ILOMEDIN koncentrat till infusionsvätska, lösning 0,1 mg/ml

1 ml koncentrat till infusionsvätska innehåller 134 mikrogram iloprosttrometamol motsvarande 100 mikrogram (0,1 mg) iloprost.

En 0,5 ml ampull av koncentrat till infusionsvätska innehåller 67 mikrogram iloprosttrometamol motsvarande 50 mikrogram iloprost.

Hjälpämnen med känd effekt: natrium och etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Behandling av svår perifer arteriell ocklusiv sjukdom (PAOD), särskilt hos patienter med risk för amputation och som inte kan opereras eller genomgå angioplastik.

Rekommendation: Läkemedlet rekommenderas att användas endast på kärlkirurgiska enheter eller som behandling påbörjad av läkare inom internmedicin.

Ilomedin ska endast användas under noggrann övervakning på sjukhus eller poliklinik med adekvat utrustning.

Möjligheten till graviditet ska uteslutas innan behandlingen påbörjas.

Den färdigberedda (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) Ilomedin-infusionsvätskan administreras som intravenös infusion i en perifer ven eller via en central venkateter med hjälp av en infusionspump. Dosen justeras för individuell tolerabilitet mellan 0,5‑2,0 ng iloprost/kg kroppsvikt/minut och ges som en sextimmars infusion en gång dagligen.

Ny infusionsvätska ska beredas varje dag för att säkerställa aseptik.

Ampullens innehåll ska omsorgsfullt blandas ut i spädningsvätskan.

Blodtrycket och pulsen ska mätas vid början av infusionen och vid varje dosökning.

Under de första 2–3 behandlingsdagarna fastställs den individuellt tolererade dosen. Därmed påbörjas behandlingen med en infusionshastighet på 0,5 ng/kg/minut under 30 minuter. Därefter ökas dosen med cirka 30 minuters intervaller med 0,5 ng/kg/minut åt gången upp till en dos på högst 2,0 ng/kg/minut. Infusionshastigheten ska beräknas enligt patientens vikt så att dosen är inom 0,5‑2,0 ng/kg/minut (se doseringstabellerna nedan för användning med infusionspump eller injektionsspruta).

Om det förekommer biverkningar såsom huvudvärk och illamående eller icke-önskat blodtrycksfall ska infusionshastigheten sänkas tills den tolererade dosen uppstår. Om biverkningarna är svåra ska infusionen avbrytas. Under slutet av behandlingsperioden – vanligtvis i 4 veckor – ska behandlingen fortsätta med den dos som patienten under de första 2–3 behandlingsdagarna visat sig tolerera.

Ampullens innehåll kan enligt infusionsmetod utspädas på två olika sätt. Den ena utspädningen är till sin koncentration tio gånger mindre än den andra (0,2 mikrog/ml vs 2 mikrog/ml) och kan endast användas vid infusion med infusionspump (t.ex. Infusomat^®). Den starkare lösningen används vid infusion med injektionsspruta (t.ex. Perfusor^®), se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering för bruks- och hanteringsinstruktioner.

Infusionshastigheter (ml/timme) för olika doser vid användning av infusionspump

Vanligtvis infunderas den färdigberedda infusionsvätskan intravenöst med hjälp av en infusionspump (t.ex. Infusomat^®). Anvisningar om spädning av läkemedlet finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Infusionshastigheten för färdigberedd infusionsvätska, som innehåller 0,2 mikrog/ml iloprost, ska beräknas enligt patientens vikt såsom beskrivs ovan så att dosen är inom 0,5–2,0 ng/kg/min.

Följande tabell kan användas för uträkning av infusionshastigheten enligt patientens vikt och infusionsdosen. Interpolera dosen enligt patientens faktiska vikt och ställ in infusionshastigheten (ng/kg/min) så att den motsvarar den planerade dosen.

Infusionshastigheter (ml/timme) för olika doser vid användning av infusionspump med injektionsspruta

Även en infusionspump med 50 ml:s injektionsspruta (t.ex. Perfusor^®) kan användas för administrering. För instruktioner till utspädningen, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Infusionshastigheten för färdigberedd infusionsvätska, som innehåller 2 mikrog/ml iloprost, ska beräknas enligt patientens vikt såsom beskrivs ovan så att dosen är inom 0,5–2,0 ng/kg/min.

Följande tabell kan användas för uträkning av infusionshastigheten enligt patientens vikt och infusionsdosen. Interpolera dosen enligt patientens faktiska vikt och ställ in infusionshastigheten (ng/kg/min) så att den motsvarar den planerade dosen.

Behandlingens varaktighet är 4 veckor.

Kontinuerlig infusion under flera dagar rekommenderas inte på grund av möjlighet till utveckling av takyfylaxi mot trombocytpåverkan och möjligheten till reboundeffekt av trombocytaggregation i slutet av behandlingen, även om inga kliniska komplikationer förknippade med dessa fenomen har rapporterats.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Elimineringen av iloprost är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion som kräver dialys och hos patienter med levercirros. Iloprostdosen ska reduceras (t.ex. till hälften av dosrekommendationen) hos dessa patienter.

Pediatriska patienter

Begränsad användning för barn och ungdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Graviditet och amning
• Tillstånd där iloprosts trombocyteffekter kan öka risken för blödning (t.ex. vid aktiv ulcus pepticum, trauma, intrakraniell blödning)
• Svår kranskärlssjukdom eller instabil angina pectoris
• Hjärtinfarkt inom de senaste sex månaderna
• Akut eller kronisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA II–IV)
• Svår arytmi
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Särskilda försiktigheter

Operation ska ej försenas hos patienter som behöver brådskande amputation (t.ex. vid infekterade gangrän).

Patienten ska uppmanas att sluta röka.

Elimineringen av iloprost är reducerad hos patienter med njursvikt som kräver dialys och hos patienter med störning i leverfunktionen (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Försiktighet ska iakttas med patienter med lågt blodtryck så att inte ytterligare hypotension uppträder. Patienter med svår hjärtsjukdom ska uppföljas noggrant.

Risken för ortostatisk hypotension ska beaktas när patienten reser sig från liggande till upprätt ställning efter avslutad administrering.

För patienter som haft cerebrovaskulära störningar (t.ex. ischemisk attack, stroke) under de senaste tre månaderna ska en noggrann risk-nyttautvärdering göras (se även avsitt 4.3: risk för blödningar, t.ex. intrakraniell blödning).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Ilomedin innehåller etanol:

1 ml Ilomedin innehåller 8,1 mg alkohol (etanol 96 %) motsvarande 0,2 ml öl eller 0,08 ml vin.

Särskilda varningar

Pediatriska patienter

Det finns för tillfället endast enstaka rapporter tillgängliga om användning av detta läkemedel hos barn och ungdomar. På grund av detta rekommenderas inte användning av Ilomedin för denna patientgrupp.

Paravaskulär infusion av outspädd Ilomedin kan orsaka lokala förändringar på injektionsstället.

Läkemedlet får inte tas oralt eller komma i kontakt med slemhinnor. Hudkontakt med iloprost kan framkalla långvarigt, men smärtfritt erytem. Adekvata försiktighetsåtgärder ska därför vidtas för att undvika hudkontakt med iloprost. I händelse av hudkontakt ska det påverkade området omedelbart tvättas med rikliga mängder vatten eller 0,9 % natriumkloridlösning.

Ilomedin kan ha en additiv effekt på den antihypertensiva effekten av betablockare, kalciumantagonister, vasodilaterare och ACE-hämmare. Signifikant hypotoni som kan uppstå kan korrigeras genom att minska dosen av iloprost.

Iloprosts hämmande effekt på trombocytfunktionen kan innebära ökad blödningsrisk vid samtidig användning av antikoagulantia (såsom heparin eller kumarinliknande antikoagulantia som påverkar hemostatiska mekanismer), trombocytaggregationshämmare (såsom acetylsalicylsyra och övriga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, fosfodiesterashämmare och vasodilaterare av nitrotyp).

Oral premedicinering med acetylsalicylsyra 300 mg/dygn under en period om 8 dagar hade ingen inverkan på iloprosts farmakokinetik. Baserat på djurstudier har det fastställts att iloprost kan orsaka en minskning av plasmahalten i vävnadsaktivatorn (t-PA) Resultat från humanstudier visar att iloprostinfusioner inte påverkar farmakokinetiken av upprepade orala doser med digoxin och att iloprost inte har någon inverkan på farmakokinetiken av samtidigt administrerat plasminogenets vävnadsaktivator (t-PA).

I djurstudier försvagas den vasodilaterande effekten av iloprost när glukokortikoider ges i förväg till djur, men den hämmande effekten av trombocytaggregation förblir intakt. Betydelsen av fyndet vid klinisk användning är okänd.

Trots att inga kliniska studier har utförts, verkar iloprost in vitro inte ha någon betydande hämmande effekt på cytokrom P450-enzymet och därigenom på läkemedelsmetabolismen.

Ilomedin får inte användas under graviditet och amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av iloprost hos gravida kvinnor. Prekliniska studier har visat fetotoxicitet hos råttor men inte hos kaniner eller apor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Eftersom de potentiella riskerna med iloprostbehandling under graviditet inte är tillräckligt kända ska kvinnor i fertil ålder använda ett tillförlitligt preventivmedel under behandlingen.

Amning

Det är okänt om iloprost passerar till bröstmjölk. Då ytterst små mängder iloprost passerar till mjölken hos råttor, ska iloprost inte ges till kvinnor som ammar.

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ilomedins helhetssäkerhetsprofil baseras på data från uppföljning efter marknadsintroduktionen och från flera kliniska studier. Incidenserna baseras på den kumulativa databasen med 3 325 patienter som fått iloprost antingen i kontrollerade eller icke-kontrollerade kliniska prövningar eller på specialtillstånd samt allmänt från föräldrar och multisjuka patienter med perifer arteriell ocklusiv sjukdom (PAOD) i de framskridna stadierna III och IV och från patienter med tromboangitis obliterans (TAO). Se tabell 1 för detaljerad information.

De vanligast förekommande biverkningarna (≥ 10 %) hos patienter som fått iloprost i kliniska studier var huvudvärk, ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och svettning. Dessa biverkningar kan förekomma under dostitreringen i början av behandlingen, då den högsta tolererbara dosen fastställs individuellt. Alla dessa biverkningar gick dock snabbt över vid dosreduktion.

De allvarligaste biverkningarna hos patienter som fått iloprost är hjärncirkulationsstörning, hjärtinfarkt, lungemboli, hjärtsvikt, kramper, hypotension, takykardi, astma, angina pectoris, dyspné och lungödem.

Den andra gruppen av biverkningar är förknippad med lokala reaktioner på infusionsstället. Till exempel kan rodnad och smärta uppträda vid infusionsstället, och utvidgningen av de kutana blodkärlen kan ibland orsaka randig erytem ovanför infusionsvenen.

Förteckning över biverkningarna i tabellform

Biverkningarna som observerats med Ilomedin finns i tabellen nedan. De är klassificerade enligt MedDRA (version 14.1). De mest passande MedDRA-termerna har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Biverkningar från kliniska studier är klassificerade efter frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 1: Biverkningar rapporterade i kliniska studier och under uppföljning av patienter behandlade med Ilomedin efter marknadsintroduktionen.

* livshotande fall och/eller fall med dödlig utgång har rapporterats.

Iloprost kan framkalla angina pectoris, framför allt hos patienter med kranskärlssjukdom.

Risken för blödning är förhöjd vid samtidig användning av trombocytaggregationshämmande medel, heparin eller antikoagulantia av kumarintyp.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Hypotensiva reaktioner kan förekomma såsom även huvudvärk, rodnad i ansiktet, illamående, kräkning, och diarré. Ökning av blodtrycket, bradykardi eller takykardi samt smärta i extremiteter eller rygg är möjliga.

Behandling

Det finns ingen känd antidot.

Inställande av infusionen, uppföljning och symtomatisk behandling rekommenderas.

Farmakoterapeutisk grupp: Antikoagulantia, Trombocytaggregationshämmande medel, exkl. heparin, ATC-kod: B01AC11

Iloprost är en syntetisk prostacyklinanalog. Följande farmakologiska påverkan har observerats:

• trombocytaggregation, adhesion och hämning av frisättning

dilatation av artierioler och vener

• ökad kapillär densitet och reducering av ökad kärlpermeabilitet i mikrocirkulationen
• aktivering av fibrinolys.

Antiinflammatoriska effekter såsom hämning av leukocytadhesion efter endotelskada och hämning av leukocytackumulering i det skadade området, såväl som minskad frisättning av tumörnekrosfaktor.

Distribution

Steady-state nivån i plasma uppnås redan vid 10–20 minuter efter att intravenös infusion påbörjats. Iloprostnivån i plasma är i linjär relation till infusionshastigheten. Med en infusionshastighet på 3 ng/kg/min uppnås en plasmanivå på cirka 135 ± 24 pg/ml. På grund av snabb metabolism minskar iloprosts koncentration i plasmat mycket snabbt efter avslutat infusion. Substansens metabola plasmaclearence är cirka 20 ± 5 ml/kg/min. Halveringstiden för den terminala dispositionsfasen i plasma är 0,5 timmar vilket medför att plasmakoncentrationen minskar till mindre än 10 % av steady-statenivån redan 2 timmar efter avslutad infusion.

Interaktioner med andra läkemedel på plasmaproteinbindningsnivå är osannolika eftersom iloprost i huvudsak binds till blodplasmans albumin (proteinbindningsgrad 60 %) och eftersom plasmans iloprostnivå förblir mycket låg. Iloprostbehandlingens påverkan på andra läkemedels metabolism är mycket osannolikt på grund av iloprosts ämnesomsättningsrutter och låga absoluta dos.

Metabolism

Iloprost metaboleras i huvudsak via β-oxidation av karboxylsidokedjan. Iloprost utsöndras inte i oförändrad form. Huvudmetaboliten är tetranor-iloprost som förekommer i urinen i fri och konjugerad form som 4-diastereoisomerer. På basen av djurstudier har tetranor-iloprost har ingen farmakologisk påverkan. In vitro-studier visar att iloprosts metaboli i lungorna är likadan efter intravenös administrering och lunginhalation.

Eliminering

Hos personer med normal njur- och leverfunktion kännetecknas elimineringen av iloprost efter intravenös infusion i de flesta fall av en tvåfasig profil med genomsnittliga halveringstider på 3‑5 minuter och 15‑30 minuter. Totalclearancen av iloprost är cirka 20 ml/kg/min, vilket tyder på extrahepatisk metabolism av iloprost.

En massbalansstudie utfördes på friska frivilliga med ³H-iloprost. Efter intravenös infusion var det totala utbytet av radioaktivitet 81 %, och utbytet i urin och faeces var 68 % respektive 12 %. Metaboliterna elimineras från plasma och urin i två faser, för vilka halveringstider på cirka 2 och 5 timmar (plasma) respektive 2 och 18 timmar (urin) har beräknats.

Inverkan av patienternas individuella egenskaper

Nedsatt njurfunktion

I en studie med intravenös infusion av iloprost visades patienter med njursvikt i slutstadiet som får intermittent dialysbehandling, ha signifikant lägre clearance (medelvärdet för CL = 5 ± 2 ml/minut/kg) jämfört med vad som observerades hos patienter med njursvikt som inte fick intermittent dialysbehandling (medelvärdet för CL = 18 ± 2 ml/minut/kg).

Nedsatt leverfunktion

Eftersom iloprost i stor utsträckning metaboliseras via levern, påverkas läkemedelsnivåerna i plasma av förändringar i leverfunktionen. I en intravenös studie erhölls resultat från 8 patienter med levercirros. Medelvärdet för clearance av iloprost uppskattas till 10 ml/minut/kg.

Ålder och kön

Ålder och kön har ingen klinisk relevans för farmakokinetiken av iloprost.

Gängse studieresultat avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet vid upprepad exponering tyder inte på några särskilda risker för människa.

Prekliniska effekter har konstaterats endast då man använt exponeringar som överstiger den tillräckliga doseringen för en människa så avsevärt, att effekten enbart har en ringa klinisk relevans.

Systemisk toxicitet

I akuta toxicitetsstudier har enstaka intravenösa eller perorala doser av iloprost givit svåra intoxikationssymtom eller dödsfall (intravenös användning) vid doser som låg två gånger högre än den terapeutiska intravenösa dosen. Med tanke på den höga farmakologiska potensen hos iloprost och de absoluta doser som krävs för terapeutiska ändamål, tyder de resultat som erhållits från toxicitetsstudierna inte på någon risk för akuta negativa effekter på människor. Som kunde förväntas av prostacyklin, gav iloprost hemodynamiska effekter (vasodilatation, hudrodnad, hypotension, hämmad trombocytfunktion, dyspné) och allmänna intoxikationssymtom som apati och balansrelaterade förändringar.

I systemiska toxicitetsstudier, med upprepad (kontinuerlig) venös infusion, minskade blodtrycket något vid doser på drygt 14 ng/kg/min, och jämfört med den terapeutiska dosen inträffade svåra, icke-önskade biverkningar (hypotension, andningsstörningar) endast efter mycket höga doser.

Kontinuerlig intravenös/subkutan infusion av iloprost i upp till 26 veckor till gnagare och icke-gnagare orsakade inga organtoxiska effekter vid dosnivåer som översteg den terapeutiska systemiska exponeringen till människor 14-47 -faldigt (baserat på plasmanivåerna). Endast förväntade farmakologiska effekter som hypotension, hudrodnad, dyspné och ökad tarmmotilitet observerades.

Genotoxicitet och tumörgenicitet

In vitro- och in vivo-studier för gentoxiska effekter har inte visat någon mutagen potential.

Ingen tumorogen potential observerades för iloprost i tumorogenicitetsstudier på råttor och möss.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

I studier av embryo- och fetotoxicitet på råttor ledde kontinuerlig intravenös administrering av iloprost till anomalier i enstaka falanger på framtassarna hos ett fåtal foster/ungar, utan något dosberoende.

Dessa förändringar betraktas ej som teratogena effekter utan är mest sannolikt relaterade till en iloprostinducerad tillväxthämning till följd av hemodynamiska fetoplacentära förändringar. Troligtvis korrigeras denna tillväxthämning efter födseln. I jämförbara embryotoxicitetsstudier på kaniner och apor observerades inga sådana tåanomalier eller andra strukturella rubbningar, även efter avsevärt högre dosnivåer som flera gånger överskred humandosen.

Hos råttor har ytterst små mängder av iloprost observerats utsöndras till bröstmjölken.

Trometamol

Etanol 96 %

Natriumklorid

Saltsyra

Vatten för injektionsvätskor

Inkompatibilitetsstudier har inte gjorts med andra än läkemedel som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Koncentrat till infusionsvätska i försäljningsförpackningen 4 år.

Stabilitet i färdigberedd utspädning har bevisats i 12 timmar i rumstemperatur. Ur mikrobiologisk synvinkel borde utspädningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och -förhållandena före användningen.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ILOMEDIN infuusiokonsentraatti, liuosta varten
0,1 mg/ml (L:ei) 5 x 0,5 ml (538,51 €)

PF-selosteen tieto

Färglös 1 ml glasampull (glastyp I), som innehåller 0,5 ml koncentrat till infusionsvätska.

Förpackningsstorlek: 5 x 0,5 ml.

Läkemedlets utseende:

Beskrivning av läkemedlet: Klar, färglös lösning.

Ilomedin koncentrat till infusionsvätska ska endast användas efter utspädning.

På grund av möjligheten till interaktioner ska inga andra läkemedel tillsättas den färdigberedda, utspädda infusionsvätskan.

Den färdigberedda infusionsvätskan ska beredas samma dag för att säkerställa sterilitet, se avsnitt Särskilda förvaringsanvisningar.

Instruktioner för utspädning

Ampullens innehåll ska omsorgsfullt blandas ut med utspädningsvätskan.

Spädning av Ilomedin för administrering med infusionspump:

För detta ändamål späds innehållet av en Ilomedin ampull på 0,5 ml (= 50 mikrog iloprost) med 250 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning. Den färdiga infusionsvätskan innehåller 0,2 mikrog/ml iloprost.

Spädning av Ilomedin för administrering med infusionspump med en 50 ml injektionsspruta:

Då späds innehållet av en Ilomedin ampull på 0,5 ml (dvs. 50 mikrog) med 25 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning. Den färdiga infusionsvätskan innehåller 2 mikrog/ml iloprost.

Oanvänd lösning ska kasseras.

ILOMEDIN infuusiokonsentraatti, liuosta varten
0,1 mg/ml 5 x 0,5 ml

• Ei korvausta.

B01AC11

27.10.2021