappning ändå övervägas.

Överkänslighet mot bupropion eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Epilepsi eller tidigare (även enstaka) krampanfall i anamnesen.

Känd tumör i centrala nervsystemet (CNS).

Zyban är kontraindicerat för

där avbrytande av pågående läkemedelsbehandling (särskilt bensodiazepiner eller bensodiazepinbesläktade medel) eller av alkoholmissbruk kan tänkas öka risken för krampanfall.

Bulimi eller anorexia nervosa, även tidigare i anamnesen.

Svår levercirros.

Samtidig användning av Zyban och monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare). Det ska vara ett intervall på minst 14 dagar mellan utsättande av en irreversibel MAO-hämmare och start av behandling med Zyban. För reversibla MAO-hämmare är en period på 24 timmar tillräcklig.

Anamnes på bipolär sjukdom eftersom Zyban kan utlösa maniska episoder under den depressiva fasen av sjukdomen.

Zyban ska inte ges till patienter som behandlas med något annat läkemedel som innehåller bupropion eftersom förekomsten av krampanfall är beroende av dos samt för att undvika överdosering.

Krampanfall

Den rekommenderade dosen med Zyban ska inte överskridas, eftersom det finns en dosberoende risk för krampanfall med bupropion. Vid dosering upp till maximal rekommenderad dygnsdos (300 mg dagligen) är incidensen av krampanfall cirka 0,1 % (1/1 000).

Det föreligger en ökad risk för krampanfall vid användning av Zyban i närvaro av predisponerande riskfaktorer som sänker kramptröskeln. Zyban ska inte användas hos patienter med predisponerande riskfaktorer såvida det inte finns en övertygande klinisk motivering där den potentiella medicinska fördelen med rökavvänjning överstiger den ökade risken för krampanfall. För dessa patienter bör en maximal dygnsdos på 150 mg övervägas under hela behandlingstiden.

Alla patienter bör undersökas med avseende på predisponerande riskfaktorer som inkluderar:

• samtidig användning av läkemedel kända för att sänka kramptröskeln (t.ex. antipsykotika, antidepressiva, antimalariamedel, tramadol, teofyllin, systemiska steroider, kinoloner och sederande antihistaminer). För patienter som ordineras sådana läkemedel samtidigt som de använder Zyban ska en maximal dygnsdos på 150 mg övervägas för återstoden av deras behandling.
• alkoholmissbruk (se även avsnitt Kontraindikationer)
• tidigare skallskada
• diabetes som behandlas med blodsockersänkande läkemedel eller insulin
• användning av centralstimulerande eller aptitnedsättande emedel.

Zyban bör utsättas och inte återinsättas hos patienter som får krampanfall under behandlingen.

Interaktioner (se avsnitt Interaktioner)

På grund av farmakokinetiska interaktioner kan plasmakoncentrationerna av bupropion eller dess metaboliter förändras vilket kan leda till en ökad risk för biverkningar (t.ex. muntorrhet, sömnsvårigheter, krampanfall). Av den anledningen är det viktigt att iaktta försiktighet när bupropion ges tillsammans med läkemedel som kan inducera eller hämma bupropions metabolism.

Bupropion hämmar metabolism som sker via cytokrom P450 2D6. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av läkemedel som metaboliseras via detta enzym.

I litteraturen har det visat sig att läkemedel som hämmar CYP2D6 kan leda till minskade koncentrationer av endoxifen som är den aktiva metaboliten av tamoxifen. Därför ska användning av bupropion, som är en CYP2D6-hämmare, om möjligt undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt Interaktioner).

Neuropsykiatri

Zyban är en centralt verkande återupptagshämmare av noradrenalin/dopamin. Neuropsykiatriska reaktioner har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Särskilt psykotiska och maniska symtom har rapporterats, framför allt hos patienter med känd anamnes på psykisk sjukdom.

Sänkt stämningsläge kan vara ett symtom vid nikotinabstinens. Depression, i sällsynta fall med suicidtankar och suicidalt beteende (inklusive självmordsförsök), har rapporterats hos patienter som försöker sluta röka. Dessa symtom har också rapporterats under behandling med Zyban och har generellt inträffat tidigt under behandlingen.

Bupropion är indicerat för behandling av depression i vissa länder. En metaanalys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med egentlig depression och andra psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidtankar och suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Behandlande läkare bör vara medvetna om att signifikanta depressionssymtom kan uppträda hos patienter som försöker sluta röka och bör råda patienterna i enlighet med detta.

Data från djurstudier antyder en potential för missbruk. Studier av potential för missbruk hos människa, liksom omfattande klinisk erfarenhet, visar emellertid att bupropion har låg missbrukspotential.

Överkänslighet

Behandling med Zyban ska avbrytas om patienten får överkänslighetsreaktioner. Behandlande läkare bör vara medvetna om att symtomen kan fortskrida eller återkomma efter avbrytande av behandling och bör försäkra sig om att symtomatisk behandling ges under tillräckligt lång tid (minst en vecka). Typiska symtom inkluderar hudutslag, klåda, urticaria eller bröstsmärtor, men mer allvarliga reaktioner kan inkludera Quinckes ödem, dyspné/bronkospasm, anafylaktisk chock, erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom. Ledsmärtor, myalgi och feber har också rapporterats tillsammans med hudutslag och andra symtom som tyder på en fördröjd överkänslighetsreaktion. Denna symtombild kan likna serumsjuka (se avsnitt Biverkningar). Efter utsättande av bupropion och påbörjad behandling med antihistamin eller kortikosteroider förbättrades symtomen hos flertalet patienter och upphörde helt efter en tid.

Hypertoni

Hypertoni, som i vissa fall kan vara allvarlig och kräva akut behandling (se avsnitt Biverkningar), har rapporterats hos patienter som antingen fått bupropion som enskild behandling eller i kombination med nikotinersättningsmedel. Detta har observerats hos patienter både med och utan befintlig hypertoni. Blodtrycket ska därför mätas som referensvärde för patienten vid början av behandlingen och följas upp regelbundet, speciellt hos patienter med befintlig hypertoni. Om en kliniskt signifikant blodtrycksförhöjning observeras ska man överväga att avbryta behandlingen.

Begränsade data från kliniska studier indikerar att andelen patienter som slutar röka kan vara något större vid kombinationsbehandling med Zyban och nikotinplåster. Emellertid observerades en större andel av behandlingsrelaterad blodtrycksförhöjning i gruppen som fick kombinationsbehandling. Försiktighet ska iakttas om kombinationsbehandling med nikotinplåster används och veckovis uppföljning av blodtrycket ska utföras. Innan kombinationsbehandling med nikotinplåster sätts in börförskrivaren ta del av förskrivningsinformation för det aktuella nikotinplåstret.

Brugadas syndrom

Bupropion kan demaskera Brugadas syndrom, en sällsynt ärftlig sjukdom i hjärtats natriumkanal med karakteristiska EKG-förändringar (ST-segmentförhöjning och T-vågsavvikelser i de högra prekordiala avledningarna), vilket kan leda till hjärtstillestånd och/eller plötslig död . Försiktighet tillråds hos patienter med Brugadas syndrom eller riskfaktorer som familjehistoria av hjärtstillestånd eller plötslig död.

Speciella patientgrupper

Äldre – Klinisk erfarenhet av bupropion har inte visat några skillnader i tolerabilitet mellan äldre och övriga vuxna patienter. Det kan emellertid inte uteslutas att det finns äldre individer med ökad känslighet. Därför är den rekommenderade doseringen 150 mg 1 gång dagligen hos dessa patienter (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion – Bupropion metaboliseras i stor utsträckning via levern till aktiva metaboliter,vilka i sin tur metaboliseras. Inga statistiskt signifikanta skillnader i bupropions farmakokinetik har observerats hos patienter med lindrig till måttlig levercirros jämfört med friska frivilliga, men bupropions plasmanivåer visade en större variabilitet mellan enskilda patienter. Av denna anledning ska Zyban användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och den rekommenderade doseringen är 150 mg 1 gång dagligen hos dessa patienter.

Samtliga patienter med nedsatt leverfunktion ska övervakas noga avseende eventuella biverkningar (t.ex. sömnsvårigheter, muntorrhet, krampanfall) som kan tyda på höga nivåer av läkemedlet eller dess metaboliter.

Nedsatt njurfunktion – Bupropion utsöndras huvudsakligen i urinen som metaboliter. Den rekommenderade dosen är därför 150 mg 1 gång dagligen hos patienter med nedsatt njurfunktion, eftersom bupropion och dess aktiva metaboliter kan ackumuleras i större utsträckning än normalt (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper). Patienterna ska övervakas noga avseende eventuella biverkningar som kan tyda på höga nivåer av läkemedlet eller dess metaboliter.

Påverkan på urintester

Eftersom bupropion har en amfetaminliknande kemisk struktur, kan det störa analysen av ett antal snabbtester av droger i urin, vilket kan resultera i falska positiva värden, särskilt för amfetamin. Ett positivt resultat ska vanligtvis bekräftas med en mer specifik metod.

Olämplig administreringsväg

Zyban depottabletter är endast avsedda för oral användning. Inhalation av krossade tabletter eller injicering av upplöst bupropion har rapporterats och kan leda till en snabb frisättning, snabbare absorption och en potentiell överdos. Kramper och dödsfall har rapporterats när bupropion har administrerats intranasalt eller via parenteral injektion.

Serotonergt syndrom

Efter marknadsintroduktion har det förekommit rapporter om serotonergt syndrom. Detta är ett potentiellt livshotande tillstånd som kan uppkomma när Zyban används samtidigt med ett serotonergt preparat som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig behandling med andra serotonerga preparat är kliniskt motiverad ska patienten övervakas noga, speciellt vid behandlingsstart och vid dosökningar.

Serotonergt syndrom kan omfatta förändringar av mentalt status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, bristande koordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré). Om serotonergt syndrom misstänks ska en dosreducering eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens allvarlighetsgrad.

Patienter som behandlas med läkemedel som sänker kramptröskeln ska bara använda Zyban om det finns en övertygande klinisk motivering där den potentiella medicinska fördelen med rökavvänjning överstiger den ökade risken för krampanfall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekten av bupropion på andra läkemedel

Bupropion och dess huvudmetabolit hydroxibupropion hämmar CYP2D6, även om bupropion inte metaboliseras via CYP2D6. Samtidig administrering av bupropionhydroklorid och desipramin till friska frivilliga som var kända snabba metaboliserare av isoenzymet CYP2D6 resulterade i stora (2 till 5 gånger) ökningar av C_max och AUC för desipramin. Hämningen av CYP2D6 kvarstod i åtminstone 7 dagar efter den sista dosen av bupropionhydroklorid.

Samtidig behandling med Zyban och läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som till övervägande del metaboliseras via CYP2D6 ska inledas på den lägsta nivån inom doseringsintervallet för det samtidigt givna läkemedlet. Sådana läkemedel inkluderar vissa antidepressiva (t.ex. desipramin, imipramin, paroxetin), antipsykotika (t.ex. risperidon, tioridazin), beta-blockerare (t.ex. metoprolol) och typ 1C antiarytmika (t.ex. propafenon, flekainid). Om Zyban adderas till en redan pågående behandling med ett sådant läkemedel ska behovet av dossänkning av ifrågavarande läkemedel övervägas. I dessa fall ska den förväntade nyttan av behandling med Zyban noggrant övervägas i jämförelse med de potentiella riskerna.

Efter marknadsintroduktion har det förekommit rapporter om serotonergt syndrom. Detta är ett potentiellt livshotande tillstånd som kan uppkomma när Zyban används samtidigt med ett serotonergt preparat som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som kräver metabolisk aktivering av CYP2D6 för att vara effektiva (t.ex. tamoxifen) kan få minskad effekt vid samtidig administrering av hämmare av CYP2D6, t.ex. bupropion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Även om citalopram primärt inte metaboliseras via CYP2D6, höjde bupropion i en studie C_max och AUC för citalopram med 30 % respektive 40 %.

Samadministrering av digoxin med bupropion kan minska digoxin-nivåerna. Digoxin AUC _{0–24 h} minskade och njurclearance ökade hos friska frivilliga, baserat på en korsvis jämförande studie. Läkare ska vara medvetna om att digoxin-nivåerna kan öka i samband med att behandlingen med bupropion avslutas och att patienten därför ska övervakas för eventuell digoxintoxicitet.

Effekten av andra läkemedel på bupropion:

Bupropion metaboliseras till sin aktiva huvudmetabolit hydroxibupropion primärt via cytokrom P450 CYP2B6 (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Samtidig användning av läkemedel som kan påverka metabolismen av bupropion via isoenzymet CYP2B6 (t.ex. CYP2B6-substrat: cyklofosfamid, ifosfamid och CYP2B6-hämmare: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) kan resultera i höjda plasmanivåer av bupropion och sänkta nivåer av den aktiva metaboliten hydroxibupropion. De kliniska konsekvenserna av hämningen av metabolismen av bupropion via CYP2B6 och åtföljande förändringar av kvoten mellan bupropion och hydroxibupropion är för närvarande inte kända.

Eftersom bupropion metaboliseras i stor utsträckning tillråds försiktighet när bupropion administreras samtidigt med läkemedel som är kända för att inducera metabolism (t.ex. karbamazepin, fenytoin, ritonavir, efavirenz) eller hämma metabolism (t.ex. valproat), eftersom sådana kan påverka dess kliniska effekt och säkerhet.

I en serie studier med friska frivilliga reducerade ritonavir (100 mg två gånger dagligen eller 600 mg två gånger dagligen) eller ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg två gånger dagligen exponeringen för bupropion och dess främsta metaboliter på ett dosberoende sätt med ungefär 20–80 % (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). På samma sätt minskade efavirenz, 600 mg en gång dagligen i två veckor exponeringen av bupropion med ungefär 55 % hos friska frivilliga. Konsekvenserna av minskad exponering är osäkra, men effekten vid behandling av svår depression kan försämras. Patienter som får något av dessa läkemedel tillsammans med bupropion kan behöva ökade doser av bupropion men den högsta rekommenderade bupropiondosen ska inte överskridas.

Nikotin administrerat transdermalt med plåster påverkade inte farmakokinetiken för bupropion och dess metaboliter.

Andra interaktioner:

Rökning är förenad med ökad aktivitet hos CYP1A2. Efter rökstopp minskade clearance för vissa läkemedel som metaboliseras via detta enzym med åtföljande förhöjningar i plasmanivåer. Detta kan vara av särskild vikt för de läkemedel som primärt metaboliseras via CYP1A2 och som har smalt terapeutiskt fönster (t.ex. teofyllin, takrin och klozapin). De kliniska följderna av rökstopp beträffande andra läkemedel som delvis metaboliseras via CYP1A2 (t.ex. imipramin, olanzapin, klomipramin och fluvoxamin) är inte kända. Dessutom indikerar begränsade data att metabolismen av flekainid och pentazocin kan induceras av rökning.

Behandling med Zyban ska ges med försiktighet till patienter som behandlas med levodopa eller amantadin. Begränsade kliniska data indikerar en ökad förekomst av biverkningar (t.ex. illamående, kräkningar och neuropsykiatriska biverkningar – se avsnitt Biverkningar) hos patienter som använder bupropion samtidigt med levodopa eller amantadin.

Trots att kliniska data inte har visat att någon farmakokinetisk interaktion föreligger mellan bupropion och alkohol har enstaka rapporter av neuropsykiatriska biverkningar eller minskad tolerans för alkohol rapporterats under behandling med Zyban. Alkoholintaget bör därför minimeras eller undvikas under behandling med Zyban.

Eftersom MAO-A- och MAO-B-hämmare också förstärker de katekolaminerga effekterna, men genom en annan mekanism än bupropion, är samtidig användning av Zyban och MAO-hämmare kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer) eftersom det finns en ökad risk för biverkningar vid samtidig administrering. Minst 14 dagar ska förflyta mellan utsättning av irreversibla MAO-hämmare och behandlingsstart med Zyban. För reversibla MAO-hämmare är en period på 24 timmar tillräcklig.

Undersökningar visar att exponeringen av bupropion kan ökas när bupropion depottabletter tas tillsammans med en fettrik måltid (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet

Några epidemiologiska studier på graviditeter efter moderns exponering för bupropion under den första trimestern har rapporterat ett samband med ökad risk för vissa medfödda kardiovaskulära missbildningar, speciellt ventrikelseptumdefekter och defekt i hjärtats vänstra utflöde. Dessa resultat är inte konsekventa mellan undersökningarna. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Zyban ska inte användas under graviditet. Gravida kvinnor ska uppmanas att sluta röka utan läkemedelsbehandling.

Amning

Bupropion och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Beslut om att avstå från amning eller att avstå från behandling med Zyban ska fattas med hänsyn till nyttan av amning för barnet och nyttan av behandling med Zyban för modern.

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av bupropion på mänsklig fertilitet. Reproduktionsstudier på råttor visade inga tecken på nedsatt fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

I likhet med andra läkemedel som påverkar centrala nervsystemet kan bupropion påverka förmågan att utföra uppgifter som kräver omdöme eller motoriska eller kognitiva färdigheter. Det finns även rapporter om yrsel eller yrselliknande effekter vid användning av Zyban. Därför bör patienter vara försiktiga med att framföra fordon eller använda maskiner innan de försäkrat sig om att Zyban tabletter inte påverkar deras förmåga negativt.

Nedanstående lista ger information om biverkningar som identifierats vid klinisk användning, indelade efter incidens och organsystem. Det är viktigt att notera att rökstopp ofta ger abstinensbesvär (t.ex. oro, sömnsvårigheter, tremor, svettningar). En del av dessa besvär har även rapporterats som biverkningar i samband med användning av Zyban.

Biverkningarna är klassificerade under rubriker som anger frekvens enligt följande indelning: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Överkänslighet kan yttra sig som hudreaktioner. Se ”Immunsystemet” och ”Hud och subkutan vävnad”.

** Incidensen av krampanfall är ca 0,1 % (1/1 000). Den vanligaste typen av krampanfall är generaliserade toniska-kloniska kramper, en typ av anfall som i enstaka fall kan leda till postiktal förvirring eller minnesstörning. (Se avsnitt Varningar och försiktighet).

***Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med bupropion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

**** Serotonergt syndrom kan förekomma som en konsekvens av en interaktion mellan bupropion och ett serotonergt läkemedel som t.ex. en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Akut intag av doser överstigande 10 gånger den maximala terapeutiska dosen har rapporterats. Utöver de symtom som finns angivna under Biverkningar har överdosering resulterat i symtom som dåsighet, medvetslöshet och/eller EKG-förändringar såsom retledningsstörningar (innefattande QRS-förlängning), arytmier och takykardi. QT-förlängning har också rapporterats men sågs i allmänhet i anslutning till förlängda QRS-komplex och ökad hjärtfrekvens. Även om patienterna i de allra flesta fall har tillfrisknat utan kvarstående symtom finns rapporter om sällsynta dödsfall efter intag av stora överdoser av läkemedlet.

Även serotonergt syndrom har rapporterats.

Behandling: Vid överdosering rekommenderas inläggning på sjukhus. EKG och vitala tecken ska övervakas.

Säkra fria luftvägar, fullgod syresättning och ventilation. Användning av aktivt kol rekommenderas. Det finns ingen känd antidot mot bupropion. Vidare omhändertagande ska anpassas efter kliniskt behov.

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antidepressiva medel

ATC-kod: N06 AX12

Verkningsmekanism

Bupropion är en selektiv neuronal återupptagshämmare av katekolaminer (noradrenalin och dopamin) med minimal effekt på indolaminers återupptag (serotonin) och hämmar inte monoaminoxidas A eller B. Verkningsmekanismen för bupropion vid rökavvänjning är okänd.

Troligtvis medieras denna effekt via noradrenerga och/eller dopaminerga mekanismer.

Klinisk säkerhet

Den prospektivt observerade andelen hjärtmissbildningar i graviditeter med prenatal exponering för bupropion under den första trimestern i det internationella graviditetsregistret var 9/675 (1,3 %).

I en retrospektiv studie var det ingen ökad andel medfödda missbildningar eller hjärtkärlmissbildningar bland över tusen graviditeter som exponerats för bupropion under den första trimestern jämfört med användning av andra antidepressiva läkemedel.

I en retrospektiv analys av data från National Birth Defects Prevention Study, observerades ett statistiskt signifikant samband mellan förekomsten av en defekt i hjärtats vänstra utflöde hos barnet och självrapporterat bruk av bupropion hos modern i början av graviditeten. Inget samband sågs mellan moderns användning av bupropion under graviditeten och någon annan typ av hjärtfel eller med en kombination av alla kategorier av defekter på hjärtat.

En ytterligare analys av data från Slone Epidemiology Center Birth Defects Study visade ingen statistiskt signifikant ökning av defekt i hjärtats vänstra utflöde med moderns användning av bupropion. Dock observerades ett statistiskt signifikant samband för ventrikelseptumdefekt efter användning av enbart bupropion under den första trimestern.

Absorption

Efter oral administrering av 150 mg bupropionhydroklorid som depottablett till friska frivilliga noterades maximala plasmakoncentrationer (C_max) på cirka 100 nanogram per ml efter ungefär 2,5–3 timmar. AUC och C_max för bupropion och dess aktiva metaboliter hydroxibupropion och treohydrobupropion ökade proportionellt med given dos inom intervallet 50–200 mg, givet som en engångsdos, och inom doseringsintervallet 300–450 mg/dag vid upprepad dosering. C_max och AUC för hydroxibupropion är ungefär 3 respektive 14 gånger högre än C_max och AUC för bupropion. C_max för treohydrobupropion är jämförbar med C_max för bupropion, medan AUC för treohydrobupropion är cirka 5 gånger högre än AUC för bupropion. Maximala plasmakoncentrationer av hydroxibupropion och treohydrobupropion nås ungefär 6 timmar efter en engångsdos av bupropion. Plasmanivån av erytrohydrobupropion (en aktiv isomer av treohydrobupropion) är inte mätbar efter en engångsdos av bupropion.

C_max för bupropion efter upprepad dosering av bupropion 150 mg två gånger dagligen är jämförbar med värden som rapporterats efter en engångsdos. För hydroxibupropion och treohydrobupropion är C_max högre (ungefär 4 respektive 7 gånger) vid steady state än efter en engångsdos. Plasmanivån av erytrohydrobupropion är jämförbar med plasmanivån av bupropion vid steady state. Steady state för bupropion och dess metaboliter uppnås inom 5–8 dagar. Den absoluta biotillgängligheten av bupropion är inte känd men däremot visar data från utsöndring i urin att minst 87 % av bupropiondosen absorberas.

Två studier med bupropion 150 mg depottabletter till friska frivilliga visar att exponeringen för bupropion kan öka när Zyban tas tillsammans med föda. Vid intag efter en fettrik frukost ökade den maximala plasmakoncentrationen (C_max) av bupropion med 11 % respektive 35 % i de två studierna medan den totala exponeringen (AUC) för bupropion ökade med 16 % respektive 19 %.

Distribution

Bupropion distribueras i hög utsträckning med en skenbar distributionsvolym på cirka 2 000 l.

Plasmaproteinbindningen för bupropion, hydroxibupropion och treohydrobupropion är måttlig (84 %, 77 % och 42 %).

Bupropion och dess aktiva metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier visar att bupropion och dess aktiva metaboliter passerar blod-hjärnbarriär och placenta.

Metabolism

Bupropion metaboliseras nästan fullständigt hos människa. Tre farmakologiskt aktiva metaboliter har identifierats i plasma: hydroxibupropion och dess aminoalkoholisomerer treohydrobupropion och erytrohydrobupropion. Dessa kan vara av klinisk betydelse eftersom koncentrationerna i plasma är lika höga eller högre än de för bupropion. De aktiva metaboliterna metaboliseras i sin tur till inaktiva metaboliter (varav några inte är fullständigt identifierade och kan innefatta konjugater) och utsöndras i urinen.

Undersökningar in vitro visar att bupropion metaboliseras till sin aktiva huvudmetabolit hydroxibupropion främst via CYP2B6, medan CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 och 2E1 är involverade i mindre omfattning. I motsats till detta innefattar bildningen av treohydrobupropion karbonylreduktion, men den involverar inte cytokrom P450-isoenzymer. (Se avsnitt Interaktioner).

Treohydrobupropions respektive erytrohydrobupropions hämmande potential på cytokrom P450 har inte studerats.

Bupropion och hydroxibupropion är båda relativt svaga hämmare av CYP2D6 med K_i-värden på 21 respektive 13,3 mikroM (se avsnitt Interaktioner.)

Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg bupropion var det inte någon skillnad i C_max, T_max, halveringstid, AUC eller clearance för bupropion eller dess huvudmetaboliter mellan rökare och icke-rökare.

Bupropion har visats inducera sin egen metabolism hos försöksdjur efter subkronisk administrering. Hos människa finns inga hållpunkter för enzyminduktion av bupropion eller hydroxibupropion, varken hos friska frivilliga eller hos patienter som behandlades med rekommenderad dos av bupropionhydroklorid i 10–45 dagar.

Eliminering

Efter administrering av 200 mg ¹⁴C-bupropion till människa påvisades 87 % och 10 % av tillförd radioaktiv dos i urin respektive faeces. Den fraktion av bupropion som utsöndrades i oförändrad form var endast 0,5 %, vilket överensstämmer med att bupropion metaboliseras i stor omfattning. Mindre än 10 % av den ¹⁴C-märkta dosen återfanns i urinen i form av aktiva metaboliter.

Medelvärdet för clearance efter oral administrering av bupropionhydroklorid är ungefär 200 l/timme och medelvärdet för elimineringshalveringstiden är cirka 20 timmar.

Elimineringshalveringstiden för hydroxibupropion är cirka 20 timmar. Halveringstiden för treohydrobupropion och erytrohydrobupropion är längre (37 respektive 33 timmar).

Speciella patientpopulationer:

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av bupropion och dess aktiva huvudmetaboliter kan påverkas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Begränsade data från patienter med njursvikt i slutstadium eller måttlig till svår njurfunktionsnedsättning tyder på att exponeringen för bupropion var ökad (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Det är inte någon statistiskt signifikant skillnad i farmakokinetiken för bupropion och dess aktiva metaboliter hos patienter med lindrig till måttlig cirros jämfört med friska frivilliga. Däremot observerades en större variabilitet mellan enskilda patienter. (Se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos patienter med svår levercirros ökade C_max och AUC påtagligt (genomsnittlig skillnad var ca 70 % respektive 3-faldig) och varierade mer i jämförelse med motsvarande värden hos friska försökspersoner. Även den genomsnittliga halveringstiden var längre (ungefär 40 %). För hydroxibupropion var genomsnittligt C_max lägre (ca 70 %), genomsnittligt AUC tenderade att vara högre (ca 30 %), genomsnittligt T_max uppträdde senare (ca 20 timmar) och den genomsnittliga halveringstiden var längre (ungefär 4 gånger) i jämförelse med friska frivilliga. För treohydrobupropion och erytrohydrobupropion tenderade genomsnittligt C_max att vara lägre (ca 30 %), genomsnittligt AUC tenderade att vara högre (ca 50 %), genomsnittligt T_max uppträdde senare (ca 20 timmar) och den genomsnittliga halveringstiden förlängdes (ungefär 2 gånger) i jämförelse med friska frivilliga. (Se avsnitt Kontraindikationer).

Äldre

Farmakokinetiska studier på äldre har visat varierande resultat. En singeldosstudie visade att farmakokinetiken för bupropion och dess metaboliter inte skiljer sig mellan äldre och yngre vuxna. En annan farmakokinetikstudie, med engångsdos respektive multipel dosering, tydde på att bupropion och dess metaboliter kan ackumuleras i större omfattning hos äldre. Klinisk erfarenhet har inte visat någon skillnad i tolerabilitet mellan äldre och yngre patienter, men det kan inte uteslutas att äldre patienter kan vara mer känsliga. (Se avsnitt Varningar och försiktighet.).

Reproduktionstoxikologiska studier utförda på råtta vid exponeringar liknande dem som uppnås vid den högsta rekommenderade dosen till människa (baserat på systemiska data gällande exponering) visade inga negativa effekter på fertilitet, graviditet och fosterutveckling. Reproduktionstoxikologiska studier på kanin med doser upp till 7 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m² (inga systemiska uppgifter gällande exponering är tillgängliga) visade endast en liten ökning av antalet skelettförändringar (ökad förekomst av generell anatomisk variation av övertaligt revben i bröstkorgen och försenad förbening av falanger). Dessutom rapporterades en minskning av fostervikten hos kanin vid toxiska doser till dräktiga honor.

I djurstudier med bupropion i doser flera gånger högre än de terapeutiska doserna hos människa orsakade bupropion bl.a. följande dosrelaterade symtom: ataxi och kramper hos råtta, generell svaghet, skakningar och kräkningar hos hund samt en ökad dödlighet hos båda djurarterna. Eftersom det förekommer enzyminduktion hos djur, men inte hos människa, var den systemiska exponeringen i samma storleksordning som den som förekommer hos människa vid maximalt rekommenderad dos.

I djurstudier har leverförändringar observerats men dessa återspeglar mekanismen hos en leverenzyminducerare. Vid rekommenderad dos hos människa inducerar inte bupropion sin egen metabolism. Detta indikerar att leverfynden hos laboratoriedjur endast är av begränsad betydelse vid utvärdering och riskbedömning av bupropion.

Data från genotoxicitetsstudier indikerar att bupropion är en svag bakteriell mutagen, men inte mutagen hos däggdjur och därmed inte något humant genotoxiskt medel. Studier på mus och råtta bekräftar frånvaron av karcinogenicitet i dessa djurslag.

Tablettkärna

mikrokristallin cellulosa

hypromellos

cysteinhydrokloridmonohydrat

magnesiumstearat

Filmdragering

hypromellos

makrogol 400

titandioxid (E171)

karnaubavax

Tryckfärg

svart järnoxid (E172)

hypromellos

Ej relevant.

2 år.

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZYBAN depottabletti
150 mg (L:ei) 30 fol (64,92 €), 100 fol (174,50 €)

PF-selosteen tieto

Barnskyddad blisterförpackning (Polyamid-Alu-PVC/ Papper-Alu).

Varje kartong innehåller 30, 40, 50, 60 eller 100 tabletter. Varje blisterkarta innehåller 10 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, filmdragerad, bikonvex, rund tablett, märkt GX CH7 på en sida och utan prägling på andra sidan.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

ZYBAN depottabletti
150 mg 30 fol, 100 fol

• Ei korvausta.

N06AX12

21.03.2024