XADAGO tabletti, kalvopäällysteinen 50 mg, 100 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia määrän, joka vastaa 50 mg:aa tai 100 mg:aa safinamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Xadago on tarkoitettu lisälääkkeeksi aikuisten idiopaattisen Parkinsonin taudin hoitoon yhdessä vakaa-annoksisen levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa keski- tai myöhäisvaiheen tautia sairastaville potilaille, joilla esiintyy tilanvaihtelua.

Annostus

Safinamidi-hoito aloitetaan 50 mg:n vuorokausiannoksella. Vuorokausiannosta voidaan korottaa 100 mg:aan yksilöllisen kliinisen tarpeen perusteella.

Jos annoksen ottaminen unohtuu, seuraava annos pitää ottaa tavalliseen aikaan.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen iäkkäitä potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Safinamidin käytöstä yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Safinamidin käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Annoksen muuttaminen lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienempää, 50 mg:n vuorokausiannosta. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, safinamidin käyttö on lopetettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Safinamidin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Suun kautta.
Safinamidi otetaan veden kanssa.
Safinamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Samanaikainen hoito muilla monoamiinioksidaasin estäjillä (MAO:n estäjillä) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
Samanaikainen petidiinihoito (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
Käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Käyttö albinismia, verkkokalvon rappeumaa, uveiittia, perinnöllistä retinopatiaa tai vaikea-asteista etenevää diabeettista retinopatiaa sairastaville potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Yleiset varoitukset

Yleisesti ottaen safinamidia voidaan käyttää yhdessä selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) kanssa pienimpinä tehokkaina annoksia, ja samalla on otettava huomioon serotonergisten oireiden vaara. Erityisesti safinamidin ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on käytettävä näiden lääkkeiden pienintä tehokasta annosta (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viisinkertaista puoliintumisaikaa, on harkittava ennen safinamidi-hoidon aloittamista.

MAO:n estäjän tai petidiinin käytön saa aloittaa aikaisintaan seitsemän päivän kuluttua safinamidi-hoidon lopettamisesta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Kun safinamidia annetaan samanaikaisesti BCRP-substraattivalmisteiden kanssa, tutustu kyseisen lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon.

Maksan vajaatoiminta

Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa safinamidi-hoito aloitetaan kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, safinamidin käyttö on lopetettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Verkkokalvon rappeuman potilailla, joilla on ollut verkkokalvon sairaus

Safinamidia ei saa antaa potilaille, joilla mahdollisten silmän verkkokalvoon kohdistuvien haittojen vaara on esitietojen perusteella suurentunut (esim. potilaat, joiden suvussa on perinnöllisiä verkkokalvosairauksia tai joilla on ollut uveiitti; ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöitä voi ilmetä dopamiiniagonisteja ja/tai dopaminergisia lääkkeillä käyttävillä potilailla. Impulssikontrollin häiriöitä on raportoitu myös MAO:n estäjien käytön yhteydessä. Safinamidihoidon ei ole todettu lisäävän impulssikontrollin häiriöitä.

Potilaiden ja heitä hoitavien henkilöiden on syytä olla tietoisia impulssikontrollin häiriöihin liittyvistä käytösoireista, joita on havaittu MAO:n estäjiä käyttävillä potilailla. Näitä ovat esimerkiksi pakkotoiminnot ja -ajatukset, pelihimo, libidon lisääntyminen, hyperseksuaalisuus, impulsiivinen käyttäytyminen ja pakonomainen rahankäyttö tai ostovimma.

Dopaminergiset haittavaikutukset

Levodopan lisälääkkeenä käytettynä safinamidi saattaa voimistaa levodopan haittavaikutuksia ja olemassa olevia pakkoliikkeitä, jolloin levodopan annosta on pienennettävä. Tätä vaikutusta ei havaittu, kun safinamidia käytettiin dopamiiniagonistien rinnalla varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

Lääkeaineiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

MAO:n estäjät ja petidiini

Safinamidia ei saa käyttää samanaikaisesti muiden MAO:n estäjien kanssa (mukaan lukien moklobemidi), sillä tämä voi aiheuttaa ei-selektiivisen monoamiinioksidaasin eston, joka saattaa johtaa hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta Vasta-aiheet).

MAO:n estäjien ja petidiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu vakavia haittavaikutuksia. Koska tämä saattaa olla luokkavaikutus, safinamidin ja petidiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

MAO:n estäjien ja sympatomimeettivalmisteiden samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi safinamidin samanaikainen käyttö sympatomimeettien (käytetään nenän ja suun kautta otettavissa nuhalääkkeissä) tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumislääkkeiden kanssa edellyttää varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dekstrometorfaani

Ei-selektiivisten MAO:n estäjien ja dekstrometorfaanin samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi safinamidin samanaikaista käyttöä dekstrometorfaanin kanssa ei suositella, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Masennuslääkkeet

Safinamidin ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tämä varotoimi perustuu vakavien, vaikkakin harvinaisten, haittavaikutusten (esim. serotoniinioireyhtymä) esiintymiseen tapauksissa, joissa SSRI-valmisteita ja dekstrometorfaania on käytetty MAO:n estäjien kanssa. Jos näiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on käytettävä pienintä tehokasta annosta. Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viisinkertaista puoliintumisaikaa, on harkittava ennen safinamidi-hoidon aloittamista.

SSRI-lääkkeiden, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), trisyklisten/tetrasyklisten masennuslääkkeiden ja MAO:n estäjien samanaikaisen käytön aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kun safinamidin selektiivinen ja palautuva monoamiinioksidaasi-B:tä estävä vaikutus otetaan huomioon, masennuslääkkeitä voidaan käyttää, mutta vain mahdollisimman pieninä annoksina.

Lääkeaineiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

Safinamidi saattaa inhiboida ohimenevästi BCRP-proteiinia (Breast Cancer Resistant Protein) in vitro. Ihmisellä tehdyissä tutkimuksissa, joissa selvitettiin lääkeaineiden yhteisvaikutuksia, heikko yhteisvaikutus havaittiin rosuvastatiinin kanssa (AUC-nousu 1,25 – 2,00-kertainen), mutta merkittävää yhteisvaikutusta diklofenaakin kanssa ei havaittu. On suositeltavaa tarkkailla potilasta, jos safinamidia käytetään BCRP-substraattien (esim. rosuvastatiini, pitavastatiini, pravastatiini, siprofloksasiini, metotreksaatti, topotekaani, diklofenaakki tai glyburidi) kanssa ja tutustua niiden valmisteyhteenvetoihin mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi.

Safinamidi eliminoituu lähes yksinomaan metaboloitumalla pääasiallisesti suurkapasiteettisten, toistaiseksi määrittämättömien amidaasien välityksellä. Safinamidi poistuu pääasiassa virtsan kautta. Ihmisen maksan mikrosomeissa (Human Liver Microsomes, HLM) CYP3A4 vaikuttaa katalysoivan N-dealkylointivaihetta, sillä ketokonatsoli estää 90 % safinamidin puhdistumasta mikrosomeissa.
Safinamidi estää OCT1-toimintaa in vitro kliinisesti merkittävinä porttilaskimopitoisuuksina. Varovaisuus on siis tarpeen, kun safinamidia otetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat OCT1:n substraatteja ja joiden T_max on samankaltainen kuin safinamidin (2 tuntia) (esim. metformiini, asikloviiri, gansikloviiri), sillä altistus kyseisille substraateille saattaa tällöin suurentua.

NW-1153-metaboliitti on orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3) substraatti kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.
Kun OAT3:n estäjiä, saattavat safinamidin kanssa samanaikaisesti annettuna pienentää NW-1153:n puhdistumaa ja näin ollen lisää systeemistä altistumista sille. Systeeminen altistuminen NW-1153:lle on pientä (1/10 annetusta safinamidista). Tämä mahdollinen suurempi altistuminen ei todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä, sillä NW-1153, joka on metabolisen pääreitin ensimmäinen tuote, muuttuu edelleen sekundäärisiksi ja tertiäärisiksi metaboliiteiksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä safinamidi-hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja safinamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Xadagon käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Saatavilla olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot eläinkokeista ovat osoittaneet, että safinamidi erittyy rintamaitoon (ks. lisätietoja kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa safinamidihoidon on todettu aiheuttavan naarasrottien lisääntymiskykyyn ja urosrottien siemennesteen laatuun liittyviä haittavaikutuksia, mutta sillä ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Safinamidi-hoidon aikana saattaa ilmetä uneliaisuutta ja huimausta, ja siksi potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta vaarallisten koneiden (ajoneuvot mukaan lukien) käytössä, kunnes he ovat varmoja, että safinamidi ei vaikuta heihin haitallisesti.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Dyskinesia oli yleisin raportoitu haittavaikutus potilailla, jotka saivat safinamidia yhdessä pelkän levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitojen kanssa. SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, tri-/tetrasyklisten lääkkeiden, masennuslääkkeiden ja MAO:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä tiedetään esiintyvän vakavia haittavaikutuksia, joita ovat mm. hypertensiivinen kriisi (korkea verenpaine, kollapsi), pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (sekavuus, hikoilu, lihasjäykkyys, hypertermia, kreatiinikinaasin [CK] kohoaminen), serotoniinioireyhtymä (sekavuus, hypertensio, lihasjäykkyys, aistiharhat) ja hypotensio. MAO:n estäjien ja sympatomimeettisten lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu lääkeyhteisvaikutuksia.

Impulssikontrollin häiriöt: dopamiiniagonisteja tai muitadopaminergisiä lääkkeillä käyttävillä potilailla saattaa ilmetä pelihimoa, libidon lisääntymistä, pakonomaista tuhlaamista tai ostovimmaa ja ahmimishäiriötä tai pakonomaista syömistä.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on esitetty kaikki kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset, jotka katsottiin hoitoon liittyviksi.

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Dyskinesia ilmeni hoidon varhaisvaiheessa, luokiteltiin vaikeaksi, johti hyvin harvoin hoidon keskeyttämiseen (noin 1,5 %:lla potilaista) eikä vaatinut annoksen pienentämistä yhdelläkään potilaalla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Potilaalla, jonka epäiltiin ottaneen määrättyä 100 mg:n vuorokausiannosta suurempia annoksia kuukauden ajan, raportoitiin sekavuutta, uneliaisuutta, hajamielisyyttä sekä pupillien laajenemista. Nämä oireet katosivat lääkevalmisteen käytön lopettamisen myötä ilman jälkiseurauksia.

Tahallisen tai tahattoman yliannostuksen aiheuttamat oireet liittyvät oletettavasti safinamidin farmakodynaamiseen profiiliin: MAO-B:n esto aktiviteetista riippuvaisten Na+-kanavien salpauksen kautta. Liiallisen MAO-B:n eston (dopamiinitason nousu) oireisiin voivat kuulua hypertensio, posturaalinen hypotensio, hallusinaatiot, kiihtyneisyys, pahoinvointi, oksentelu ja dyskinesia.

Safinamidille ei tunneta vasta-ainetta, eikä sen yliannostukseen ole spesifistä hoitokeinoa. Merkittävässä yliannostustapauksessa safinamidi-hoito on keskeytettävä ja annettava kliiniseen tarpeeseen perustuvaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonismilääkkeet, MAO-B:n estäjät,

ATC-koodi: N04BD03

Vaikutusmekanismi

Safinamidilla on sekä dopaminerginen että ei-dopaminerginen vaikutusmekanismi. Safinamidi on MAO-B:n estäjä, jolla on hyvin selektiivinen ja palautuva vaikutus ja joka lisää solunulkoista dopamiinipitoisuutta striatumissa. Safinamidin vaikutuksen katsotaan tapahtuvan jännitteen säätelemien natriumkanavien (Na⁺) tilasta riippuvaisen salpaamisen ja glutamaatin stimuloidun vapautumisen moduloinnin välityksellä. Ei-dopaminergisten vaikutusmekanismien vaikutuksen osuutta kokonaisvaikutuksesta ei ole määritetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä tutkimuksista kehitetyt populaatiofarmakokineettiset mallit osoittavat, että safinamidin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vaikutukset eivät ole iästä, sukupuolesta, painosta, munuaisten toiminnasta ja levodopa-altistuksesta riippuvaisia, ja että annosten muuttaminen näiden muuttujien perusteella ei ole tarpeen.

Parkinsonin tautia sairastaville potilaille tehdyistä lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista saatujen haittatapahtumatietojen yhdistetyt analyysit osoittavat, että safinamidin ja monien yleisten lääkkeiden (verenpainelääkkeet, beetasalpaajat, kolesterolia alentavat lääkkeet, tulehduskipulääkkeet [NSAIDit], masennuslääkkeet jne.) samanaikainen käyttö tässä potilaspopulaatiossa ei liity suurentuneeseen haittatapahtumariskiin. Tutkimuksia ei stratifioitu samanaikaisen lääkityksen pohjalta, eikä näillä lääkevalmisteilla ole tehty satunnaistettuja yhteisvaikutustutkimuksia.

Kliininen teho

Tutkimukset Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille

Safinamidin tehoa lisälääkkeenä Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille, joilla on motorisen toiminnan vaihtelua ja jotka saivat parhaillaan pelkkää levodopaa tai yhdistelmähoitoa muiden Parkinson-lääkevalmisteiden kanssa, arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa: SETTLE-tutkimus (tutkimus 27919; 50–100 mg/vrk; 24 viikkoa), ja tutkimus 016/018 (50 ja 100 mg/vrk; 2 vuoden pituinen kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus).

Ensisijaisena tehoa kuvaavana muuttujana oli lähtötason ja päätetapahtuman välinen muutos ON-vaiheessa (aika, jolloin oireet ovat hyvin hallinnassa) ilman häiritsevää dyskinesiaa.

Toissijaisia tehoa kuvaavia muuttujia olivat OFF-vaihe (aika, jolloin oireiden hallinta on heikompaa), UPDRS II- ja III- (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – kohdat II ja III) sekä CGI-C (Clinical Global Impression of Change) -mittarit.

Sekä SETTLE-tutkimuksen että tutkimusten 016/018 tulosten perusteella safinamidi oli 50 mg:n ja 100 mg:n tavoitevuorokausiannoksilla ensisijaisen ja valittujen toissijaisten tehoa kuvaavien muuttujien osalta merkittävästi lumelääkettä tehokkaampi, kuten alla olevassa taulukossa esitetään. Vaikutus ON-vaiheen kestoon säilyi 24 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen loppuun saakka molemmilla safinamidiannoksilla osalta lumelääkkeeseen verrattuna.

SE keskivirhe, SD keskihajonta, LSM pienimmän neliösumman keskiarvo (Least Square Mean), LS-ero pienimmän neliösumman ero verrattuna lumelääkkeeseen

mITT-populaatio: Tutkimus 016/018 – lumelääke (n = 212), safinamidi 50 mg/vrk (n = 217) ja 100 mg/vrk (n = 216), ja SETTLE-tutkimus – lumelääke (n = 270), safinamidi 50–100 mg/vrk (n = 273).

Pediatriset potilaat

Safinamidin farmakodynaamisia vaikutuksia ei ole määritetty lapsilla ja nuorilla.

Imeytyminen

Yhden tai useamman suun kautta otetun safinamidiannoksen imeytyminen on nopeaa; paasto-olosuhteissa T_max saavutetaan noin 1,8–2,8 tunnissa annostelun jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on suuri (95 %), mikä osoittaa, että safinamidi imeytyy melkein täysin suun kautta annosteltuna ja että ensikierron metabolia on merkityksetön. Runsaan imeytymisen perusteella safinamidi luokitellaan erittäin läpäiseväksi aineeksi.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus (volume of distribution, V_ss) on noin 165 litraa, mikä on 2,5 kertaa kehon tilavuus ja viittaa safinamidin laajaan verisuonten ulkopuoliseen jakautumiseen. Kokonaispuhdistumaksi määritettiin 4,6 l/h, jonka perusteella safinamidi luokitellaan lääkeaineeksi, jonka puhdistuma on alhainen.

Safinamidi sitoutuu plasman proteiineihin 88–90-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Ihmisessä safinamidi eliminoituu lähes yksinomaan metaboloitumalla (muuttumattoman safinamidin eritys virtsaan oli <10 %) pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti määrittämättömien amidaasien välityksellä. Ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä in vitro -kokeissa amidaasien estämisen esti kokonaan NW-1153:n muodostumisen. Veressä, plasmassa, seerumissa, simuloidussa mahanesteessä ja simuloidussa suolistonesteessä olevat amidaasit sekä ihmisen karboksyyliesteraasit vCE-1 ja hCE-2 eivät aiheuta safinamidin biotransformaatiota NW-1153:ksi. Rasvahappoamidihydrolaasi pystyi katalysoimaan NW-1153:n muodostumista vain vähäisessä määrin. Tästä syystä muuntuminen NW-1153:ksi tapahtuu todennäköisesti muiden amidaasien vaikutuksesta. Safinamidin metabolia ei ole riippuvainen sytokromi-P450 (CYP) -entsyymeistä.

Metaboliittien rakenneselvitys paljasti kolme safinamidin metabolista pääreittiä. Pääasialliseen reittiin kuuluu amidirakenteen hydrolyyttinen oksidaatio, josta syntyy ensisijainen metaboliitti, safinamidihappo (NW-1153). Toiseen reittiin kuuluu eetterisidoksen oksidatiivinen pilkkominen, jolloin muodostuu O-debentsyloitua safinamidia (NW-1199). N-dealkyloitua happoa (NW-1689) muodostuu safinamidin (vähäinen) tai ensisijaisen safinamidihappometaboliitin (NW-1153) (suurempi) amiinisidoksen oksidatiivisen pilkkomisen kautta. N-dealkyloitu happo (NW-1689) käy läpi glukuronihappokonjugaation, jolloin muodostuu asyyliglukuronidia. Yksikään näistä metabolisteista ei ole aktiivinen.

Safinamidi ei vaikuta indusoivan tai inhiboivan merkitsevästi entsyymejä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In vitro -metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisille oleelliset pitoisuudet (vapaan safinamidin C_max 0,4 mikroM annoksella 100 mg/vrk) eivät merkitsevästi indusoi tai inhiboi sytokromeja P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5. Ketokonatsolilla, levodopalla sekä CYP1A2- ja CYP3A4-substraateilla (kofeiini ja midatsolaami) tehdyissä, erityisesti lääkeaineiden yhteisvaikutusta kartoittavissa tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia safinamidin tai levodopan, kofeiinin ja midatsolaamin farmakokinetiikkaan.

Massatasetutkimus osoitti, että muuttumattoman ¹⁴C-safinamidin plasman AUC_0-24h-arvo vastasi noin 30 %:sta kokonaisradioaktiivisuudesta (AUC_0-24h), mikä viittaa laajaan metaboliaan.

Kuljettajat

Alustavat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että safinamidi ei ole P-gp-, BCRP-, OAT1B1-, OAT1B3-, OATP1A2- tai OAT2P1-kuljettajan substraatti. NW-1153-metaboliitti ei ole OCT2:n tai OAT1:n substraatti, mutta se on OAT3:n substraatti. Tämä yhteisvaikutus saattaa pienentää NW-1153:n puhdistumaa ja lisätä sille altistumista. Systeeminen altistus NW-1153:lle on kuitenkin vähäinen (1/10 annetusta safinamidista), ja koska NW-1153 metaboloituu vielä sekundääreiksi ja tertiääreiksi metaboliiteiksi, sillä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.

Safinamidi inhiboi ohimenevästi BCRP-proteiinia ohutsuolessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Safinamidi vaikutti estävästi OATP1A2:een ja OATP2P1:een pitoisuudella 50 mikroM. Koska safinamidin pitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienempiä, näiden substraattien samanaikainen anto ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Enimmäispitoisuudella 5 mikroM NW-1153 ei vaikuta estävästi OCT2:een, MATE1:een tai MATE2:een.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Safinamidin farmakokinetiikka on lineaarista kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen. Aikariippuvaisuutta ei ole havaittu.

Eliminaatio

Safinamidi metaboloituu lähes täydellisesti (< 10 % annostellusta annoksesta löydettiin muuttumattomana virtsassa). Valmisteeseen liittyvä radioaktiivisuus erittyi suurilta osin virtsaan (76 %) ja vain pieniltä osin ulosteeseen (1,5 %) 192 tunnin jälkeen. Kokonaisradioaktiivisuuden eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli noin 80 tuntia.

Safinamidin eliminaation puoliintumisaika on 20–30 tuntia. Vakaa tila saavutetaan viikon kuluessa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille suureni hiukan (AUC-arvo suureni 30 %), kun taas kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille suureni noin 80 % (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille ei muuttunut verrattuna terveisiin tutkittaviin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jyrsijöillä havaittiin verkkokalvon rappeutumista havaittiin safinamidin toistuvan annon jälkeen. Toistuvasta annosta aiheutunut systeeminen altistus oli pienempi kuin potilaiden ennakoitu systeeminen altistus käytettäessä suurimpia mahdollisia hoitoannoksia. Apinoilla ei havaittu verkkokalvon rappeutumista huolimatta systeemisestä altistumisesta, joka oli suurempaa kuin jyrsijöillä tai enimmäisannosta käyttävillä potilailla.

Pitkäaikaistutkimuksissa eläimillä on havaittu kouristuksia (plasman AUC-arvon perusteella altistus oli1,6–12,8-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisellä). Jyrsijöiden maksassa havaittiin hypertrofiaa ja rasvoittumista, kun altistus oli samaa luokkaa kuin ihmisellä. Fosfolipidoosia havaittiin pääasiassa keuhkoissa jyrsijöillä (altistus oli samaa luokkaa kuin ihmisellä) ja apinoilla (yli 12-kertaa suuremmalla altistuksella kuin ihmisellä).

Safinamidi ei ollut genotoksinen in vivo eikä useissa bakteereita tai nisäkkäiden soluja käyttävissä in vitro -järjestelmissä.

Hiirille ja rotille tehtyjen karsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tuloksista ei ilmennyt näyttöä safinamidiin liittyvästä tuumorigeenisuudesta, kun systeeminen altistus oli 2,3 (hiiri) ja 4,0 kertaa (rotta) suurempi kuin enimmäisannoksella hoidettavien potilaiden ennakoitu systeeminen altistus.

Naarasrotille tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin pienempi kiinnittyneiden munasolujen ja keltarauhasten määrä käytettäessä annoksia, jotka olivat kolminkertaiset ihmisen ennakoituun altistukseen nähden. Urosrotilla havaittiin pieniä muutoksia siittiöiden morfologiassa ja siittiösolujen liikkuvuuden hidastumista käytettäessä annoksia, jotka olivat 1,4-kertaiset ihmisen ennakoituun altistukseen nähden. Safinamidilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen.

Rotille ja kaneille tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidi aiheutti epämuodostumia käytettäessä annoksia, jotka olivat 2 (rotta) ja 3 (kani) kertaa suurempia kuin ihmiselle käytettävät hoitoannokset. Alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidin ja levodopan/karbidopan samanaikainen käyttö aiheutti yhteisvaikutuksia ja lisäsi sikiön luuston epämuodostumien esiintyvyyttä verrattuna kumpaankin hoitoon yksinään.

Rotan pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin poikasten kuolleisuutta, maidon puuttumista vatsasta ja neonataalista maksatoksisuutta käytettäessä annoksia, jotka vastaavat ihmisen ennakoitua altistusta. Safinamidille imetyksen aikana altistuneissa poikasissa maksaan kohdistuva toksisuus ja siihen liittyvät oireet, kuten keltainen/oranssi iho ja kallo, johtuvat pääasiassa kohdunsisäisestä altistumisesta, kun taas rintamaidon kautta tapahtuneella altistuksella oli vain vähäinen vaikutus.

Tablettiydin: Mikrokiteinen selluloosa, tyypin A krospovidoni, magnesiumstearaatti, piioksidi, kolloidinen, vedetön.

Kalvopäällyste: Hypromelloosi, makrogoli (6000), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172), kiille (E555).

Ei oleellinen

4 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

XADAGO tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg 30 fol (126,68 €), 100 fol (303,61 €)
100 mg 30 fol (134,41 €), 100 fol (389,30 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 30 ja 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

50 mg: Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 7 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on merkitty vahvuus ”50”.

100 mg: Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 9 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on merkitty vahvuus ”100”.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen

XADAGO tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg 30 fol, 100 fol
100 mg 30 fol, 100 fol

• Ei korvausta.

N04BD03

19.09.2019