ATRODUAL lösning för nebulisator 0,5/2,5 mg/annos

Ipratropiumbromidmonohydrat 0,209 mg/ml motsvarande 0,2 mg/ml ipratropiumbromid; salbutamolsulfat 1,205 mg/ml motsvarande 1,0 mg/ml salbutamol.
En singeldos (2,5 ml) innehåller 0,5 mg ipratropiumbromid och 2,5 mg salbutamol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Lösning för nebulisator

Atrodual är avsett för bronkvidgande behandling vid bronkospasm i samband med svåra eller medelsvåra kroniska obstruktiva lungsjukdomar.
Preparatet är avsett för patienter som behöver kombinationsbehandling med antikolinerga och sympatomimetiska läkemedel.

Dosering

Behandlingen ska inledas och administreras under medicinsk tillsyn, t.ex. på sjukhus. Behandling i hemmet kan rekommenderas i undantagsfall (till patienter med svåra symtom eller till erfarna patienter som behöver högre doser) efter konsultation med specialist i fall där behandling med en låg dos av en snabbverkande bronkvidgande beta-agonist inte har gett tillräcklig symtomlindring.
Behandling med lösning för nebulisator ska alltid inledas med en den lägsta rekommenderade dosen (1 endosbehållare). I mycket svåra fall kan symtomlindring kräva två endosbehållare. Behandlingen avslutas när tillräcklig symtomlindring har uppnåtts.

Rekommenderad dos för vuxna (inklusive äldre) är 1 singeldos (2,5 ml; 0,5 mg ipratropiumbromid och 2,5 mg salbutamol) som inhaleras 3–4 gånger dagligen.

Om högre doser än de rekommenderade behövs för symtomkontroll, bör patientens behandlingsplan bedömas på nytt.

Om patienten får akut eller snabbt tilltagande dyspné trots tilläggsdoser ska patienten rådas att omedelbart kontakta läkare.

Samtidig antiinflammatorisk behandling ska övervägas hos astmapatienter.

Administreringssätt

Lösningen för nebulisator ska administreras via en nebulisator.

Särskilda patientgrupper

Lever- eller njurinsufficiens
Preparatet har inte studerats hos patienter med lever- eller njurinsufficiens och bör därför förskrivas med försiktighet i dessa patientgrupper.

Pediatrisk population
Preparatet kan inte användas hos pediatriska patienter då det saknas tillräcklig information från användning till barn.

Hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, takyarytmi, överkänslighet mot ipratropiumbromid, salbutamolsulfat, atropin, atropinliknande substanser eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Överkänslighet
Omedelbara överkänslighetsreaktioner (urtikaria, angioödem, hudutslag, bronkospasm och orofaryngealt ödem) kan inträffa i sällsynta fall.

Paradoxal bronkospasm
I likhet med andra inhalationsläkemedel kan Atrodual medföra paradoxal bronkospasm, som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm inträffar ska Atrodual omedelbart sättas ut och ersättas med en alternativ behandling.

Ögonkomplikationer
Ögonkomplikationer (t.ex. mydriasis, ökat intraokulärt tryck, trångvinkelglaukom, ögonsmärta) har rapporterats när ipratropiumbromid i samband med inhalation har kommit i kontakt med ögonen antingen ensamt eller i kombination med en beta₂-agonist. Symtom på akut trångvinkelglaukom är ögonsmärta och -irritation, dimsyn, färgglorior eller färgmönster i synfältet samtidigt som ögonen är röda på grund av blodstockning i bind- och hornhinnan. Skulle dessa symtom uppstå ska behandling med miotiska ögondroppar inledas och specialist omedelbart uppsökas. Patienten måste instrueras att använda lösningen för nebulisator på ett korrekt sätt för att förhindra att lösning eller spray kommer i ögonen. Att skydda ögonen under inhalering är speciellt viktigt för patienter som löper risk för glaukom.
Den nebuliserade lösningen för nebulisator bör inhaleras med hjälp av ett munstycke. Om munstycke inte kan användas och en nebulisatormask används istället, måste denna passa patienten väl.

Systemiska effekter
Vid följande tillstånd ska Atrodual lösning för nebulisator endast förskrivas med försiktighet: dåligt kontrollerad diabetes mellitus, nyligen genomgången hjärtinfarkt, allvarlig organisk hjärt- eller kärlsjukdom, hypertyreos, feokromocytom, trångvinkelglaukom, prostatahypertrofi eller urinvägsobstruktion.

Kardiovaskulära effekter
Kardiovaskulära effekter kan uppkomma med sympatomimetiska läkemedel, däribland Atrodual. Användningserfarenhet efter introduktionen på marknaden och litteratur har gett bevis på att användning av salbutamol kan förknippas med hjärtmuskelischemi.

Patienter med allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. ischemisk hjärtsjukdom, arytmi eller allvarlig hjärtsvikt) som får salbutamol för behandling av lungsjukdom bör informeras om att kontakta sjukvården i händelse av bröstsmärta eller vid andra symtom på förvärrad hjärtsjukdom. Bedömning av symtom som dyspné och bröstsmärta kräver särskild uppmärksamhet då dessa symtom antingen kan ha sitt ursprung i luftvägarna eller hjärtat.

Hypokalemi
Användning av beta₂-sympatomimetika kan leda till hypokalemi, vars arytmiexponerande effekt hypoxi kan öka. Uppföljning av kaliumnivåerna i serum rekommenderas i dessa situationer.

Funktionsstörningar i magtarmkanalen
Patienter med cystisk fibros kan uppleva störningar av mag-tarmmotiliteten.

Dyspné
Patienter ska rådas att omedelbart uppsöka läkare vid akut eller snabbt tilltagande dyspné. Patienten ska rådas att uppsöka läkare också om behandlingens effekt minskar.

Dopningsvarning
Salbutamol som finns i läkemedlet kan leda till ett positivt resultat i dopningstester som idrottare genomgår.

Laktacidos
Laktacidos har rapporterats i samband med höga doser med kortverkande beta-agonister som givits intravenöst och med nebulisator, framför allt hos patienter som behandlats för en akut exacerbation av bronkospasm vid svår astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (se avsnitt Biverkningar och Överdosering). En ökning av laktatnivåer kan leda till dyspné och kompensatorisk hyperventilering som kan misstolkas som behandlingssvikt av astma, vilket kan leda till olämplig ökning av behandling med kortverkande beta-agonister. Det rekommenderas därför att dessa patienter uppföljas med avseende på ökning av serumlaktatnivåer och utveckling av metabolisk acidos.

Samtidig långstidsadministrering av Atrodual med andra antikolinergika har inte studerats. Därför rekommenderas det inte.

Biverkningar kan förstärkas vid samtidig administrering av betasympatomimetika, antikolinergika och xantinderivat. Särskilt icke-kardioselektiva betablockerare kan vid samtidig användning minska den bronkdilaterande effekten av Atrodual lösning för nebulisator.
Vid behandling av svår astma krävs särskild försiktighet, eftersom samtidig användning av xantinderivat, steroider och diuretika kan förstärka den hypokalemiska effekten av beta₂-sympatomimetika. Hypokalemi kan öka rytmrubbningar i hjärtat hos patienter som använder digoxin. Dessutom kan hypoxi förvärra den arytmogena effekten av hypokalemi. I sådana situationer rekommenderas uppföljning av serumkaliumnivån.
Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av monoaminoxidashämmare och tricykliska antidepressiva, eftersom dessa medel kan förstärka effekten av betasympatomimetika.
Inhalation av halogenerade kolväteanestetika, t.ex. halotan, trikloretylen och enfluran, kan förstärka effekter av betasympatomimetika på hjärt-kärlsystemet.

Fertilitet
Inga kliniska studier avseende effekten på människans fertilitet har utförts med preparatet. Kliniska studiedata om fertilitet är varken tillgängliga för kombinationen av ipratropiumbromid och salbutamol eller för vardera substansen i kombinationen.
Icke-kliniska studier gjorda med ipratropiumbromid och salbutamol visade ingen negativ effekt på fertiliteten.

Graviditet
Säkerheten av Atrodual lösning för nebulisator under graviditet har inte utretts. Den hämmande effekt som Atrodual lösning för nebulisator har på livmoderkontraktioner ska beaktas.
Fördelarna med att använda Atrodual under en bekräftad eller misstänkt graviditet måste därför vägas mot potentiella risker för fostret. Av säkerhetsskäl ska dock användning av Atrodual lösning för nebulisator, liksom vilket läkemedel som helst, undvikas särskilt under graviditetens första trimester.

Icke-kliniska tester har inte visat att ipratropiumbromid skulle ha embryotoxiska eller teratogena effekter efter administrering som inhalation eller intranasalt i doser som var betydligt högre än de rekommenderade doserna för människa. Icke-kliniska tester där andra administreringsvägar än inhalation använts visade inte att salbutamol skulle ha direkta eller indirekta skadliga effekter om den rekommenderade maximala dagliga dosen för människa genom inhalation inte överskreds.

Amning
Det är inte känt huruvida salbutamolsulfat och ipratropiumbromid utsöndras i modersmjölk. Det bedöms som osannolikt att ipratropiumbromid skulle nå barnet via mjölken i någon större omfattning, i synnerhet vid inhalation av läkemedlet. Atrodual ska användas återhållsamt under amning.

Inga studier som gäller effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Dock ska patienterna informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, ackommodationsstörning i ögat, mydriasis och dimsyn under behandlingen. Därför uppmanas patienter till försiktighet vid sysslor som kräver skärpt uppmärksamhet såsom bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Många av de listade biverkningarna kan hänföras till de antikolinerga och beta₂-sympatomimetiska egenskaperna hos Atrodual. Som med alla inhalationsbehandlingar kan Atrodual orsaka symtom på lokal irritation.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska studier var huvudvärk, irritation i halsen, hosta, muntorrhet, funktionsstörningar i magtarmkanalen (bl.a. förstoppning, diarré och kräkning), illamående och yrsel.

Sammanfattande biverkningsförteckning
Biverkningarna har samlats från kliniska studier och rapporter som inkommit efter beviljandet av godkännande för försäljning.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenserna anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Biverkningar har inte setts i några av de valda kliniska studierna med Atrodual. Ersättande uppskattning av förekomstfrekvensen har räknats ut enligt EU:s anvisningar för produktresuméer (3/3488 = 0,00086, vilket tyder på förekomstfrekvensen ”sällsynt”).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom: På grund av ipratropiumbromids administreringssätt och stora terapeutiska bredd är symtom på överdosering (t.ex. muntorrhet och ackommodationsstörningar) lindriga och övergående. Eventuella symtom av överdosering med Atrodual lösning för nebulisator kommer därför förmodligen att orsakas av salbutamol. Symtom kan innebära takykardi, palpitationer, tremor, hypertension, hypotension, hypokalemi, bröstsmärtor, arytmier och rodnad i ansiktet och på halsen. Metabolisk acidos har också observerats vid överdosering av salbutamol. Detta omfattar bl.a. laktacidos som har rapporterats i samband med höga terapeutiska doser och överdosering med kortverkande beta-agonister. Därför kan uppföljning med avseende på ökning av serumlaktatnivåer och därmed metabolisk acidos vara nödvändig i händelse av överdosering (särskilt vid varaktig eller förvärrad takypné trots förbättring av andra tecken på bronkospasm såsom väsande andning).

Behandling:
Behandlingen med Atrodual ska avbrytas. Elektrolyt- och syra-bas-kontroller bör övervägas.
Lugnande medel, i allvarliga fall även intensivvård kan behövas.
Selektiva beta₁-blockerare används i allmänhet som antidot för salbutamol. Man måste dock beakta att detta kan leda till ökad bronkkonstriktion.

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider, ATC-kod: R03AL02

Atrodual lösning för nebulisator är ett bronkospasmolytiskt kombinationspreparat som innehåller de aktiva substanserna ipratropiumbromid och salbutamolsulfat.

Verkningsmekanism och farmakodynamiska egenskaper
Ipratropiumbromid är en kvartär ammoniumförening med antikolinerga (parasympatolytiska) egenskaper. I icke-kliniska studier förhindrar den vagala reflexer genom att blockera effekten av acetylkolin. Antikolinergika förhindrar den ökning av intracellulärt Ca⁺⁺ som orsakas av acetylkolinets effekt på de muskarina receptorerna i bronkernas glatta muskulatur. Den bronkdilaterande effekten efter inhalation av ipratropiumbromid är framför allt lokal och riktar sig mot lungorna, och preparatet har ingen systemisk effekt.

Salbutamol är ett beta₂-sympatomimetikum som verkar relaxerande på luftvägarnas glatta muskulatur. Det verkar relaxerande på all glatt muskulatur från luftstrupen till bronkiolerna och skyddar mot bronkkonstriktion.
Atrodual lösning för nebulisator ger effekt på både muskarina och beta₂-adrenerga receptorer i lungorna. Kliniska studier har visat att bronkdilatation som orsakats genom administrering av Atrodual är större än när båda substanserna ges separat, utan att biverkningarna ökar.

Pediatrisk population
Atrodual har inte studerats i den pediatriska populationen.

Efter inhalation når 10–39 % av dosen lungorna beroende på läkemedelsform, inhalationsteknik och doseringsapparat. Resten av dosen blir kvar i munstycket, munnen och övre delen av luftvägarna (orofarynx).
Den del av dosen som når lungorna absorberas snabbt (inom minuter). Den del av dosen som blir kvar i orofarynx sväljs och hamnar i mag-tarmkanalen. Den systemiska exponeringen är därför en funktion av både oral biotillgänglighet och biotillgänglighet via lungorna.
Systemisk absorbering av de enskilda substanserna ipratropiumbromid och salbutamolsulfat ökar inte när de inhaleras samtidigt. Den additiva effekten som uppnås med Atrodual lösning för nebulisator baserar sig därmed på lokal samverkan av de enskilda substanserna i lungorna.

Ipratropium
Absorption
Kumulativ renal utsöndring (0–24 timmar) av ipratropium (modersubstansen) uppskattas mindre än 1 % av en oral dos och cirka 3–13 % av en inhalerad dos. Baserat på dessa data är den totala biotillgängligheten av orala respektive inhalerade doser av ipratropiumbromid beräknad till 2 % respektive 7–28%. Den svalda delen av ipratropiumbromiddosen har ingen signifikant systemisk betydelse.

Distribution
De farmakokinetiska basparametrarna har beräknats från plasmakoncentrationer efter intravenös administration. En snabb bifasisk nedgång i plasmakoncentration har observerats.
Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (Vdss) är ca 176 liter (motsvarar cirka 2,4 l/kg). Läkemedlet är i mycket liten grad (mindre än 20 %) bundet till plasmaproteiner. Icke-kliniska data tyder på att den kvartära aminen ipratropium inte passerar genom placentan eller blod-hjärnbarriären.

Metabolism
Efter intravenös administrering metaboliseras cirka 60 % av dosen, till största delen troligen genom oxidation i levern. De huvudsakliga metaboliterna i urin binder dåligt till muskarina receptorer och har bedömts som verkningslösa.

Eliminering
Halveringstiden i den terminala eliminationsfasen är cirka 1,6 timmar. Ipratropium har en total clearance på 2,3 l/min och ett renalt clearance på 0,9 l/min. I en studie avseende utsöndring (6 dagar) var den kumulativa renala utsöndringen av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (inklusive modersubstans och alla metaboliter) 9,3 % efter oral administrering och 3,2 % efter inhalation. Den totala radioaktiviteten som utsöndrades via feces var 88,5 % efter oral dosering och 69,4 % efter inhalation. Halveringstiden för elimination av den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten (modersubstans och metaboliter) är 3,6 timmar.

Salbutamol
Absorption och distribution
Svald salbutamol absorberas snabbt och fullständigt antingen via luftvägarna eller via magtarmkanalen och har en biotillgänglighet på ungefär 50 %. Genomsnittlig maximal plasmakoncentration på 492 pg/ml salbutamol ses inom tre timmar efter administrering av Atrodual genom inhalation. Farmakokinetiska basparametrar har beräknats från plasmakoncentrationer efter intravenös administrering. Den skenbara distributionsvolymen (Vz) är ca 156 liter (motsvarar cirka 2,5 l/kg). Endast 8 % av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. I icke-kliniska studier återfinns ca 5 % av plasmakoncentrationen av salbutamol i hjärnan. Dock utgör denna mängd förmodligen substansens distribution i hjärnans extracellulärvätska.

Metabolism och eliminering
Efter en inhalerad dos utsöndras cirka 27 % av den uppskattade dosen från munstycket oförändrat i urinen inom 24 timmar.
Den genomsnittliga terminala halveringstiden är ca 4 timmar med ett genomsnittligt totalt clearance på 480 ml/min och ett genomsnittligt renalt clearance på 291 ml/min. Salbutamol metaboliseras genom konjugering till salbutamol 4’-O-sulfat. R(-)-enantiomeren av salbutamol (levosalbutamol) metaboliseras selektivt och försvinner ur kroppen snabbare än S(+)-enantiomeren. 31,8 % av en svald dos utsöndrades via urin som oförändrad substans och 48,2 % som sulfatkonjugat.

Enligt djurstudier med de enskilda aktiva substanserna ipratropiumbromid och salbutamolsulfat förknippas Atrodual lösning för nebulisator inte med några kliniskt signifikanta säkerhetsrisker när rekommenderade doser används.

Natriumklorid, saltsyra, renat vatten. Lösningens pH är 3,4.

Inga kända.

2 år

Förvaras vid högst 30 °C. Får ej frysas. Förvara endosbehållarna i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATRODUAL sumutinliuos
0,5/2,5 mg/annos (L:ei) 60 x 2,5 ml (33,70 €)

PF-selosteen tieto

Färglösa 2,5 ml endosbehållare av plast (LDPE). Endosbehållarna finns i en remsa med 10 behållare som är förpackad i en påse av aluminiumlaminat.

60 endosbehållare (10 endosbehållare per remsa, 6 remsor).

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös eller nästan färglös lösning.

Innehållet i en endosbehållare är färdigt för användning som sådant. Lösningen för nebulisator tas med hjälp av en nebulisator.
Administrering av Atrodual lösning för nebulisator samtidigt med andra läkemedel i samma nebulisator rekommenderas inte.
Färgad lösning får inte användas.
Lösning för nebulisator i endosbehållare innehåller inget konserveringsmedel. För att förhindra att mikrober kommer in i lösningen ska innehållet i en endosbehållare användas så snart som möjligt efter öppnandet och en ny behållare ska öppnas för varje administreringsgång.
Delvis använda, öppnade och skadade behållare ska levereras till apotek för förstörelse.
Det rekommenderas att nebuliserad lösning för nebulisator inhaleras med hjälp av ett munstycke. Vid behov kan en nebulisatormask som passar patienten användas i stället.
Se bipacksedeln för närmare information.

ATRODUAL sumutinliuos
0,5/2,5 mg/annos 60 x 2,5 ml

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL02

31.01.2020