ANAFRANIL RETARD depottablett 75 mg

En tablett innehåller 75 mg klomipraminhydroklorid.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Detta läkemedel innehåller makrogolglycerolhydroxistearat. Se ytterligare information i avsnitt Varningar och försiktighet.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett.

Unipolära eller bipolära depressioner. Involutionsdepressioner. Reaktiva och neurotiska depressioner. Fobier och tvångssyndrom. Paniksyndrom och paniksyndrom med agorafobi. Kroniskt smärtsyndrom.

Hypokalemi ska behandlas innan behandling med Anafranil påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosen justeras individuellt för varje patient och dosen bör vara så låg som möjligt, eftersom effekten av Anafranil är beroende på dosens storlek. Under behandlingen ska effekten av och toleransen för läkemedelsbehandlingen övervakas noga.

För att undvika återfall bör fortsatt underhållsbehandling med tillräcklig dos ges efter det att behandlingssvar erhållits. För patienter med benägenhet för återkommande depressioner krävs en längre tids underhållsbehandling. Duration av underhållsbehandling och behov av ytterligare behandling bör utvärderas regelbundet.

För att förebygga eventuell QTc-förlängning och serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till rekommenderade doser och att varje dosökning görs med försiktighet när läkemedel som förlänger QTc intervall eller andra serotonerga läkemedel ges samtidigt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Abrupt avbrytande av behandling med Anafranil bör undvikas på grund av möjliga utsättningssymtom. Efter regelbunden användning under lång tid bör dosen sänkas gradvis och patienten bör övervakas noggrant då behandling med Anafranil avslutas.

Tabletter och depottabletter kan ges omväxlande i ekvivalenta doser.

Depottabletter bör sväljas hela. Depottabletterna kan delas för att justera dosen individuellt men får ej tuggas.

Dosering

Vid depression och tvångssyndrom inleds behandlingen med en daglig dos på 25–75 mg. Den dagliga dosen ökas gradvis upp till 75–150 mg under första veckan beroende på toleransen. I svåra fall kan en högre daglig dos användas, högst 225 mg/dag. Denna dagliga dos ges tills en tydlig förbättring av tillståndet inträtt. Efter detta minskas dosen gradvis till underhållsnivå, som vanligtvis är 50–100 mg dagligen.

Vid doseringen kan man använda antingen tabletter, då den dagliga dosen fördelas på 2–3 doseringstillfällen, eller depottabletter, då den dagliga dosen kan tas på ett doseringstillfälle (gärna på kvällen) eller fördelas på två doseringstillfällen. Depottabletter bör sväljas hela. Depottabletterna kan delas för att justera dosen individuellt men får ej tuggas. Anafranil kan ges med eller utan föda.

Äldre (65 år eller äldre): Äldre patienter reagerar kraftigare på Anafranil än patienter i yngre åldersgrupper. Därför ska Anafranil användas med försiktighet hos äldre patienter och dosen ska ökas försiktigt. Behandlingen inleds med en daglig dos på 10 mg. Dosen ökas gradvis inom 10 dagar till optimal nivå, som är 30–50 mg dagligen.

Paniksyndrom: Behandlingen med Anafranil inleds med en daglig dos på 10 mg. Beroende på tolerans ökas dosen Anafranil gradvis tills önskad effekt uppnås. Underhållsdosen av Anafranil varierar stort från patient till patient och är vanligen 25–100 (högst 150) mg/dag. Behandlingen ska fortsättas i minst 6 månader, och under denna tid minskas underhållsdosen gradvis.

Kroniskt smärttillstånd: Dosen bestäms individuellt. Behandlingen inleds med en låg daglig dos, t.ex. 10 mg/dag och dosen ökas individuellt tills påtaglig effekt ses, till högst 150 mg/dag.

Pediatrisk population: Unga patienter reagerar kraftigare på Anafranil än patienter i yngre åldersgrupper. Därför ska Anafranil användas med försiktighet hos unga patienter och dosen ska ökas försiktigt. Behandlingen inleds med en daglig dos på 10 mg. Dosen ökas gradvis inom 10 dagar tills följande underhållsdoser uppnås:

5–7-åriga: 20 mg dagligen

8–14-åriga: 20–50 mg dagligen

över 14-åriga: ≥ 50 mg dagligen

Nedsatt njurfunktion: Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion: Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Överkänslighet mot klomipramin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller korsöverkänslighet mot tricykliska antidepressiva av dibensazepin-gruppen.

Anafranil får inte ges samtidigt med en MAO-hämmare. Ett uppehåll på 14 dagar ska göras mellan användning av MAO-hämmare och behandling med Anafranil (se avsnitt Interaktioner). Samtidig behandling med en selektiv, reversibel MAO-A-hämmare, såsom moklobemid är också kontraindicerat.

Nyligen genomgången hjärtinfarkt.

Kongenitalt långt QT-syndrom.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring av depression

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid (självmordsrelaterat beteende). Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Enligt klinisk erfarenhet vet man att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Anafranil förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd eller symtom kan dessutom vara komorbida med depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska symtom.

Patienter som tidigare uppvisat suicidtankar eller suicidalt beteende eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En metaanalys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad benägenhet för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter med hög risk ska följas noga särskilt i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken på klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Användning hos barn och ungdomar under 18 år

Anafranil ska inte användas vid behandling av depression hos barn och ungdomar under 18 år. Kliniska studier av depression hos barn i dessa åldersgrupper har inte påvisat någon nyttig effekt av tricykliska antidepressiva. Kliniska studier av andra antidepressiva läkemedel, såsom serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) har påvisat risk för suicidalitet, självskadebeteende och fientlighet. Denna risk kan inte uteslutas för Anafranil. Behandling med Anafranil är också förenat med risk för kardiovaskulära biverkningar i alla åldersgrupper. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling (se även avsnitt Biverkningar och Överdosering).

Det finns inte tillräckligt med evidens för säkerheten och effekten av Anafranil vid behandling av depressionstillstånd, fobier, paniksyndrom och kroniskt smärtsyndrom med olika etiologi och symtom hos barn och ungdomar. Användning av Anafranil till barn och ungdomar (0–17 år) vid dessa indikationer rekommenderas inte.

Ingen erfarenhet finns av behandling av barn som är yngre än 5 år.

Alla patienter som behandlas med Anafranil ska noga följas för tecken på klinisk försämring, suicidtankar och andra psykiatriska symtom (se avsnitt Biverkningar), särskilt i de tidiga faserna av behandlingen eller vid dosförändringar.

Modifiering av behandlingen, inkluderande eventuellt avbrytande av läkemedlet bör övervägas för dessa patienter, särskilt om ovannämnda förändringar är allvarliga, oväntade eller inte har varit en del i patientens tidigare symtom (se avslutande av behandlingen i avsnitt Varningar och försiktighet).

Familjer och vårdnadshavare till alla pediatriska och vuxna patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel för både psykiatriska och andra indikationer, ska uppmärksammas på behovet att observera patienterna för uppkomsten av andra psykiatriska symtom (se avsnitt Biverkningar) såväl som uppkomsten av eventuella suicidtankar samt att rapportera dessa symtom omedelbart till hälsovårdspersonalen.

På grund av risk för överdos ska minsta mängd Anafranil tabletter med tanke på patientens goda vård förskrivas. Jämfört med andra antidepressiva har mindre dödsfall på grund av överdos förekommit i samband med användning av Anafranil.

Andra psykiatriska effekter

Hos patienter med paniksyndrom kan ångestsymtomen öka paradoxalt i början av behandlingen med Anafranil (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Ökad ångest är mest påtaglig under de första behandlingsdagarna och försvinner vanligen inom två veckor.

Aktivering av psykos har slumpmässigt konstaterats hos patienter med schizofreni som har fått tricykliska antidepressiva.

Hypomaniska eller maniska episoder har också rapporterats under den depressiva episoden hos patienter som behandlats med tricykliska antidepressiva. I dessa fall kan det vara nödvändigt att minska dosen eller avbryta behandlingen med Anafranil och förskriva ett annat läkemedel för behandling av mani. När symtomen har försvunnit kan behandlingen med Anafranil vid behov återinsättas med låg dos.

Hos patienter med benägenhet för psykos kan tricykliska antidepressiva orsaka deliriumliknande psykoser, särskilt nattetid. De psykotiska symtomen försvinner inom några dagar efter avslutad behandling.

Kardiovaskulära sjukdomar

Särskild försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Anafranil till patienter med störningar i hjärtat och blodcirkulationen, särskilt patienter med hjärtinsufficiens, retledningsstörningar (t.ex. AV-block grad I–III) eller rytmstörningar. Övervakning av hjärtfunktionen och EKG är nödvändigt hos dessa patienter.

Det finns en risk för QTc-förlängning och torsades de pointes, särskilt vid doser eller plasmakoncentrationer som överskrider de terapeutiska, likaså vid samtidig användning av serotoninåterupptagshämmare, SSRI, eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI. Därför ska samtidig administrering av läkemedel som kan orsaka ackumulering av klomipramin undvikas. Även samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QTc-intervallet ska undvikas (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Interaktioner). Det är fastställt att hypokalemi utgör en riskfaktor för QTc-förlängning och torsades de pointes. Därför bör hypokalemi behandlas innan behandling med Anafranil inleds (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Interaktioner).

Patientens blodtryck bör kontrolleras innan behandlingen påbörjas, eftersom för lågt blodtryck plötsligt kan förekomma hos patienter med lågt blodtryck eller cirkulationsstörningar.

Serotonergt syndrom

På grund av risken för serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till de rekommenderade doserna. Samtidig administrering av klomipramin och andra serotonerga läkemedel såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva läkemedel, buprenorfin/opioider eller litium kan leda till serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Interaktioner).

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser, gastrointestinala symtom, hyperpyrexi, myoclonus, agitation, konvulsioner, delirium och koma.

Om samtidig behandling med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och vid dosökningar.

Ett 2–3 veckors uppehåll bör göras före och efter behandling med fluoxetin.

Konvulsioner

Det är känt att tricykliska antidepressiva sänker kramptröskeln och Anafranil ska därför användas med särskild försiktighet för patienter med epilepsi och andra predisponerande faktorer, t.ex. hjärnskada av olika orsaker, samtidig användning av neuroleptika, avslutande av användning av alkohol eller antikonvulsiva läkemedel (t.ex. bensodiazepiner). Förekomsten av krampanfall beror på dosen, och därför får den rekommenderade dosen av Anafranil inte överskridas.

Liksom andra tricykliska antidepressiva bör Anafranil ges i samband med elbehandling enbart under noggrant kontrollerade förhållanden.

Antikolinerga effekter

På grund av sin antikolinerga effekt ska Anafranil användas med försiktighet hos patienter med ökat ögontryck, trångvinkelglaukom eller urinretention (t.ex. prostatasjukdomar).

Minskat tårflöde som beror på de antikolinerga egenskaperna hos tricykliska antidepressiva och slembildning kan orsaka skador i hornhinneepitelet hos patienter med kontaktlinser.

Särskilda patientpopulationer

Försiktighet ska också iakttas vid behandling av patienter med allvarlig leversjukdom eller tumör i binjuremärgen (t.ex. feokromocytom, neuroblastom), eftersom läkemedlet kan orsaka hypertensiv kris hos dessa patienter.

Försiktighet bör också iakttas vid behandling av patienter med hypertyreos samt vid samtidig användning av läkemedel vid störningar i sköldkörtelfunktionen på grund av eventuell hjärttoxicitet.

Hos patienter med lever- eller njursjukdom bör leverenzymvärden och njurfunktion kontrolleras regelbundet.

Försiktighet ska iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Tricykliska antidepressiva kan orsaka paralytisk ileus, speciellt hos äldre och sängliggande patienter.

Hos äldre kan tricykliska antidepressiva medel orsaka deliriösa psykoser, särskilt under natten. Dessa försvinner inom några dagar efter utsättning av läkemedlet.

Hos äldre patienter bör hjärtfunktion och EKG kontrolleras.

Långtidsbehandling med tricykliska antidepressiva kan leda till ökad kariesrisk, och därför bör patienter genomgå regelbundna tandkontroller under långtidsbehandling.

Uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling saknas.

Antal vita blodkroppar

Även om enbart enskilda förändringar i antalet vita blodkroppar har förekommit, bör blodstatus och symtom, såsom feber och halsont, kontrolleras regelbundet, särskilt under de första behandlingsmånaderna och under långtidsbehandling.

Anestesi

Anestesiläkaren ska underrättas om att patienten får Anafranil före generell anestesi eller lokalbedövning (se avsnitt Interaktioner).

Avslutande av behandlingen

På grund av skadliga effekter ska behandlingen inte avslutas abrupt. Om behandlingen ska avslutas, ska dosen minskas så fort som möjligt, men med medvetande om att snabbt utsättande kan vara förknippat med vissa symtom (se avsnitt Biverkningar Risker vid utsättning av behandling med Anafranil).

Makrogolglycerolhydroxistearat

Anafranil Retard depottabletter innehåller makrogolglycerolhydroxistearat som kan ge magbesvär och diarré.

Farmakodynamiska interaktioner:

Adrenerga nervblockerare: Anafranil kan minska eller upphäva den blodtryckssänkande effekten av klonidin. Förhöjt blodtryck ska behandlas med läkemedel med olika verkningsmekanism (t.ex. vasodilaterande läkemedel eller betablockerare).

Antikolinerga läkemedel: Tricykliska antidepressiva kan öka effekterna av dessa läkemedel (t.ex. läkemedel mot Parkinsons sjukdom, antihistaminer, atropin, biperidin) på ögat, centrala nervsystemet, tarm- och urinblåsefunktionen.

CNS-depressiva medel: Tricykliska antidepressiva kan öka effekten av alkohol och CNS-depressiva medel (t.ex. barbiturater, bensodiazepiner och generella anestetika).

Diuretika: Användning av diuretika kan leda till hypokalemi, vilket för sin del ökar risken för QTc-förlängning och torsades de pointes. Därför bör hypokalemi behandlas innan behandling med Anafranil inleds (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

MAO-hämmare: Mellan behandling med Anafranil och MAO-hämmare ska ett uppehåll på minst två veckor göras för att undvika allvarliga symtom, såsom hypertensiv kris, hyperpyrexi och symtom på serotonergt syndrom, såsom myoklonus, agitation, delirum och koma. Anafranil och MAO-hämmare ska till en början ges i låga doser som gradvis ökas och effekterna ska följas upp.

Det har påvisats att Anafranil kan ges upp till 24 timmar efter reversibel MAO-A-hämmare, såsom moklobemid, men uppehållet på två veckor ska göras, om MAO-A-hämmare ges efter Anafranil.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare: Samtidig användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare kan orsaka en additiv effekt på serotonerga systemet (se Läkemedel som påverkar serotonerga systemet).

Läkemedel som påverkar serotonerga systemet: Risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, ökar vid samtidig användning av klomipramin och serotonerga läkemedel såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva läkemedel, buprenorfin/opioider eller litium (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ett 2–3 veckors uppehåll bör göras före och efter behandling med fluoxetin.

Sympatomimetika: Anafranil kan öka effekterna av adrenalin, noradrenalin, isoprenalin, efedrin och fenylefrin (t.ex. lokalbedövningsmedel) på blodcirkulationen.

Farmakokinetiska interaktioner:

Anafranil (klomipramin) elimineras främst genom metabolism. Den huvudsakliga metabola vägen är demetylering till aktiv metabolit, N-desmetylklomipramin. Dessutom hydroxyleras klomipramin och N-desmetylklomipramin och konjugeras vidare. Flera cytokrom P450-enzymer, främst CYP3A4, CYP2C19 och CYP1A2, deltar i demetyleringen. Båda aktiva substanserna elimineras genom hydroxylering som katalyseras av CYP2D6.

Vid samtidig användning med CYP2D6-hämmare kan koncentrationen av båda aktiva substanserna öka högst trefaldigt hos patienter med snabb fenotyp med avseende på metabolismen av debrisokin/spartein, då patienterna blir långsamma metaboliserare till sin fenotyp. Vid samtidig användning av CYP1A2-, CYP2C19 eller CYP3A4-hämmare förväntas koncentrationen av klomipramin öka och koncentrationen av N-desmetylklomipramin minska, så den allmänna farmakologiska effekten förändras nödvändigtvis inte.

• MAO-hämmare som också är potenta CYP2D6-hämmare in vivo, t.ex. moklobemid, är kontraindicerade vid samtidig användning av klomipramin (se avsnitt Kontraindikationer).
• Antiarytmika (t.ex. kinidin och propafenon) som är potenta CYP2D6-hämmare ska inte användas tillsammans med tricykliska antidepressiva.
• Selektiva serotoninåterupptagshämmare som hämmar CYP2D6-aktiviteten, såsom fluoxetin, paroxetin eller sertralin, eller hämmar CYP1A2- eller CYP2C19-aktiviteten (t.ex. fluvoxamin) kan också öka plasmakoncentrationerna av klomipramin och öka dess biverkningar. Serumkoncentrationen av klomipramin vid steady-state ökade fyrfaldigt vid samtidig administrering av fluvoxamin (koncentrationen av N-desmetylklomipramin minskade till hälften) (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).
• Samtidig användning av antipsykotiska läkemedel (t.ex. fenotiaziner) kan leda till ökning av koncentrationen av tricykliska antidepressiva, sänkning av kramptröskeln och till epileptiska anfall. Samtidig användning av tioridazin kan orsaka allvarliga hjärtrytmrubbningar.
• Samtidig användning av terbinafin (antimykotikum) och Anafranil kan leda till ackumulering av klomipramin och dess N-demetylerade metabolit samt ökad exponering, eftersom terbinafin är en potent CYP2D6-hämmare. Därför kan dosjustering av Anafranil behövas när det används tillsammans med terbinafin.
• Samtidig användning av histamin-2- (H₂)-receptorantagonisten cimetidin (blockerar flera P450-enzymer, såsom CYP2D6 och CYP3A4) kan öka plasmakoncentrationen av tricykliska antidepressiva, och därför ska dosen av dessa minskas.
• Inga interaktioner har rapporterats mellan långtidsanvändning av orala preventionsmedel (15 eller 30 mikrog etinylestradiol dagligen) och Anafranil (25 mg dagligen). Östrogen är inte känt att blockera CYP2D6-enzym som huvudsakligen påverkar elimineringen av klomipramin, och därför förväntas inga interaktioner. I några fall där en hög dos östrogen (50 mikrog dagligen) och imipramin, som är ett tricykliskt antidepressivum, administrerades sågs mer biverkningar och ett större terapeutiskt svar. Betydelsen av dessa fall vid administrering av klomipramin och lågdosöstrogen är oklar. Uppföljning av terapeutiskt svar på tricykliska antidepressiva vid samtidig användning av högdosöstrogen (50 mikrog dagligen) rekommenderas och dosjustering kan vara nödvändig.
• Även metylfenidat (Ritalin) kan öka koncentrationen av tricykliska antidepressiva, eventuellt genom att hämma metabolismen av dessa läkemedel, och dosen tricykliska antidepressiva kan behöva minskas.
• Samtidig administrering av valproat med klomipramin kan orsaka hämning av CYP2C och/eller UGT-enzymer, resulterande i förhöjda serumnivåer av klomipramin och desmetylklomipramin.
• Samtidig administrering av Anafranil med grapefrukt, grapefruktjuice eller tranbärsjuice kan öka plasmakoncentrationerna av klomipramin.
• Vissa tricykliska antidepressiva kan förstärka den antikoagulatoriska effekten hos kumarina läkemedel som warfarin. Detta sker möjligen genom hämning av dess metabolism (CYP2C9). Det har inte visats att klomipramin har förmågan att hämma metabolismen av antikoagulantia, som warfarin. En noggrann övervakning av plasmaprotrombin rekommenderas ändå vid användning av läkemedel i denna grupp.
• Samtidig användning av läkemedel som är kända inducerare av cytokrom P450-enzymer, särskilt CYP3A4, CYP2C19 och/eller CYP1A2, kan accelerera metabolismen och minska effekten av Anafranil. - CYP3A- och CYP2C-inducerare, såsom rifampicin eller krampförebyggande läkemedel (t.ex. barbiturater, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) kan minska koncentrationen av klomipramin. - Kända inducerare av CYP1A2 (t.ex. nikotin/substanser i tobaksrök) minskar koncentrationen av tricykliska läkemedel i plasma. Hos personer som röker minskade plasmakoncentrationen av klomipramin vid steady-state till hälften jämfört med personer som inte röker (koncentrationen av N‑desmetylklomipramin förändrades inte).
• Samtidig användning av jonbytarresiner, liksom kolestipol eller kolestyramin, kan minska plasmakoncentrationen av klomipramin. Det rekommenderas att klomipramin och resiner administreras stegvis, så att läkemedlet administreras antingen 2 timmar före eller 4–6 timmar efter administrering av resin.
• Samtidig administrering av johannesört och Anafranil kan leda till minskning av plasmakoncentrationen av klomipramin.

Klomipramin blockerar CYP2D6-aktiviteten både in vitro och in vivo och kan därför öka koncentrationen av samtidigt administrerade substanser, som främst elimineras genom CYP2D6, hos snabba metaboliserare.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Anafranil hos gravida kvinnor som indikerar en potentiell risk för negativ effekt på fostret och för kongenital missbildning. Anafranil ska endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna överväger den potentiella risken för fostret.

Nyfödda vars mödrar har använt tricykliska antidepressiva fram till förlossningen har haft dyspné, letargi, kolik, irritabilitet, blodtrycksförändringar (hyper- eller hypotension) samt tremor/spasmer/konvulsioner under de första timmarna eller dagarna efter födseln. För att undvika dessa symtom bör Anafranil om möjligt gradvis sättas ut åtminstone 7 veckor före beräknat förlossningsdatum.

Amning

Den aktiva substansen passerar över i bröstmjölk, så Anafranil ska inte användas under amning eller amningen ska avbrytas under behandlingen.

Fertilitet

Det finns inga specifika data som skulle stödja rekommendationerna med avseende på kvinnor i fertil ålder.

Inga negativa effekter på reproduktionsförmåga observerades hos han- eller honråtta vid orala doser upp till 24 mg/kg (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Patienter som får Anafranil bör informeras om att dimsyn samt övriga symtom i centrala nervsystemet och psykiska symtom, t.ex. somnolens, störningar i koncentrationsförmågan, konfusion, desorientering, förvärrad depression och delirium har observerats (se avsnitt Biverkningar). Vid förekomst av sådana symtom bör patienterna inte framföra fordon, använda maskiner eller ägna sig åt sådant som kräver skärpt uppmärksamhet. Patienterna bör också informeras om att alkohol och andra läkemedel kan förstärka dessa effekter (se avsnitt Interaktioner).

Biverkningarna är vanligen lindriga och övergående och försvinner när behandlingen fortsätter eller när dosen minskas. De korrelerar inte alltid med dosen eller plasmakoncentrationen av läkemedlet. Biverkningar, såsom trötthet, sömnstörningar, agitation, ångest, förstoppning och muntorrhet är ofta svåra att skilja från depressionssymtom. Om kraftiga neurologiska eller psykiatriska reaktioner förekommer, ska användningen av Anafranil avslutas.

Biverkningarna anges efter frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (≤ 1/10 000), inklusive enskilda rapporter. Nedan anges biverkningar som inkommit från kliniska studier liksom från rapporter efter marknadsföring.

Biverkningar från rapporter efter marknadsföring

Följande biverkningar har rapporterats efter oral och intramuskulär/intravenös användning av Anafranil efter marknadsföring. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats på frivillig basis från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna en tillförlitlig frekvens.

Centrala och perifera nervsystemet:

Ingen känd frekvens: serotonergt syndrom, extrapyramidala störningar (inklusive akatisi och tardiv dyskinesi)

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Ingen känd frekvens: rabdomyolys (som en komplikation av malignt neuroleptikasyndrom)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: utebliven ejakulation, fördröjd ejakulation

Undersökningar:

Ingen känd frekvens: ökad nivå prolaktin i blod

Klasseffekt

Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI eller tricykliska antidepressiva. Mekanismen för ökad risk för benfraktur är okänd.

Symtom vid utsättning:

Följande symtom förekommer vanligen efter abrupt utsättning av läkemedlet eller minskning av dosen: illamående, kräkningar, buksmärta, diarré, sömnlöshet, huvudvärk, nervositet och ångest (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Äldre patienter är speciellt känsliga för antikolinerga, neurologiska, psykiatriska eller kardiovaskulära effekter, eftersom deras förmåga att metabolisera och eliminera läkemedel är minskad, vilket kan leda till risk för ökade plasmakoncentrationer vid terapeutiska doser av Anafranil.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtomen på överdosering med Anafranil liknar de som rapporterats för andra tricykliska antidepressiva. Onormal hjärtfunktion och neurologiska störningar är huvudkomplikationer. Oavsiktligt intag hos barn kan vara dödligt oavsett intagen mängd.

Sällsynta fall av besoar (sammanklumpning av läkemedel) har rapporterats i sällsynta fall i samband med överdosering med Anafranil depottabletter. Svårighetsgraden av dessa fall har varierat, i värsta fall har de haft dödlig utgång. Besoaren kan vara synlig i bilddiagnostiska undersökningar, så röntgenundersökning eller datortomografi kan bekräfta diagnosen, men ett negativt resultat utesluter dock inte möjligheten till besoar. Besoar kan orsaka långsam men kontinuerlig frisättning och absorption av klomipramin med komplikationer orsakade av överdosering, inklusive död, timmar efter läkemedelsintag och initial behandling av överdosering med ventrikelsköljning och aktivt kol. I dessa fall kan ventrikelsköljning vara ineffektivt, eftersom den till och med kan öka den systemiska läkemedelskoncentrationen ytterligare. Hos vissa patienter kan besoaren behöva avlägsnas endoskopiskt eller kirurgiskt. Eftersom dessa fall är sällsynta är kliniska data om bästa praxis för behandling av besoar bristfälliga med beaktande av besoarens storlek och läge, patientens symtom och tillstånd samt läkemedelskoncentration.

Symtom

Symtom uppträder i allmänhet inom 4 timmar och är som kraftigaste efter 24 timmar. På grund av försenad absorption (antikolinerg effekt), lång halveringstid samt enterohepatisk cirkulation, kan patienten utsättas för risk i upp till 4–6 dagar.

Följande symtom förekommer:

Centrala nervsystemet: Somnolens, apati, koma, ataxi, rastlöshet, agitation, hyperreflexi, muskelspänning och koreoatetos, krampanfall. Dessutom kan symtom på serotonergt syndrom (t.ex. hyperpyrexi, myoklonus, delirium och koma) förekomma.

Hjärtat och blodcirkulationen: hypotension, takykardi, QTc-förlängning och rytmstörningar, inklusive torsades de pointes, retledningsrubbningar, chock, hjärtsvikt, mycket sällsynt hjärtstopp. Även andningsförlamning, cyanos, illamående, feber, mydrias, svettning och oliguri eller anuri kan förekomma.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot och behandlingen är främst symtomatisk och supportiv.

Alla som misstänks ha fått en överdos av Anafranil, särskilt barn, ska behandlas på sjukhus och noggrant övervakas i åtminstone 72 timmar.

Vid förgiftningsfall utförs ventrikelsköljning eller framkallas kräkning så snart om möjligt om patienten är vid medvetande. Om patienten är medvetslös säkerställs luftvägarna med trakeostomitub med kuff före ventrikelsköljning. Kräkning får inte framkallas. Dessa åtgärder rekommenderas ännu under 12 timmar eller en längre tid efter överdosering, eftersom läkemedlets antikolinerga effekt kan försena magtömningen. För att minska absorptionen av läkemedlet kan administrering av medicinskt kol vara till hjälp.

Eftersom fysostigmin kan orsaka kraftig bradykardi, asystoli och krampanfall, rekommenderas inte användning av det vid överdosering med Anafranil. Hemodialys och peritonealdialys är ineffektiva på grund av klomipramins stora distributionsvolym och låga plasmakoncentration.

Farmakoterapeutisk grupp: Tricykliskt antidepressivum. Noradrenalin- och primärt serotoninåterupptagshämmare (icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare). ATC-kod: N06AA04.

Verkningsmekanism

Anafranils terapeutiska effekt antas grunda sig på dess förmåga att hämma både noradrenalins och serotonins (5-HT) cellupptag i de synaptiska nervändarna, varav hämningen av cellupptaget av 5-HT är dominerande. Typiska farmakologiska egenskaper hos klomipramin är dess antagonistiska effekt på alfa1-receptorer, antikolinerga effekt, antihistaminliknande effekt och antagonistiska effekt på 5-HT-receptorer.

Farmakodynamiska effekter

Anafranil påverkar hela depressionsbilden, inklusive typiska särdrag, såsom psykomotorisk retardation, depressivt humör och ångest. Det kliniska svaret uppnås vanligen inom 2–3 veckor efter påbörjad behandling.

Anafranil har en specifik effekt på tvångssyndrom, skilt från de antidepressiva effekterna.

Vid kronisk smärta av somatiska orsaker eller utan somatiska orsaker påverkar Anafranil troligen genom att främja transmissionen av serotonin och noradrenalin.

Absorption

Klomipramin absorberas fullständigt från magtarmkanalen. Den systemiska biotillgängligheten av oförändrat klomipramin minskar till 50 % på grund av den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin som bildas genom förstapassagemetabolism i levern.

Klomipramins maximala plasmakoncentration (Cmax) efter administrering av en enskild 25 mg tablett var 63,37 ± 12,71 ng/ml (Tmax 4,83 ± 0,39 h) och efter administrering av en 75 mg depottablett 32,55 ± 8,10 (Tmax 9,00 ± 1,81 h).

Vid upprepad oral administrering varierade plasmakoncentrationerna av klomipramin vid steady-state stort mellan olika patienter. Administrering av 25 mg tablett tre gånger dagligen (eller 75 mg depottablett en gång dagligen) som vanligen rekommenderas som underhållsdos vid depression ger steady-state-koncentrationer som varierar mellan 20 och 175 ng/ml.

Steady-state-koncentrationen för den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin visar motsvarande variation. Metabolitkoncentrationerna är dock i genomsnitt 40–85 % högre än för klomipramin vid doser på 75 mg dagligen.

Distribution

Serumproteinbindningsgraden för klomipramin är cirka 98 %. Klomipramin distribueras i hög grad i kroppen med en skenbar distributionsvolym på cirka 12 till 17 l/kg kroppsvikt. Koncentrationen av klomipramin i cerebrospinalvätskan är ungefär 2 % av plasmakoncentrationen. Koncentrationen av klomipramin är samma i bröstmjölk och plasma. Klomipramin passerar placenta.

Metabolism

Den huvudsakliga metabola vägen för klomipramin är demetylering till en aktiv metabolit, N‑desmetylklomipramin. N-desmetylklomipramin kan bildas genom flera P450-enzymer, främst CYP3A4, CYP2C19 och CYP1A2. Klomipramin och N‑desmetylklomipramin hydroxyleras, då 8-hydroxiklomipramin eller 8‑hydroxi-N-desmetylklomipramin bildas. Klomipramin hydroxyleras också i position 2 och N-desmetylklomipramin kan vidare demetyleras, då didesmetylklomipramin bildas. 2- och 8-hydroximetaboliterna utsöndras främst som glukuronider i urinen. Eliminering av de aktiva substanserna klomipramin och N‑desmetylklomipramin, där 2- och 8-hydroxiklomipramin bildas, katalyseras av CYP2D6.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering av klomipramin och N-desmetylklomipramin är cirka 21 respektive 36 timmar.

Ungefär 2/3 av en singeldos klomipramin utsöndras i urinen och 1/3 i faeces som vattenlösliga konjugater. Av en given dos utsöndras ungefär 2 % klomipramin oförändrat och 0,5 % som N‑desmetylklomipramin i urinen.

Föda

Föda har ingen betydande inverkan på farmakokinetiken för klomipramin. Vid administrering av Anafranil och samtidigt intag av föda kan absorptionen bli något fördröjd.

Dosproportionalitet

Läkemedlet har en dosproportionell farmakokinetik över dosintervallet 25 till 150 mg.

Ålderns inverkan

Klomipramin har lägre clearance hos äldre patienter, jämfört med yngre vuxna patienter. Terapeutiska steady-state-koncentrationer har rapporteras vid doser som är lägre än vad som rapporterats för medelålders patienter. Klomipramin bör användas med försiktighet hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga specifika data om farmakokinetiken för klomipramin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Trots att läkemedlet utsöndras som inaktiva metaboliter i urinen och faeces, kan ansamling av de inaktiva metaboliterna resultera i ackumulering av modersubstansen och dess aktiva metaboliter. Vid måttligt till svårt nedsatt njurfunktion rekommenderas övervakning av patienten under behandlingen.

Nedsatt leverfunktion

Klomipramin metaboliseras i levern via enzymerna CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 och CYP1A2. Nedsatt leverfunktion kan påverka dess farmakokinetik. Klomipramin bör administreras med försiktighet till patienter som har nedsatt leverfunktion.

Etnicitet

Även om effekten av etnisk härkomst och ras på farmakokinetiken av klomipramin inte har studerats i stor utsträckning, påverkas metabolismen av klomipramin och dess aktiva metaboliter stort av genetiska faktorer då de avsevärt minskar eller ökar metabolismen. Metabolismen av klomipramin hos kaukasisk population kan inte extrapoleras till asiater, framför allt inte till japaner och kineser, på grund av de uttalade skillnaderna i metabolismen av klomipramin hos dessa två etniska grupper.

Depottablett

Den farmakokinetiska profilen för Anafranil depottabletter är jämn då den terapeutiska plasmakoncentrationen upprätthålls över 24 timmar. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 9 timmar efter dosering. Efter administrering av 75 mg depottablett är observerad C_max hälften av de maximala koncentrationsnivåer som uppnås efter administrering av en tablett på 25 mg tre gånger dagligen. Totalexponeringen förändras dock inte. Vid upprepad administrering av depottabletter ligger de uppnådda C_min- och C_max-nivåerna vid steady-state på det terapeutiska området. Depottabletterna är bioekvivalenta med de dragerade tabletterna.

Toxicitet vid upprepad dosering

Fosfolipidos och testikulära förändringar, som ofta associeras med tricykliska substanser, har observerats med klomipraminhydroklorid vid doser > 10 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa.

Reproduktionstoxicitet

Inga oönskade effekter på reproduktionsförmågan observerades hos hanråtta eller honråtta vid orala doser upp till 24 mg/kg.

Inte heller några teratogena effekter upptäcktes hos möss, råttor eller kaniner vid doser upp till 100, 50 respektive 60 mg/kg.

Mutagenicitet

Ett flertal mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo har inte visat på någon mutagen aktivitet av klomipraminhydroklorid.

Karcinogenicitet

Det fanns inga belägg för karcinogenicitet hos möss och råttor efter 104 veckors behandling med klomipraminhydroklorid.

Eudragit ED (kopolymer av polyakryl-/metaakrylestrar)

Kalciumstearat

Kalciumvätefosfatdihydrat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Hypromellos

Talk

Titandioxid (E171)

Makrogolglycerolhydroxistearat

Järnoxid (E 172)

Den röda tryckfärgen på identifieringsmärkningarna på depottabletten innehåller shellack, röd och brun järnoxid (E172) samt titandioxid (E171).

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ANAFRANIL RETARD depottabletti
75 mg (J) (L:ei) 100 fol (41,02 €)

PF-selosteen tieto

100. Förpackningsmaterial: PVC/aluminiumblisterförpackning.

Läkemedlets utseende:

Rosa, kapselformad, mått 13,2 x 5,2 x 4,6 mm, med skåra, märkt CG, GD.

Inga särskilda anvisningar.

ANAFRANIL RETARD depottabletti
75 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112), Älyllisesti kehitysvammaisilla esiintyvät käyttäytymisen häiriöt (113).
• Peruskorvaus (40 %).

N06AA04

30.09.2023