SENDOXAN pulver till injektionsvätska, lösning 200 mg, 500 mg, 1000 mg

En injektionsflaska innehåller cyklofosfamidmonohydrat motsvarande 200 mg, 500 mg, 1 000 mg eller 2 000 mg cyklofosfamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till injektionsvätska, lösning.

• Maligna lymfom såsom lymfocytiska och histocytiska lymfom
• Hodgkins lymfom
• Kronisk lymfatisk leukemi, akut leukemi
• Myelom, makroglobulinemi
• Som palliativ behandling vid metastaserande tumörer, speciellt vid ovarialcancer, bröstcancer, småcellig lungcancer, neuroblastom, seminom
• Som immunsuppressiv behandling vid Wegeners granulomatos, Goodpastures syndrom och cirkulerande antikoagulans (faktor VIII-antikroppar). I särskilda fall vid bl.a. reumatoid artrit, nefrotiskt syndrom (LED), autoimmun hemolytisk anemi och idiopatisk trombocytopen purpura.

Sendoxan är avsett för intravenös administrering efter beredning.

Cyklofosfamid ska bara administreras av läkare med erfarenhet av detta läkemedel. Administrering ska ske i en miljö där det finns möjlighet till regelbunden övervakning av kliniska, bio-kemiska och hematologiska parametrar före, under och efter administrering.

Dosering

Doseringen ska individanpassas.

Doser och behandlingens längd och/eller behandlingsintervall är beroende av den terapeutiska indikationen, schema för kombinationsterapi, patientens allmäntillstånd och organfunktion samt från resultat från laboratorieprover (i synnerhet blodvärden).

I kombination med andra cytostatika med liknande toxicitet kan dosreducering eller förlängning av de doseringsfria intervallen bli nödvändig.

Användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer (kolonstimulerande faktorer (CSF) och erytropoesstimulerande medel (ESA)) bör övervägas för att reducera risken för myelosuppresiva komplikationer och/eller underlätta att uppnå den tänkta dosen.

Under, eller direkt efter, administreringen ska lämplig mängd vätska intas eller infunderas för att tvinga fram diures för att minska risken för urinvägstoxicitet. Därför bör cyklofosfamid ges på morgonen, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Cyklofosfamid aktiveras med hjälp av levermetabolism.

Nedan följer en guide till doseringsregimer för de flesta indikationerna.

Behandlingen ska fortsätta till en tydlig remission eller förbättring ses eller avbrytas när leukopenin blir oacceptabel.

Konventionell behandling: 80–300 mg/m² dagligen som singeldos intravenöst

300–600 mg/m² som singeldos intravenöst en gång i veckan

Hög dos: 600–1500 mg/m² som singeldos intravenöst eller som en kort infusion som ges med 10–20 dagars intervall

Pediatrisk population

Barn har behandlats med cyklofosfamid. Inga biverkningar som är specifika för denna grupp har rapporterats. Den rekommenderade doseringsregimen (mg/kg) gäller också för barn.

Immunsuppressiv behandling

Vuxna: I regel används doser på 100–200 mg/dag.

Barn: Ca 3 mg/kg kroppsvikt.

Administreringssätt

Cyklofosfamid är inert tills det aktiveras av enzym i levern. Som med alla cytotoxiska medel rekommenderas att produkten bereds av utbildad personal på en bestämd plats.

Parenteral användning

Produkten ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning innan administrering, då lösning och behållare tillåter det.

Intravenös administrering ges företrädesvis som infusion.

För att reducera sannolikheten för biverkningar som beror på infusionshastigheten (t.ex. ansiktssvullnad, huvudvärk, nästäppa, brännande känsla i hårbotten) ska cyklofosfamid infunderas mycket långsamt.

Infusionstiden bör också anpassas efter typ av vald bärarvätska och dess volym.

För direkt injicering av cyklofosfamid för parenteral administrering, bör produkten beredas med fysiologisk saltlösning (0,9 % natriumklorid). Cyklofosfamid som bereds i vatten är hypotont och ska inte injiceras direkt.

För infusion av cyklofosfamid bör produkten beredas genom tillsats av sterilt vatten och infunderad i rekommenderad intravenös lösning.

Efter beredning fås en klar lösning med pH mellan 4 och 6.

Före parenteral administrering måste substansen lösas upp helt.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Allvarligt nedsatt leverfunktion kan associeras med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra cyklofosfamid-behandlingens effektivitet och bör beaktas vid bestämning av dos samt vid tolkning av hur patienten svarar på vald dos.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt vid allvarlig sådan, kan nedsatt utsöndring från njurarna resultera i ökade plasmanivåer av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan medföra ökad toxicitet och ska beaktas vid val av dos.

Cyklofosfamid och dess metaboliter kan dialyseras, men clearence kan skilja sig beroende på vilket dialyssystem som används. För patienter som är i behov av dialys ska användning av ett konsekvent intervall mellan cyklofosfamidadministrering och dialys övervägas, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Äldre

Hos äldre patienter bör monitorering för toxicitet samt behovet av dosjustering återspegla den högre frekvensen av minskad lever-, njur-, hjärt- och andra organs funktion samt andra sjuk-domar.

Dessutom bör annan läkemedelsanvändning i denna population beaktas.

Sendoxan är kontraindicerad hos personer med:

• Överkänslighet mot cyklofosfamid eller någon av dess metaboliter.
• Kraftigt nedsatt benmärgsfunktion (speciellt hos patienter som tidigare har behandlats med cytostatika och/eller strålterapi).
• Cystit.
• Akut infektion.
• Obstruktion i nedre urinvägarna.
• Amning ska avbrytas under behandling med cyklofosfamid, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.
• Graviditet, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Cyklofosfamid ska inte användas vid behandling av icke-maligna sjukdomar, förutom vid immunsuppression i livshotande situationer.

Riskfaktorer för cyklofosfamid-toxicitet och dess följder som beskrivs i detta, samt andra, avsnitt kan utgöra kontraindikationer om cyklofosfamid används som behandling av tillstånd som inte är livshotande. I sådana situationer är en individuell bedömning av risker och förväntade fördelar nödvändig.

Försiktighet bör iakttas vid följande tillstånd: gulsot, utbredda skelettmetastaser, samtidig strålbehandling, kraftigt nedsatt njur- och leverfunktion, hjärtsjukdom i anamnesen, kakexi samt benmärgsskador (agranulocytos, myeloftis).

Blodglukosnivåer bör monitoreras regelbundet hos diabetiker för att säkerställa att diabetesbehandlingen uppfyller patientens behov (se avsnitt Interaktioner).

Varningar

Myelosuppression, immunsuppression, infektioner

Cyklofosfamidbehandling kan orsaka myelosuppression och betydande suppression av immunsvar.

Cyklofosfamidinducerad myelosuppression kan orsaka leukopeni, trombocytopeni (associerad med högre risk för blödningar), och anemi.

Kraftig immunsuppression har lett till allvarliga infektioner, ibland med dödlig utgång. Sepsis och septisk chock har också rapporterats. Infektioner inklusive lunginflammation, och andra bakterie-, svamp-, virus-, protozo- och parasitinfektioner har rapporterats samtidigt som cyklofosfamidbehandling.

Latenta infektioner kan bli reaktiverade. Reaktivering har rapporterats för olika bakterie-, svamp‑, virus-, protozo- och parasitinfektioner.

Infektioner ska behandlas ändamålsenligt.

Antimikrobiellt profylax kan vara indikerat vid vissa fall av neutropeni efter beslut av behandlande läkare.

Vid febril neutropeni måste antibiotika och/eller antimykotika ges.

Cyklofosfamid ska användas med försiktighet, om alls, hos patienter med svårt nedsatt benmärgsfunktion och hos patienter med svår immunsuppression.

Cyklofosfamid ska inte användas till patienter med leukocytantal under 2 500 celler/mikroliter (cells/mm³) och/eller trombocytantal under 50 000 celler/mikroliter (celler/mm³) såvida det inte är absolut nödvändigt.

Cyklofosfamidbehandling är eventuellt inte indicerat, eller så borde behandlingen avbrytas eller dosen reduceras, hos patienter som har eller som utvecklar allvarlig infektion.

Som regel kan minskningen i perifera blodkroppar och trombocytantal, samt tiden det tar för återhämtning komma att öka med ökande doser cyklofosfamid.

Antalet leukocyter och trombocyter är oftast som lägst under den första eller andra veckan efter att behandling påbörjats. Benmärgen återhämtar sig relativt snabbt och nivåerna av perifera blodceller normaliseras vanligtvis efter ca 20 dagar.

Allvarlig myelosuppression måste förväntas, framför allt hos patienter som har förbehandlats med, och/eller får samtidig, kemoterapi och/eller strålbehandling.

Noggrann monitorering av blodvärden krävs för alla patienter under behandlingen.

• Leukocytnivåer måste kontrolleras före varje administrering och regelbundet under behandlingen (vid intervall om 5–7 dagar i början av behandlingen och varannan dag om antalet går under 3 000 celler/mikroliter (celler/mm³)).
• Trombocytantal och hemoglobinvärde ska kontrolleras före varje administrering och vid lämpliga intervall efter administrering.

Urinvägar och njurtoxicitet

Hemorragisk cystit, pyelit, uretrit och hematuri har rapporterats med cyklofosfamidbehandling. Sårbildning/nekros i blåsan, fibros/kontraktur och sekundär cancer kan utvecklas.

Urotoxicitet kan kräva behandlingsavbrott.

Cystektomi kan bli nödvändigt på grund av fibros, blödning eller sekundära maligniteter.

Fall av urotoxicitet med dödlig utgång har rapporterats.

Urotoxicitet kan uppträda efter korttids- eller långtidsbehandling med cyklofosfamid. Även efter engångsdoser av cyklofosfamid har hemorragisk cystit rapporterats.

Tidigare eller samtidig strålbehandling kan öka risken för cyklofosfamid-inducerad hemorragisk cystit, liksom behandling med busulfan.

Cystit orsakas oftast inte inledningsvis av bakterier men sekundär bakteriell infektion kan uppstå.

Innan behandlingen inleds måste eventuella urinvägsobstruktioner uteslutas eller korrigeras, se avsnitt Kontraindikationer

Urinsediment ska kontrolleras regelbundet med avseende på erytrocyter och andra tecken på uro- eller njurtoxicitet.

Cyklofosfamid ska användas med försiktighet, om alls, hos patienter med pågående urinvägsinfektion.

Adekvat behandling med mesna och/eller riklig vätsketillförsel för att framkalla diures kan markant reducera blåstoxiciteten. Det är viktigt att försäkra sig om att patienter tömmer blåsan regelbundet.

Hematuri försvinner vanligtvis inom ett par dagar efter avslutad cyklofosfamidbehandling men kan bestå.

Det är vanligtvis nödvändigt att avbryta cyklofosfamidterapi vid allvarlig hemorragisk cystit.

Cyklofosfamid har även associerats med njurtoxicitet, inklusive renal tubulär nekros.

Hyponatremi, associerat med ökad total vätskevolym i kroppen, akut vattenförgiftning och ett syndrom som liknar SIADH (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) har rapporterats i samband med administrering av cyklofosfamid. Fall med dödlig utgång har rapporterats.

Kardiotoxicitet, användning hos patienter med hjärtsjukdomar

Myokardit och myoperikardit, som kan följas av signifikant perikardiell effusion och hjärttamponad har rapporterats vid cyklofosfamidbehandling och har resulterat i svår, ibland dödlig, kongestiv hjärtsvikt.

Histopatologiska undersökningar har framför allt visat på hemorragisk myokardit. Hemoperikardium har uppstått sekundärt till hemorragisk myorkardit och myokardiell nekros.

Akut hjärttoxicitet har rapporterats vid engångsdos på mindre än 20 mg/kg cyklofosfamid.

Efter behandling med regimer innehållande cyklofosfamid har supraventrikulära arytmier (inklusive förmaksflimmer och fladder) så väl som ventrikulära arytmier (inklusive kraftig QT‑förlängning associerad med ventrikulär takyarytmi) rapporterats hos patienter så väl med, som utan, andra tecken på kardiotoxicitet.

Riskfaktorer för cyklofosfamid-hjärttoxicitet, är exempelvis höga doser av cyklofosfamid, hög ålder hos patienten, tidigare strålbehandling av hjärttrakten och/eller tidigare eller samtidig behandling med andra kardiotoxiska substanser, se avsnitt Interaktioner.

Särskild försiktighet är nödvändig för patienter med riskfaktorer för hjärttoxicitet och hos patienter med redan existerande hjärtsjukdom.

Lungtoxicitet

Pneumonit och lungfibros har rapporterats under och efter behandling med cyklofosfamid. Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom och andra former av pulmonell toxicitet har också rapporterats.

Lungtoxicitet som leder till andningssvikt har rapporterats.

Incidensen av cyklofosfamid-relaterad lungtoxicitet är låg men prognosen för drabbade patienter är dålig.

Sen utveckling av pneumonit (mer än 6 månader efter start av behandling med cyklofosfamid) verkar vara förknippad med en särskilt hög dödlighet. Pneumonit kan utvecklas t.o.m. flera år efter behandling med cyklofosfamid.

Akut lungtoxicitet har rapporterats efter en engångsdos av cyklofosfamid.

Sekundära maligniteter

Behandling med cyklofosfamid innebär risk för sekundära tumörer och dess prekursorer.

Så väl risken för urinvägscancer som risken för myelodysplastiska förändringar, som delvis utvecklas till akut leukemi, ökar. Andra maligniteter som rapporterats efter cyklofosfamidbehandling eller cyklofosfamidregimer inkluderar lymfom, sköldkörtelcancer och sarkom.

I vissa fall har den andra maligniteten utvecklats flertalet år efter cyklofosfamidbehandlingen avslutats. Malignitet har även rapporteras efter att foster exponerats i livmodern.

Risken för blåscancer kan signifikant minskas genom att förebygga hemorragisk cystit.

Veno-ocklusiv leversjukdom

Veno-ocklusiv leversjukdom (VOD), , har rapporterats hos patienter som fått cyklofosfamid.

Cytostatikabehandling som innehåller cyklofosfamid vid förberedelse till benmärgstransplantation, kombinerat med helkroppsbestrålning, busulfan eller andra ämnen har identifierats som en viktig riskfaktor för utveckling av VOD (se avsnitt Interaktioner). Det kliniska syndromet utvecklas vanligtvis 1‑2 veckor efter transplantation och karaktäriseras av plötslig viktuppgång, smärtsam hepatomegali, ascites, hyperbilirubinemi/gulsot.

Emellertid har VOD även rapporterats utvecklas gradvis hos patienter som får långvarig immunsuppressiv lågdosbehandling med cyklofosfamid.

Som en följd av VOD kan hepatorenalt syndrom och flerorgansvikt utvecklas. VOD inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter som behandlats med cyklofosfamid.

Riskfaktorer för utveckling av VOD hos patienter som får högdos cytostatikabehandling inkluderar:

• tidigare störningar i leverfunktionen
• tidigare strålbehandling av buken, och
• minskad förmåga att fungera.

Anafylaktiska reaktioner, korsöverkänslighet med andra alkylerande ämnen

Anafylaktiska reaktioner, även med dödlig utgång, har rapporterats i samband med cyklofosfamid.

Möjlig korsöverkänslighet med andra alkylerande ämnen har rapporterats.

Påverkan på sårläkning

Cyklofosfamid kan påverka normal sårläkning.

Försiktigheter

Illamående och kräkningar

Administrering av cyklofosfamid kan orsaka illamående och kräkningar.

Nuvarande riktlinjer för användning av antiemetika för att förebygga och lindra illamående och kräkningar bör övervägas.

Alkoholkonsumtion kan öka kräkningar och illamående som orsakas av cyklofosfamid.

Stomatit

Administrering av cyklofosfamid kan orsaka stomatit (oral mukosit).

Gällande riktlinjer för åtgärder för att förebygga och förbättra stomatit bör övervägas.

Paravenös administrering

Den cytostatiska effekten av cyklofosfamid uppträder efter dess aktivering, som huvudsakligen sker i levern. Därför är risken för vävnadsskada från oavsiktlig paravenös administrering låg.

Vid oavsiktlig paravenös administrering av cyklofosfamid bör infusionen avbrytas omedelbart, den extravaskulära cyklofosfamidlösningen bör sugas upp med kanylen på plats och andra åtgärder bör vidtas vid behov.

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion, kan minskad utsöndring från njurarna leda till ökade plasmanivåer av cyklofosfamid och dess metaboliter. Detta kan leda till ökad toxicitet och ska beaktas när doseringen bestäms till sådana patienter, se även avsnitt Dosering och administreringssätt.

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion

Allvarligt nedsatt leverfunktion kan förknippas med minskad aktivering av cyklofosfamid. Detta kan förändra effekten av cyklofosfamidbehandling och bör övervägas vid val av dos och tolkning av patientens dosrespons.

Användning hos adrenalektomiserade patienter

Patienter med binjureinsufficiens kan behöva öka dosen av kortikoidsubstitution när de utsätts för stress från toxicitet på grund av cytostatika, inklusive cyklofosfamid.

Planerad samtidig administrering eller sekventiell administrering av andra substanser eller behandlingar som kan öka sannolikheten för, eller svårighetsgraden av toxiska effekter (medelst farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner) kräver noggrann individuell bedömning av den förväntade nyttan och riskerna. Patienter som får sådana kombinationer måste övervakas noggrant med avseende på tecken på toxicitet för att möjliggöra snabbt ingripande. Patienter som behandlas med cyklofosfamid och medel som minskar dess aktivering bör övervakas med avseende på en potentiell minskning av terapeutisk effektivitet och behovet av dosjustering.

Interaktioner som påverkar farmakokinetiken hos cyklofosfamid och dess metaboliter

Reducerad aktivering av cyklofosfamid kan påverka effekten av behandlingen med cyklofosfamid. Exempel på substanser som kan hämma aktiveringen av cyklofosfamid är: aprepitant, bupropion, busulfan, ciprofloxacin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, kloramfenikol, prasugrel och tiotepa.

Det har rapporterats att cyklofosfamidclearance reduceras och att halveringstiden förlängs hos patienter som får högdos-cyklofosfamid mindre än 24 timmar efter högdos-busulfan.

När ciprofloxacin ges före cyklofosfamid (som används som förbehandling inför benmärgstransplantation) har det rapporterats leda till återfall av underliggande sjukdom.

En kraftig hämning av cyklofosfamidmetabolism av tiotepa i högdoskemoterapier har rapporterats då tiotepa administrerats en 1 timme före cyklofosfamid.

En ökning i koncentration av cytotoxiska metaboliter kan inträffa med allopurinol, cimetidin, disulfiram, glyceraldehyd och kloralhydrat.

Inducerare av humana hepatiska och extrahepatiska mikrosomala enzymer (t.ex. cytokrom P450-enzym)

Risken för inducering av hepatiska och extrahepatiska mikrosomala enzymer måste beaktas vid tidigare eller samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera aktiviteten av sådana enzym. Exempel på sådana inducerare är rifampicin, fenobarbital, fenytoin, bensodiazepiner, johannesört, karbamazepin och kortikosteroider.

Proteashämmare

Samtidig användning av proteashämmare kan öka koncentrationen av cytotoxiska metaboliter. Användning av proteashämmarbaserade behandlingsregimer har associerats med en högre förekomst av infektioner och neutropeni hos patienter som får cyklofosfamid, doxorubicin och etoposid (CDE) än vid användning av en NNRTI-baserad regim.

Ondansetron

Farmakokinetisk interaktion mellan ondansetron och högdos cyklofosfamid har rapporterats, vilket resulterat i minskad AUC för cyklofosfamid.

Farmakodynamiska interaktioner och interaktioner med okänd mekanism som påverkar användningen av cyklofosfamid

Kombinerad eller sekventiell användning av cyklofosfamid och andra ämnen med liknande toxicitet kan orsaka kombinerade (ökade) toxiska effekter.

Ökad hematotoxicitet och/eller immunsuppression kan bero på en kombinerad effekt av cyklofosfamid och t.ex. ACE-hämmare (kan orsaka leukopeni), natalizumab, paklitaxel (ökad hematotoxicitet har rapporterats när cyklofosfamid administrerades efter paklitaxelinfusion), tiaziddiuretika och zidovudin.

Ökad hjärttoxicitet kan bero på en kombinerad effekt av cyklofosfamid och t.ex. antracykliner, cytarabin, pentostatin, strålbehandling av hjärtregionen och trastuzumab.

Ökad lungtoxicitet kan bero på en kombinerad effekt av cyklofosfamid och t.ex. amiodaron och G-CSF, GM-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor): Rapporter antyder en ökad risk för lungtoxicitet hos patienter som behandlas med cytotoxisk kemoterapi som inkluderar cyklofosfamid och G-CSF eller GM-CSF.

Ökad njurtoxicitet kan bero på en kombinerad effekt av cyklofosfamid och t.ex. amfotericin B och indometacin: Akut vattenförgiftning har rapporterats vid samtidig användning av indometacin.

Ökning av andra toxiciteter

Azatioprin

Ökad risk för levertoxicitet (levernekros).

Busulfan

Ökad förekomst av veno-ocklusiv sjukdom och mukosit har rapporterats.

Proteashämmare

Ökad förekomst av mukosit.

Andra interaktioner

Alkohol

En reducerad antitumöraktivitet observerades hos tumörbärande djur under etanolkonsumtion (alkohol) och samtidig lågdos oral cyklofosfamidmedicinering.

Hos vissa patienter kan alkohol öka cyklofosfamidorsakad kräkning och illamående.

Etanercept

Hos patienter med Wegeners granulomatos var tillsatsen av etanercept till standardbehandling, inklusive cyklofosfamid, förknippad med en högre förekomst av icke-kutana solida maligniteter.

Metronidazol

Akut encefalopati har rapporterats hos patienter som får cyklofosfamid och metronidazol. Orsakssamband är oklart. I en djurstudie var kombinationen av cyklofosfamid och metronidazol associerad med ökad cyklofosfamid-toxicitet.

Tamoxifen

Samtidig användning av tamoxifen och kemoterapi kan öka risken för tromboemboliska komplikationer.

Interaktioner som påverkar farmakokinetik och/eller verkan för andra läkemedel

Bupropion

Cyklofosfamidmetabolism genom CYP2B6 kan hämma bupropionmetabolismen.

Kumariner

Både ökad och minskad warfarineffekt har rapporterats hos patienter som får warfarin och cyklofosfamid.

Ciklosporin

Lägre serumkoncentrationer av ciklosporin har observerats hos patienter som får en kombination av cyklofosfamid och ciklosporin än hos patienter som endast får ciklosporin. Denna interaktion kan resultera i en ökad förekomst av graft-versus-host-reaktion.

Depolariserande muskelavslappnande medel

Cyklofosfamidbehandling orsakar en markant och ihållande inhibering av kolinesterasaktivitet. Långvarig apné kan uppstå vid samtidig användning av depolariserande muskelavslappnande medel (t.ex. succinylkolin). Om en patient har behandlats med cyklofosfamid inom tio dagar från generell anestesi, bör anestesiologen uppmärksammas på detta.

Digoxin, β-acetyldigoxin

Cytotoxisk behandling har rapporterats försämra intestinal absorption av digoxin och β‑acetyldigoxintabletter.

Vacciner

De immunsuppressiva effekterna av cyklofosfamid kan förväntas minska svaret på vaccination. Användning av levande vacciner kan leda till vaccininducerad infektion.

Verapamil

Det har förekommit rapporter om att cytotoxisk behandling, inklusive cyklofosfamid, försämrar intestinal absorption av verapamil som administrerats oralt.

Sulfonylurea

Samtidig behandling kan öka den blodsockersänkande effekten.

Kvinnliga patienter i fertil ålder

Flickor som behandlas med cyklofosfamid precis före puberteten utvecklar vanligtvis sekundära könskaraktäristika normalt och har regelbunden mens.

Flickor som behandlas med cyklofosfamid och som har bibehållit ovariefunktionen efter avslutad behandling löper ökad risk att utveckla tidig menopaus (menstruationsavbrott före 40 års ålder).

Preventivmedel för män och kvinnor

Både kvinnor och män bör vänta minst 6 till 12 månader efter att avslutad cyklofosfamid-behandling innan de försöker bli gravida.

Sexuellt aktiva kvinnor och män bör använda effektiva preventivmetoder under dessa tidsperioder.

Graviditet

Cyklofosfamid är kontraindicerat vid graviditet. Cyklofosfamid passerar placentabarriären.

• Missbildningar har rapporterats hos barn födda till mödrar som behandlats med cyklofosfamid under graviditetens första trimester. Det finns emellertid också rapporter om barn utan missbildningar födda av kvinnor som utsattes för cyklofosfamid under första trimestern.
• Exponering för cyklofosfamid i livmodern kan orsaka missfall, fostertillväxthämning och fostertoxiska effekter som syns hos nyfödda, inklusive leukopeni, anemi, pancytopeni, svår benmärgshypoplasi och gastroenterit.
• Djurdata tyder på att en ökad risk för misslyckad graviditet och missbildningar kan kvarstå efter utsättning av cyklofosfamid så länge det finns äggceller/folliklar som exponerats för cyklofosfamid under någon av deras mognadsfaser.
• Om cyklofosfamid används under graviditet, eller om patienten blir gravid när hon tar detta läkemedel eller efter behandling, ska patienten uppmärksammas på den potentiella risken för foster.

Amning

Cyklofosfamid överförs till bröstmjölken. Kvinnor får inte amma under behandling med cyklofosfamid.

Fertilitet

Infertilitet orsakad av cyklofosfamidbehandling kan vara permanent hos vissa patienter. Det kan orsaka infertilitet hos både män och kvinnor.

Kvinnliga patienter

Amenorré, övergående eller permanent, associerad med minskad östrogen- och ökad gonadotropinsekretion utvecklas hos en betydande andel kvinnor som behandlas med cyklofosfamid.

Speciellt för äldre kvinnor kan amenorré vara permanent.

Oligomenorré har också rapporterats i samband med cyklofosfamidbehandling.

Manliga patienter

Potens och libido är i allmänhet oförändrade hos dessa patienter.

Pojkar som behandlas med cyklofosfamid precis före puberteten kan utveckla sekundära könskaraktäristika normalt, men kan ha oligospermi eller azoospermi.

En viss grad av testikelatrofi kan förekomma.

Cyklofosfamidinducerad azoospermi är reversibel hos vissa patienter, men reversibiliteten kanske inte inträffar förrän flera år efter avslutad behandling.

Män som har drabbats av tillfällig infertilitet på grund av cyklofosfamidbehandling har kunnat få barn längre fram i livet.

Män som behandlas med cyklofosfamid bör informeras om möjligheten att konservera/bevara spermier innan behandlingen påbörjas.

Genotoxicitet

Cyklofosfamid är genotoxiskt och mutagent, både i somatiska och i manliga och kvinnliga könsceller. Därför ska kvinnor inte bli gravida och män inte få barn under behandling med cyklofosfamid.

Patienter som behandlas med cyklofosfamid kan uppleva biverkningar (som t ex yrsel, dimsyn, nedsatt syn) vilka kan påverka förmågan att köra bil och använda maskiner. Beslutet att köra bil eller använda maskiner ska tas på individuell basis.

Biverkningsfrekvens definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

*Inklusive dödsfall

¹Ökning av leverenzym (ökat ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

²Lokala reaktioner vid injektions-/infusions-stället (trombos, nekros, flebit, inflammation, smärta, svullnad, erytem)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till.

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

• Allvarliga konsekvenser av överdosering innefattar dosberoende toxiciteter så som myelosuppression, urotoxicitet, kardiotoxicitet (inklusive hjärtsvikt), veno-ocklusiv leversjukdom och stomatit, se avsnitt Varningar och försiktighet.
• Patienter som får en överdos ska övervakas noggrant för utveckling av toxicitet, och särskilt hemototoxicitet.
• Det finns ingen känd antidot för cyklofosfamid.
• Cyklofosfamid och dess metaboliter är dialyserbara. Snabb hemodialys är därför indicerad vid behandling av avsiktlig eller oavsiktlig överdos eller intoxikation.
• En överdosering ska hanteras med stödjande behandling, såsom lämplig standardbehandling för samtidig infektion, myelosuppression eller annan toxicitet, efter behov.
• Profylaktisk behandling med mesna mot cystit kan hjälpa för att förebygga eller begränsa urotoxiska effekter av cyklofosfamidöverdos.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: L01AA01

Cyklofosfamid är ett alkylerande medel som tillhör oxazafosforingruppen. Det är inaktivt in vitro men metaboliseras i levern. De mest effektiva metaboliterna är 4-hydroxicyklofosfamid och aldofosfamid. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd, men troligen påverkar läkemedlet G2- och S-fasen av cellcykeln. Liksom andra alkylerande medel påverkar cyklofosfamid DNA genom tvärbindning. Cyklofosfamid hämmar humoral- och cellförmedlad immunitet och används av denna anledning för att hindra avstötning vid organtransplantationer.

Då cyklofosfamid är inaktivt före aktivering i levern, finns inga skador rapporterade beträffande extravasation.

Cyklofosfamid i sin ursprungliga form binder till protein i mycket låg utsträckning. Halveringstiden är 4‑8 timmar. Cyklofosfamid och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna vilket gör att metaboliterna riskerar att orsaka kemisk cystit. Upp till 20 % utsöndras oförändrat i urin.

Den akuta toxiciteten är i jämförelse med andra cytostatika låg. Leverskada har rapporterats i djurstudier vid långvarig administrering. Som för andra alkylerande medel har användningen av cyklofosfamid förknippats med risken för mutagena, teratogena och cancerogena effekter.

Inga.

Lösningar innehållande bensylalkohol kan minska stabiliteten för cyklofosfamid.

Stabiliteten i lösningar med aminosyra är okänd.

3 år

Färdigberedd lösning är hållbar i 12 timmar vid förvaring i rumstemperatur (15–25 °C) eller 24 timmar i kylskåp (2–8 °C), men bör av mikrobiologiska skäl användas omedelbart efter färdigställandet.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Om Sendoxan pulver för injektionsvätska utsätts för temperaturer över 25 °C under transport eller lagring kan det aktiva ämnet cyklofosfamid smälta. Injektionsflaskor med smält innehåll kan lätt särskiljas visuellt från de med ett intakt innehåll. Injektionsflaskor med smält cyklofosfamid innehåller även en klar eller gulfärgad trögflytande lösning (ses vanligtvis i pulvret eller som små droppar på injektionsflaskans insida). Injektionsflaskor som innehåller smält substans ska inte användas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SENDOXAN injektiokuiva-aine, liuosta varten
200 mg (L:ei) 200 mg (22,14 €)
500 mg (L:ei) 500 mg (51,38 €)
1000 mg (L:ei) 1000 mg (66,39 €)

PF-selosteen tieto

Injektionsflaskor av färglöst typ I-glas (DIN 50H) innehållande 200 mg, 500 mg respektive 1 000 mg cyklofosfamid samt injektionsflaska av färglöst typ III-glas (DIN 100H) innehållande 2 000 mg cyklofosfamid. Flaskorna är förslutna med bromobutylgummipropp och försedda med en flip-off-försegling med en blå aluminiumknapp.

Flaskorna är förpackade med eller utan skyddande plastöverdrag. Den skyddande sekundära förpackningen består av två delar: nedre delen är en genomskinlig cylindrisk polypropylen-behållare och den övre delen är en blåfärgad skruvkork gjord av polyetylen. Det skyddande plastöverdraget kommer inte i kontakt med läkemedlet och ger extra transportskydd, vilket ökar säkerheten för medicinsk och farmaceutisk personal vid hantering av produkten.

Läkemedlets utseende:

Ett vitt pulver och efter beredning en klar lösning.

Allmänna instruktioner för hantering och destruktion av cytostatika ska följas. Läs bipacksedeln.

De som hanterar preparatet bör använda skyddshandskar. Försiktighet ska iakttas för att undvika stänk i ögonen. Preparatet ska inte hanteras av kvinnor som är gravida eller ammande.

Instruktioner för beredning och spädning

Vid direkt injektion bör cyklofosfamid för parenteral administrering beredas i fysiologiskt saltvatten (0,9 % natriumklorid). Cyklofosfamid, löst i vatten, är hypotont och ska inte injiceras direkt.

Vid infusion bör cyklofosfamid beredas genom tillsats av sterilt vatten. Pulver som löses i sterilt vatten måste sedan bli ytterligare utspätt i en kompatibel infusionslösning. Den beredda lösningen kan, inför infusion, blandas med natriumkloridlösning 9 mg/ml, glukoslösning eller fruktoslösning.

Pulvret upplöses i 4-5 ml utspädningsmedel per 100 mg cyklofosfamid, vilket ger en lösning med 20-25 mg cyklofosfamid per ml. Då vätskan sprutas in i injektionsflaskan uppkommer övertryck, vilket utjämnas med hjälp av en steril luftningskanyl. Tillsätt hela mängden natriumkloridlösning samtidigt. Skaka sedan kraftigt och kontinuerligt tills allt pulver är upplöst, vilket brukar ta från några minuter upp till cirka 15 minuter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytostatika.

SENDOXAN injektiokuiva-aine, liuosta varten
200 mg 200 mg
500 mg 500 mg
1000 mg 1000 mg

• Ei korvausta.

L01AA01

29.06.2021