ATROVENT COMP. ECO inhalationsspray, lösning 20/50 mikrog/annos

Ipratropiumbromid 0,4 mg/ml och fenoterolhydrobromid 1 mg/ml.
1 dos (sprayning) innehåller 20 mikrog ipratropiumbromid och 50 mikrog fenoterolhydrobromid.

Hjälpämne(n) med känd effekt:
1 dos innehåller cirka 13 mg etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsspray, lösning

a) Symtomatisk behandling av akuta astmaanfall.
b) Förebyggande av ansträngningsutlöst astma.
c) Symtomatisk behandling vid bronkialastma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Vid behandling av astma bör samtidig användning av inhalationsglukokortikoider övervägas.

Dosering

Doseringen bör anpassas efter varje individs behov. Följande dosering rekommenderas vid behandling av vuxna och barn i skolåldern:

a) Akuta astmaanfall
Vid ett akut astmaanfall 2 inhalationer. Om en tydlig effekt inte ses inom 5 minuter, kan dosen upprepas.
Om astmaanfallet inte har lindrats efter 4 inhalationer ska läkarvård uppsökas.
Nästa dos får tas tidigast efter 2 timmar.

b) Förebyggande av ansträngningsutlöst astma
Rekommenderad dos är 1–2 inhalationer före exponering eller vid behov 3 gånger dagligen; rekommenderad maximal dygnsdos är 8 inhalationer.

c) Bronkialastma och KOL
Om regelbunden bronkospasmolytisk behandling behövs i tillägg till övrig behandling, är rekommenderad dos 1–2 inhalationer 3 gånger dagligen. Rekommenderad maximal dygnsdos är 8 inhalationer.

Hos patienter med bronkialastma ska läkemedlet användas endast vid behov.

Pediatrisk population

Till barn ska Atrovent comp. ECO inhalationsspray ges under övervakning av en vuxen.

Administreringssätt

Patienten ska läras att använda läkemedlet på rätt sätt för att garantera framgångsrik behandling.

Känd överkänslighet mot fenoterolhydrobromid, atropin, atropinliknande föreningar eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati eller takyarytmi.

Hypokalemi
Behandling med beta₂-sympatomimetika kan orsaka hypokalemi (se även avsnitt Överdosering).

Långtidsanvändning
Hos patienter med bronkialastma ska läkemedlet användas endast vid behov. Hos patienter med lindrig KOL är symtomatisk användning mer önskvärt än kontinuerlig användning.
Särskilt vid långtidsanvändning ska patienter med bronkialastma och patienter med steroidkänslig KOL uppföljas för bedömning av behov att inleda eventuell antiinflammatorisk läkemedelsbehandling (inhalationsglukokortikoider) eller ändra dosen av denna behandling.

Om bronkokonstriktionen fortsätter trots ökad långtidsanvändning av beta₂-agonistdoser, kan det vara fråga om försämrad sjukdomskontroll. Då ska patientens behandlingsprogram och särskilt den antiinflammatoriska läkemedelsbehandlingens (inhalationsglukokortikoider) tillräcklighet bedömas på nytt.

Andnöd
Patienten bör informeras om att en läkare ska kontaktas omedelbart vid akut eller snabbt tilltagande andnöd.

Samtidig användning med andra betasympatomimetika
Andra betasympatomimetika får användas tillsammans med Atrovent comp. ECO inhalationsspray endast under övervakning av läkare (se avsnitt Interaktioner).

Systemiska effekter
Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Atrovent comp. ECO i följande situationer särskilt vid användning av höga doser: diabetes som inte är under kontroll, nyligen inträffad hjärtinfarkt, allvarlig hjärtkärlsjukdom, hypertyreos, feokromocytom eller patienter med försvårad urinutsöndring via urinvägarna (t.ex. på grund av prostatahyperplasi eller förträngning av urinvägarna).

Kardiovaskulära effekter
Sympatomimetika såsom Atrovent comp. ECO kan ha kardiovaskulära effekter. Användningserfarenhet efter introduktionen på marknaden och litteratur har gett bevis på att användning av betaagonister kan förknippas med sällsynt hjärtmuskelischemi. Patienter med en allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. ischemisk hjärtsjukdom, rytmrubbning eller allvarlig hjärtsvikt) som använder Atrovent comp. ECO ska uppmanas att kontakta läkare om de har bröstsmärta eller andra symtom på förvärrad hjärtsjukdom. Bedömning av symtom såsom andnöd och bröstsmärta kräver uppmärksamhet, eftersom de kan vara antingen andnings- eller hjärtbetingade.

Ögonkomplikationer
Atrovent comp. ECO bör användas med försiktighet hos patienter med trångvinkelglaukom. Ögonkomplikationer (t.ex. mydriasis, ökat intraokulärt tryck, trångvinkelglaukom och ögonsmärta) har rapporterats hos patienter som har fått ipratropiumbromid ensamt eller i kombination med en adrenerg beta₂-agonist i ögonen i samband med inhalation (sprayning).

Patienten måste instrueras att använda inhalationssprayen på ett korrekt sätt så att sprayen inte kommer i ögonen.

Smärta eller irritation från ögonen, dimsyn, halo- eller färgfenomen samt rödögdhet beroende på kongestion i konjunktiva eller svullnad i kornea kan vara tecken på akut trångvinkelglaukom. Skulle denna symtombild uppstå ska behandling med miotikaögondroppar inledas och specialist konsulteras.

Störningar i magtarmkanalens funktion
Patienter med cystisk fibros är mer benägna att drabbas av störningar i magtarmmotiliteten.

Överkänslighet
Omedelbara överkänslighetsreaktioner kan inträffa; nässelutslag, angioödem, hudutslag, bronkospasm, orofaryngealt ödem och anafylaxi har rapporterats i sällsynta fall.

Paradoxal bronkospasm
I likhet med andra inhalationsläkemedel kan Atrovent comp. ECO medföra paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm inträffar ska Atrovent comp. ECO sättas ut omedelbart och ersättas med en alternativ behandling.

Dopningsvarning
Fenoterol som finns i läkemedlet kan leda till ett positivt resultat i dopningstester som idrottare genomgår.

Hjälpämnen
Etanol
Detta läkemedel innehåller cirka 13 mg alkohol (etanol) per dos. Mängden i dos av detta läkemedel motsvarar mindre än 1 ml öl eller 1 ml vin.
Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter.

Långvarig samtidig administrering av Atrovent comp. ECO med andra antikolinergika har inte studerats och rekommenderas därför inte.

Betasympatomimetika, antikolinergika och xantinderivat (t.ex. teofyllin) kan förstärka den bronkdilaterande effekten av Atrovent comp. ECO. Betasympatomimetika, systemiska antikolinergika och xantinderivat (t.ex. teofyllin) kan också öka biverkningarna av Atrovent comp. ECO. Samtidig användning av betablockerare kan minska den bronkdilaterande effekten av Atrovent comp. ECO betydligt.

Behandling med beta₂-sympatomimetika kan orsaka hypokalemi. Vid behandling av patienter med svår luftvägsobstruktion krävs särskild försiktighet, eftersom samtidig användning av xantinderivat, kortikosteroider och diuretika kan förstärka den hypokalemiska effekten av beta₂-sympatomimetika. Hypokalemi kan öka risken för rytmrubbningar hos patienter som får digoxin. Dessutom kan hypoxi förvärra den arytmogena effekten av hypokalemi. I sådana fall rekommenderas uppföljning av serumkaliumnivån.

Vid behandling med läkemedel som innehåller en beta₂-agonist ska försiktighet iakttas när MAO-hämmare eller tricykliska depressionsmediciner används samtidigt, eftersom de kan förstärka effekten av betasympatomimetika.

Inhalation av anestetika som innehåller halogenerade kolväten, såsom halotan, trikloretylen och enfluran, kan öka de kardiovaskulära effekterna av betasympatomimetika.

Fertilitet
Det finns inga kliniska data om effekten av kombinationen av ipratropriumbromid och fenoterolhydrobromid eller de enskilda läkemedlen på fertilitet. Icke-kliniska studier som utförts med ipratropriumbromid och fenoterolhydrobromid ensamt visade ingen negativ effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet
Icke-kliniska studier har inte visat att läkemedlet skulle ha teratogena effekter, men säkerheten av användning av läkemedlet under graviditet har ännu inte utretts kliniskt.

Användning av Atrovent comp. ECO inhalationsspray, liksom vilket läkemedel som helst, ska undvikas särskilt under graviditetens första trimester. Användning av läkemedlet ska undvikas före förlossningen, eftersom fenoterol kan bromsa och förlänga förlossningen genom att hindra livmodersammandragningarna.

Användning av beta₂-sympatomimetika i slutet av graviditeten eller i höga doser under graviditeten kan ha skadliga effekter på det nyfödda barnet (skakningar, takykardi, blodsockersvängningar, hypokalemi).

Amning
Icke-kliniska studier visar att fenoterol passerar över i modersmjölk. Uppgift saknas om ipratropiumbromid passerar över i modersmjölk. Säkerheten av Atrovent comp. ECO under amning har inte utretts tillräckligt.

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Dock ska patienterna informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, skakningar, ackommodationsstörning, mydriasis och dimsyn under behandlingen. Därför uppmanas patienten till försiktighet vid sysslor som kräver noggrannhet såsom bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Flera av de listade biverkningarna kan anses bero på Atrovent comp. ECO antikolinerga och adrenerga egenskaper. Liksom alla inhalationsläkemedel kan Atrovent comp. ECO orsaka lokal irritation.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska studier var hosta, muntorrhet, huvudvärk, skakningar, svalginflammation, illamående, yrsel, heshet, takykardi, hjärtklappning, kräkning, ökat systoliskt blodtryck och nervositet.

Sammanfattande biverkningstabell
Biverkningarna har insamlats från kliniska studier och rapporter som inkommit efter beviljandet av försäljningstillstånd.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Biverkningen har inte setts i någon av de valda kliniska studierna med Atrovent comp. Bedömningen av förekomstfrekvensen baserar sig på övre gränsen av 95 % konfidensintervall beräknat utgående från totalt antal behandlade patienter enligt EU:s anvisningar för produktresuméer (3/4968 = 0,00060, vilket tyder på förekomstfrekvensen ”sällsynt”).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom:
Symtom på överdosering beror på fenoterols betareceptorstimulerande egenskap. Förväntade symtom är rodnad, skakningar, takykardi, hjärtklappning, hypertension, hypotension, ökat pulstryck, tryck över bröstet, upphetsning, rytmrubbningar och eventuellt extrasystolier. Hypokalemi kan förekomma som symtom på överdosering av fenoterol. Kaliumhalterna i serum måste uppföljas. Fenoterol har också rapporterats orsaka metabolisk acidos och hypokalemi när det har använts för godkända indikationer i högre doser än de rekommenderade.

Symtom på överdosering av ipratropiumbromid (t.ex. torr mun, ackommodationsstörning) är lindriga, eftersom den systemiska effekten av inhalerat ipratropium är liten.

Behandling:
Behandlingen med Atrovent comp. ECO måste avslutas. Uppföljning av syra-basbalansen och elektrolytbalansen måste övervägas.
Överdosering behandlas vid behov sedativt t.ex. med bensodiazepiner. I svåra fall kan intensivvård behövas. Som antidot används en betablockerare som helst ska vara beta₁-selektiv. Till patienter med astma eller KOL ska betablockerare ges med försiktighet, eftersom de kan förvärra bronkokonstriktion eller orsaka en bronkospasm som t.o.m. kan vara dödlig.

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider
ATC-kod: R03AL01

Atrovent comp. ECO inhalationsspray är ett bronkdilaterande kombinationsläkemedel som innehåller de aktiva substanserna ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid. Fenoterol är ett beta₂-selektivt sympatomimetikum och ipratropiumbromid är ett antikolinergikum.

Ipratropiumbromid är en muskarinblockerare (antikolinergikum, parasympatolyt) och en strukturellt kvartär ammoniumförening. I djurstudier hämmar det vagal reflektorisk bronkokonstriktion genom att antagonisera effekterna av acetylkolin. Antikolinergika hämmar ökningen av den intracellulära halten av Ca++ i luftrörens glatta muskler, vilket beror på interaktion mellan acetylkolin och muskarinreceptorer.

Enligt icke-klinisk och klinisk erfarenhet verkar ipratropium inte ha någon skadlig effekt på luftvägarnas slemproduktion, mukociliära funktion eller gasutbyte.

Fenoterol slappnar av luftrörens, blodkärlens och livmoderns glatta muskler och hämmar sammandragning av luftrören vid exponering för följande faktorer: histamin, metakolin, kall inandningsluft och allergener (tidigt svar).

Förlängning av QTc-tiden har rapporterats när fenoterol har använts i högre doser än de rekommenderade. Den kliniska betydelsen av fenomenet har inte bekräftats.
Den systemiska exponeringen för läkemedelssubstanserna kan vara högre när nebulisatorlösning ges med nebulisator jämfört med rekommenderade inhalationsspraydoser (Atrovent comp. ECO).
Tolerans utvecklas mot betaagonisters systemiska effekter i skelettmusklerna men inte mot bronkodilatation.

De aktiva substanserna i Atrovent comp. ECO verkar synergiskt, och en effektiv bronkospasmolys uppnås med en lägre fenoterolmängd än när fenoterol används ensamt. På detta sätt minskar risken för betaadrenerga biverkningar. Utveckling av tolerans har inte konstaterats i långtidsstudier.

Den terapeutiska effekten av Atrovent comp. ECO riktar sig lokalt mot luftvägarna och är därmed oberoende av de aktiva substansernas farmakokinetik.

Beroende på formulering, inhalationsteknik och doseringsapparat når ungefär 10–39 % av dosen lungorna efter inhalation. Resten av dosen blir kvar i munstycket, munnen och övre delen av luftvägarna (mun och svalg).
Den del av dosen som når lungorna upptas snabbt (inom några minuter). Läkemedel som blir kvar i munnen och svalget sväljs och passerar kroppen via magtarmkanalen. Därför baserar sig systemisk exponering på biotillgängligheten av såväl läkemedel som upptas via munnen som via lungorna.

Efter inhalation uppmättes en likadan kumulativ eliminering via njurarna under 24 timmar för båda aktiva substanserna.

Farmakologiska och kliniska studier tyder inte på att kinetiken för de enskilda substanserna, fenoterol och ipratropiumbromid, skulle förändras när de används tillsammans.

Fenoterolhydrobromid
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten vid oralt intag är låg (ca 1,5 %).
Den absoluta biotillgängligheten av fenoterol vid inhalation är 18,7 %. Absorptionen från lungorna sker i två faser. 30 % absorberas snabbt med en halveringstid på 11 minuter och 70 % absorberas långsamt med en halveringstid på 120 minuter.

Distribution
Fenoterol distribueras i stor utsträckning till alla delar av kroppen. Cirka 40 % av fenoterol binds till plasmaproteiner. I en modell med tre kamrar är fenoterols skenbara distributionsvolym vid steady-state (Vdss) cirka 189 l (2,7 l/kg). Icke-kliniska studier med råttor har visat att fenoterol och dess metaboliter inte passerar blod-hjärnbarriären.

Metabolism
Fenoterol metaboliseras i människokroppen i stor utsträckning genom konjugering till glukuronider och sulfater. Efter oral dosering metaboliseras fenoterol främst genom sulfatering. Den metabola inaktiveringen av modersubstansen börjar redan i tarmväggen.

Eliminering
Efter en dos Atrovent comp. ECO inhalationsspray utsöndrades cirka 1 % av den inhalerade dosen som fritt fenoterol i urin som insamlats under 24 timmar. Utgående från denna information uppskattas den systemiska totala biotillgängligheten för inhalerade doser av fenoterolhydrobromid vara 7 %. Fenoterols totala clearance är 1,8 l/min och renal clearance är 0,27 l/min.

De kinetiska parametrarna som beskriver fenoterols egenskaper har beräknats utgående från halter som mätts i plasma efter intravenös administrering. Efter intravenös administrering kan plasmakoncentration-tid-profiler beskrivas med en modell med tre kamrar, där den terminala halveringstiden är cirka 3 timmar.

Ipratropiumbromid
Absorption
Kumulativ renal utsöndring (0–24 timmar) av modersubstansen är mindre än 1 % efter en oral dos och cirka 3–13 % efter en inhalerad dos. Baserat på dessa data är den totala biotillgängligheten av orala och inhalerade doser av ipratropiumbromid beräknad till 2% respektive 7–28 %. Med hänsyn till detta har inte den svalda delen av ipratropiumdosen signifikant betydelse för systemisk exponering.

Distribution
De farmakokinetiska basparametrarna har beräknats utifrån plasmakoncentrationer efter intravenös tillförsel. En snabb bifasisk nedgång i plasmakoncentration kan observeras.
Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (Vdss) är ca 176 l (motsvarande ca 2,4 l/kg). Läkemedlet är i mycket liten grad (mindre än 20 %) bundet till plasmaproteiner. Icke-kliniska studier med råtta och hund tyder på att den kvartära aminen ipratropium inte passerar blod-hjärnbarriären.

Metabolism
Efter intravenös administrering metaboliseras cirka 60 % av en dos, den största delen förmodligen genom oxidation i levern. De huvudsakliga metaboliterna i urinen uppvisar liten affinitet för muskarinreceptorer och kan anses vara verkningslösa.

Eliminering
Den terminala halveringstiden är ca 1,6 timmar. Ipratropium har en total clearance på 2,3 l/min och en renal clearance på 0,9 l/min.
I en elimineringsstudie svarade den kumulativa renala utsöndringen (6 dagar) av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (inklusive modersubstans och alla metaboliter) för 9,3 % efter oral administrering och 3,2 % efter inhalation. Den totala radioaktiviteten som utsöndrades via feces var 88,5 % efter oral administrering och 69,4 % efter inhalation.

Toxicitetsstudier har visat att toxiciteten av formuleringarna Atrovent comp. ECO utan freon och Atrovent comp. med freon är likadan vid kontinuerlig exponering.

Toxicitet av en engångsdos
Engångsdostoxicitetsstudier hos mus och råtta med kombinationen ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid i förhållandet 1/2,5 (ipratropiumbromid/fenoterolhydrobromid) oralt, intravenöst och inhalerat visade liten akut toxicitet. Kombinationsläkemedlets LD₅₀-värden bestäms mer på basis av ipratropiumbromid än fenoterolhydrobromid utan tecken på potensering.

Toxicitet av upprepade doser
Toxicitetsstudier av upprepad exponering på högst 13 veckor med kombinationen ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid har utförts med råtta (oralt, inhalerat) och hund (intravenöst, inhalerat). I studierna sågs smärre toxiska effekter av doser som var flera hundra gånger högre än doserna som rekommenderas för människor. I en 4 veckors studie med intravenös administrering till hundar sågs ärrbildning i hjärtats vänstra kammare endast hos ett djur på den högsta dosnivån (84 µg/kg/dygn). Andra toxikologiska förändringar än dem som setts med de aktiva substanserna ensamt framkom inte i en 13 veckors studie med oral administrering till råttor eller i en 13 veckors studie med inhalationsadministrering till hundar. Användning av kombinationsläkemedlet visade ingen potensering jämfört med de aktiva substanserna ensamt. Alla observerade biverkningar är väl kända vid användning av fenoterolhydrobromid och ipratropiumbromid.

Reproduktionstoxicitet
Inga teratogena effekter sågs när kombinationen ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid administrerades som inhalation till råttor och kaniner. Teratogena effekter sågs inte heller efter inhalation av ipratropiumbromid och fenoterolhydrobromid. Missbildningar ökade med orala fenoterolhydrobromiddoser på > 25 mg/kg/dygn (kanin) och > 38,5 mg/kg/dygn (mus). De observerade missbildningarna kan anses utgöra en klasseffekt av betaagonister.
Fertiliteten minskade inte hos råttor med ipratropiumbromiddoser upp till 90 mg/kg/dygn eller med fenoterolhydrobromiddoser upp till 40 mg/kg/dygn.

Genotoxicitet
Inga genotoxicitetsstudier har utförts med kombinationsläkemedlet. I in vitro och in vivo-studier sågs inga mutagena egenskaper av fenoterolhydrobromid eller ipratropiumbromid.

Karcinogenicitet
Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med kombinationsläkemedlet. I långtidsstudier med ipratropiumbromid hos hundar, råttor och möss har inga tumörgena eller karcinogena effekter setts. Karcinogenicitetsstudier har utförts med fenoterolhydrobromid med oral administrering (mus 18 månader, råtta 24 månader) och som inhalation (råtta 24 månader). Ökade leiomyom i livmodern tillsammans med förändrad miotisk aktivitet sågs hos mus vid den orala dosen 25 mg/kg/dygn. Hos råttor sågs leiomyom i mesovarierna. Dessa fynd är kända effekter av betaadrenerga substanser i glatta muskelceller i livmodern hos möss och råttor. Med beaktande av nivån av den nu existerande forskningen kan resultaten inte tillämpas på människa. Alla andra funna neoplasier anses vara vanliga former av neoplasier som uppkommer spontant hos de använda djurarterna. I förekomsten observerades ingen biologiskt signifikant ökning vid behandling med fenoterolhydrobromid.

Norfluran (HFA 134a), etanol, renat vatten, vattenfri citronsyra.

Inga kända.

3 år

Får ej utsättas för direkt solljus, hetta. Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATROVENT COMP. ECO inhalaatiosumute, liuos
20/50 mikrog/annos (L:ei) 200 annosta (11,13 €)

PF-selosteen tieto

Inhalationsspray 10 ml (200 doser) med munstycke.
Lösningen finns i en 17 ml tryckbehållare av rostfritt stål med en 50 µl doseringsventil.

Se bipacksedeln.

ATROVENT COMP. ECO inhalaatiosumute, liuos
20/50 mikrog/annos 200 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL01

23.04.2021